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中华眼科医学杂志（电子版） 2024年第3期14卷 146-154页

作者：贾红艳王丹张冉冉马茜焦永红首都医科大学附属北京同仁医院、北京同仁眼科中心、眼科学与视觉科学北京市重点实验室 100730 西安市人民医院(西安市第四医院)眼科、陕西省眼科医院西北大学附属人民医院 710004

目的:探讨Möbius综合征(MBS)患者的临床特征及可能的遗传发病机制。方法:收集2013年3月至2024年4月首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心的14例(28只眼)散发MBS患者的病例资料。其中,男性5例(10只眼),女性9例(18只眼);年龄1~9岁,平均年... 详细信息

目的:探讨Möbius综合征(MBS)患者的临床特征及可能的遗传发病机制。方法:收集2013年3月至2024年4月首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心的14例(28只眼)散发MBS患者的病例资料。其中,男性5例(10只眼),女性9例(18只眼);年龄1~9岁,平均年龄(4.0±0.7)岁。询问或检查并记录患者的性别、年龄、最佳矫正视力、眼球运动、眼前节和眼底、体格发育及颅神经眼眶磁共振成像(MRI)的情况。采集患者及核心家系成员外周静脉血、提取基因组脱氧核糖核酸(DNA)并在illumina平台行全外显子组测序。使用SAMtools和ANNOVAR软件对变异进行识别和注释,对频率数据库中频率低于1%的变异进行过滤。在此基础上,筛选新生突变基因以及≥2个以上患者共有的突变基因。使用R包的maftools和GenVisR软件包分别行共有基因突变特征分析并绘制景观图。年龄、最小分辨角对数(logMAR)视力以及每个样本携带的共有基因突变数量经Shapiro-Wilk检验符合正态分布,以±s表示。性别、单侧或双侧受累、全身发育异常、突变分类、突变类型、突变频谱及共有基因突变频率采用频数和百分比描述。使用R语言ClusterProfiler中的超几何检验进行基因本体(GO)富集分析,使用Benjamini-Hochberg方法进行多重假设检验校正并筛选显著富集的条目。结果:本研究9例(18只眼)患者的logMAR视力为0.56±0.12。双眼外转受限者有10例(20只眼),占71.43%(10/14);单眼外转受限者有4例(4只眼),占28.57%(4/14)。双侧面瘫者有5例,占35.7%(5/14);单侧面瘫者有9例,占64.3%(9/14)。伴其他全身发育异常的患者有9例,占64.29%(9/14)。双侧外展神经(CN6)发育不良者有11例,占78.57%(11/14);单侧CN6发育不良者有3例,占21.43%(3/14)。双侧面神经(CN7)发育不良者有9例,占64.3%(9/14),单侧CN7发育不良者有5例,占35.71%(5/14)。2例MBS患者发现致病候选基因丛状蛋白D1(PLXND1)新变异2个,分别为杂合错义变异c.C4207T、p.R1403W和剪切位点变异c.2937+6 G>T。14例患者共筛选出新生突变基因8个,分别为肌联蛋白(TTN)、碳酸酐酶9(CA9)、中间丝相关蛋白(RPTN)、SET结合因子2(SBF2)、丝状肌动蛋白结合蛋白(AFDN)、突触囊泡糖蛋白2C(SV2C)、神经丝蛋白重链(NEFH)和膜金属内肽酶样蛋白1(MMEL1)。≥2个以上患者共有的突变基因总计796个,突变数量为1987个。最常见的突变分类是错义突变,数量为1382个,占69.55%;最多见的突变类型是单碱基替换变异,数量为1534个,占77.20%;最常见的突变频谱是胞嘧啶被替换为胸腺嘧啶,数量为804个,占52.41%。每个样本所携带共有基因突变数量为126~161个,平均(141.93±11.35)个。按照突变频率排名,前10位的共有基因分别为B黑色素瘤抗原家族成员2/3/4/5(BAGE2/3/4/5)、与内体分选复合物Ⅲ相关的钠耐受增加1(IST1)、TTN、高尔基体蛋白A6家族样蛋白2(GOLGA6L2)、NEFH、UBX结构域蛋白11(UBXN11)、二氢硫辛胺支链转酰基酶E2(DBT)、羰基还原酶4(CBR4)、肌动蛋白相关蛋白3C(ACTR3C)和含V-Set免疫球蛋白域蛋白2(VSIG2),频率分别为100%、93%、64%、64%、57%、50%、50%、50%、50%和43%。经GO数据库中的生物学过程数据库注释,在本研究全部MBS患者14例(28只眼)中发现的共有突变基因集的基因数量为701个,查询GO数据库获得背景基因集的基因数量为18722个。比较不同通路的注释基因在此两个基因集中分布的差异,将其概率值按照升序排列,显著富集的通路依次为调控小谷氨酰胺转肽酶介导的信号转导、基于微管的运动、轴突发生、眼形态发生、通过质-膜粘附分子的细胞间粘附、肌动球蛋白结构组装、肌原纤维的组装及微管束的合成,其概率值依次为0.0002、0.004、0.004、0.004、0.004、0.004、0.011及0.011。结论:MBS患者的临床表型异质性较强,多数患者伴随有除面瘫和眼球外转受限以外的多发先天畸形。基于全外显子组测序的生物信息学分析结果提示参与神经发育和轴突生长过程的多个基因和生物学过程可能与MBS发病相关,进一步揭示了遗传因素在MBS发病中的作用。

关键词： Mobius综合征全外显子组测序生物信息学分析遗传发病机制

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冠心病基因组学方法研究进展

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山东医药 2017年第1期57卷 99-102页

作者：李玫曾志羽广西医科大学第一附属医院南宁530021

冠心病(CHD)是导致全球人群死亡和致残的首要原因之一,其遗传发病机制一直备受关注。CHD遗传发病机制的基因组学研究常用方法分为连锁分析、关联分析、全基因组外显子测序三种。连锁分析能发现部分CHD的致病基因,但精确定位性差,与CHD... 详细信息

冠心病(CHD)是导致全球人群死亡和致残的首要原因之一,其遗传发病机制一直备受关注。CHD遗传发病机制的基因组学研究常用方法分为连锁分析、关联分析、全基因组外显子测序三种。连锁分析能发现部分CHD的致病基因,但精确定位性差,与CHD相关研究较少。关联分析,特别是全基因组关联分析可弥补连锁分析的不足,在CHD基因组学研究方面取得了突破性进展,但也存在研究样本量大、遗传度丢失等缺点。全基因组外显子测序具有高通量、高精度、低成本的优点,是研究CHD遗传发病机制的一种较好方法。

关键词：冠状动脉疾病遗传发病机制连锁分析关联分析全基因组外显子测序

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青少年起病的成人型糖尿病（MODY）患者临床特征分析

青少年起病的成人型糖尿病（MODY）患者临床特征分析

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作者：束燕雯北京协和医学院

学位级别：硕士

目的:对中国人群 MODY(maturity onset diabetes of theyoung)的临床特征及遗传发病机制进行探讨。方法:回顾性分析2018年9月至2021年3月于南京鼓楼医院内分泌科就诊并疑诊为MODY的49例患者,收集临床及实验室资料,应用 MODY 概率计算器(... 详细信息

目的:对中国人群 MODY(maturity onset diabetes of theyoung)的临床特征及遗传发病机制进行探讨。方法:回顾性分析2018年9月至2021年3月于南京鼓楼医院内分泌科就诊并疑诊为MODY的49例患者,收集临床及实验室资料,应用 MODY 概率计算器(MODY probability calculator,MPC)计算 MODY 可能性,取得知情同意后留取患者血液标本进行二代测序并家系验证,根据ACMG(The American College of Medical Genetics and Genomics)指南解读突变性质。根据基因检测结果及致病性评估结果分为MODY组及非MODY组,回顾性收集患者一般资料及血糖控制、胰岛功能、血脂代谢、并发症、发生酮症情况等指标,使用SPSS 26.0统计软件进行数据处理,分析各组间在上述方面有无差异。结果:16例患者分别为:一例HNF4α-MODY合并先天性胰腺发育不良、一例GCK-MODY,三例HNF1α-MODY、五例 ABCC8-MODY、两例PAX4-MODY、一例PAX4-MODY 合并KCNJ11-MODY、一例NEUROD1-MODY、二例INS-MODY。其中女性占62.5%,平均起病年龄为20.75岁,平均体质指数(BMI)为22.18kg/m2,7例(43.7%)患者出现过酮症,3例患者无糖尿病家族史,仅4例患者有三代糖尿病家族史,达MODY临床诊断标准的患者仅1例,在并发症方面,1例同时合并糖尿病肾病及糖尿病周围神经病变,共2例患者出现糖尿病视网膜病变,2例患者存在糖尿病周围神经病变,2例患者出现动脉粥样硬化伴斑块形成,这两例患者目前无血脂代谢紊乱,未出现心血管事件。MODY组及非MODY组在血糖控制、胰岛功能、血脂代谢及并发症发面无显著差异,MODY组发生酮症比例更高,P62.4%(P=0.949),诊断敏感性为 35.3%,特异性为68.8%,阳性预测值为37.5%,阴性预测值为66.7%。结论:1、MODY患者临床特征呈显著异质性:MODY患者可合并多个基因突变,同一基因可合并多个突变;同一 MODY亚型临床特征、疾病转归、并发症发生发展情况可大不相同;MODY患者可合并器官发育不良。2、相比于非MODY组,MODY组酮症起病比例更高,但在其他临床特征上差异不明显;3、中国人群中ABCC8可能为常见致病基因;4、MPC在中国人群MODY筛查中的应用稍局限。

关键词：青少年起病的成人型糖尿病临床特征分析遗传发病机制

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