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镁离子抑制适应性免疫炎症促进骨再生的机制研究

镁离子抑制适应性免疫炎症促进骨再生的机制研究

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作者：戴煜亚中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景镁离子(Mg2+)能够促进骨修复,但其潜在机制尚不完全清楚。已知Mg2+可以通过激活MAPK和Wnt/β-collagen信号直接刺激间充质干细胞（MSCs）的成骨分化。同时,Mg2+也能够通过抑制免疫炎症间接促进骨修复,其调节巨噬细胞抑制急性炎... 详细信息

研究背景镁离子(Mg2+)能够促进骨修复,但其潜在机制尚不完全清楚。已知Mg2+可以通过激活MAPK和Wnt/β-collagen信号直接刺激间充质干细胞（MSCs）的成骨分化。同时,Mg2+也能够通过抑制免疫炎症间接促进骨修复,其调节巨噬细胞抑制急性炎症的机制已被详细报道。然而,Mg2+对适应性免疫炎症的调控仍需要进一步探索。这项研究从骨免疫炎症方向入手,探讨Mg2+对成骨微环境中免疫炎症的生物学调控机制。研究目的1.从骨髓免疫微环境入手,全面筛查Mg2+在骨缺损模型中,对成骨微环境免疫炎症的影响。2.借助RNA测序技术,深入探索Mg2+调控免疫炎症的分子生物学机制。3.通过探索新机制,寻找促进骨再生的新靶点,同时该研究也有益于Mg2+相关材料的推广。研究方法我们使用傅立叶变换红外光谱仪（FT-IR）和流变学检测来研究包裹Mg2+的壳聚糖透明质酸（CSHA-Mg）凝胶的理化特性。通过电感耦合等离子体发射光谱仪（ICP-OES）和扫描电镜-能量色散X线（SEM-EDX）分别在体外和体内评估CSHA-Mg释放Mg2+的效率（小鼠胫骨单皮质缺损模型）。我们利用流式细胞术和骨组织免疫荧光染色展示了CSHA-Mg植入后骨髓免疫细胞的变化。体外实验,通过细胞共培养和建立抗原递呈反应系验证Mg2+对树突状细胞（DCs）具有调节作用。同时,体内实验利用流式分选和RNA测序技术揭示了Mg2+对DCs的调控机制,并结合蛋白质印记、CH-IP、流式细胞分析和骨组织免疫荧光染色进一步验证其机制。最后,我们在小鼠体内验证其关键靶点的作用。研究结果通过对凝胶材料的一系列特征性质的探索实验,我们发现壳聚糖透明质酸镁（CSHA-Mg）具有高度结构稳定性,并且能够持续释放Mg2+,释放时间可达一周左右。通过分析植入CSHA-Mg的骨缺损小鼠骨髓免疫细胞的变化,我们发现Mg2+能够抑制CD4+、CD8+T细胞的活化和促进调节性T细胞（Treg）的形成。在机理上,Mg2+通过激活DCs上的TRPM7通道来激活MAPK信号通路。随后,这个过程会诱导DCs内HIF-1α的表达,HIF-1α是一种转录因子,能够激活TGF-β的表达,并且抑制效应性T细胞的功能。通过在体内敲除DC中的HIF-1α或使用HIF-1α的抑制剂PX-478,可以逆转Mg2+抑制骨炎症和促进骨修复的作用。除此之外,稳定HIF-1α蛋白表达的Roxadustat能够显著抑制适应性免疫炎症并促进骨修复。研究结论在这项研究中,我们发现了:（1）Mg2+诱导免疫抑制性DC,进而抑制T细胞介导的适应性免疫炎症促进骨再生。（2）在机理上,Mg2+通过激活DCs表面的TRPM7通道来激活MAPK信号通路。这个过程会激活DCs内HIF-1α-TGF-β轴,进而抑制效应性T细胞的功能。（3）HIF-1α在抑制免疫炎症和促进骨修复过程中作为关键调控靶点。这一研究揭示了Mg2+通过调节DCs从而改变免疫微环境,进而促进骨形成的新机制,扩展了镁基材料在骨再生方面的应用,并为临床骨修复治疗提供了新的靶标。

关键词：骨免疫学树突状细胞镁离子适应性免疫炎症骨修复

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