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还原响应性卡巴他赛交联前药胶束的制备及评价

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功能高分子学报 2024年第3期37卷 232-240页

作者：李欣孙琪龚飞荣陆冲华东理工大学材料科学与工程学院上海200237

通过在卡巴他赛(CTX)的C-2位接枝可交联硫辛酸(LA)制备改构药物CTX-LA,以硫辛酸接枝的两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸-硫辛酸(mPEG-PLA-(LA)4)为辅料,采用固体分散-薄膜水化法制备了包载CTX的载药胶束(CTX-loaded CCMs)。通过纳米粒... 详细信息

通过在卡巴他赛(CTX)的C-2位接枝可交联硫辛酸(LA)制备改构药物CTX-LA,以硫辛酸接枝的两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸-硫辛酸(mPEG-PLA-(LA)4)为辅料,采用固体分散-薄膜水化法制备了包载CTX的载药胶束(CTX-loaded CCMs)。通过纳米粒度分析仪、紫外-可见分光光度计、透射电子显微镜(TEM)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、X射线衍射(XRD)等对载药胶束的粒径分布、包封率、载药量、稳定性进行测试,并对体外药物释放行为、体外细胞毒性、急性毒性和抗肿瘤效果进行考察。结果表明:载药胶束平均粒径为(26.09±0.18)nm,包封率为(97.43±2.34)%,载药量为8.94%。该胶束稳定性极好,具有明显的缓释效果和还原响应性,可显著降低CTX的急性毒性,药物耐受剂量较CTX市售制剂(Jevtana)提高2倍以上,且抗肿瘤效果显著提升,对A549肺腺癌生长抑制率高达99.06%。

关键词：卡巴他赛还原响应胶束稳定性抑瘤

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新型还原响应纳米四价铂抗卵巢癌作用研究

中华肿瘤杂志 2024年第1期46卷 76-85页

作者：侯弘毅唐东升张亚男王焜煜奥妙雒海瑕李斌国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇科北京100021 北京大学人民医院妇产科北京100044 北京分子科学国家研究中心、中国科学院化学研究所高分子物理化学实验室北京100190

目的探讨新型还原响应纳米四价铂[NP@Pt(Ⅳ)]的抗卵巢癌作用。方法合成还原响应的聚合物载体, 与四价铂[Pt(Ⅳ)]组装形成NP@Pt(Ⅳ)。电感耦合等离子体质谱检测NP@Pt(Ⅳ)在还原环境下的铂释放情况, 以及经顺铂、Pt(Ⅳ)和NP@Pt(Ⅳ)处理后... 详细信息

目的探讨新型还原响应纳米四价铂[NP@Pt(Ⅳ)]的抗卵巢癌作用。方法合成还原响应的聚合物载体, 与四价铂[Pt(Ⅳ)]组装形成NP@Pt(Ⅳ)。电感耦合等离子体质谱检测NP@Pt(Ⅳ)在还原环境下的铂释放情况, 以及经顺铂、Pt(Ⅳ)和NP@Pt(Ⅳ)处理后卵巢癌ES2细胞中的铂含量。四甲基偶氮唑蓝和流式细胞术检测顺铂、Pt(Ⅳ)和NP@Pt(Ⅳ)对卵巢癌细胞增殖抑制能力的影响。收集2022年10—12月于中国医学科学院肿瘤医院手术治疗的原发性高级别浆液性卵巢癌患者的原发卵巢癌组织, 采用动物活体成像观察花菁染料(Cy)7.5标记的NP@Pt(Ⅳ)在高级别浆液性卵巢癌人源性肿瘤异种移植(PDX)小鼠体内的生物分布。PDX小鼠尾静脉注射磷酸盐缓冲液(对照组)、顺铂(顺铂组)和NP@Pt(Ⅳ), 测量各组小鼠的肿瘤体积和重量, 采用HE染色、TUNEL荧光染色和Ki-67免疫组化染色检测肿瘤组织的坏死、凋亡和细胞增殖情况。测量各组小鼠的体重变化和主要器官的HE染色情况。结果 NP@Pt(Ⅳ)在还原环境中48 h后的铂释放量为76.29%, 高于非还原环境中的26.82%(P0.05]。小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏主要脏器HE染色未见明显异常。结论 NP@Pt(Ⅳ)可靶向蓄积于肿瘤组织, 促进铂在卵巢癌细胞内的累积, 具有较强的抗卵巢癌作用。

关键词：卵巢肿瘤顺铂四价铂纳米递送还原响应铂耐药

还原响应型核酸递送载体的构建及其在骨肉瘤基因治疗中的应用

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还原响应型核酸递送载体的构建及其在骨肉瘤基因治疗中的应用

作者：类成悦北京化工大学

学位级别：硕士

骨肉瘤是骨骼中最常见的原发性恶性肿瘤,多发于儿童及青少年,致残致死率高,目前治疗模式下的肿瘤远处转移、肿瘤耐药等问题仍亟待解决。在骨肉瘤的发生发展过程中,许多miRNA的功能水平会失调,其中miR-22和miR-30d的表达水平被显著下调,... 详细信息

骨肉瘤是骨骼中最常见的原发性恶性肿瘤,多发于儿童及青少年,致残致死率高,目前治疗模式下的肿瘤远处转移、肿瘤耐药等问题仍亟待解决。在骨肉瘤的发生发展过程中,许多miRNA的功能水平会失调,其中miR-22和miR-30d的表达水平被显著下调,因此这两种miRNA有希望成为骨肉瘤的治疗靶标。在基因治疗的流程中,递送载体是一个关键环节,聚阳离子基因载体,由于具备免疫原性低、分子结构设计灵活等优点,受到了研究者的广泛关注。但是阳离子聚合物还存在降解性能较差,细胞毒性较大的问题,针对这一问题,本论文通过异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)和胱胺(CA)进行开环反应,然后用乙二胺封端,最后得到了多羟基还原响应型阳离子聚合物TGIC-CA(TC)。在第一部分的研究中,利用TC递送miR-22,并且联合抗癌药物Volasertib用于骨肉瘤的治疗。首先利用氨基与环氧基的开环反应,通过“一锅法”制备了阳离子纳米聚合物TC,TC的粒径约200 nm,zeta电位约30 m V,在被还原后纳米结构被破坏,zeta电位降至5 m V左右。琼脂糖凝胶电泳实验结果显示,TC可在质量比1.5处完全包裹miRNA,在加入还原剂后,包裹能力明显下降,证明其具有还原响应性。骨肉瘤细胞(Saos-2)内的谷胱甘肽(GSH)含量约为成骨细胞(MC3T3-E1)的5倍,因此体外转染实验显示,TC在Saos-2细胞中的转染效率比MC3T3-E1细胞高两个数量级,随后TC介导的miR-22在体外实验中体现出了良好的肿瘤抑制效果,并且联合治疗组的效果最好,达到了协同效果。由于TC具有优异的降解性能,因此几乎无细胞毒性,可用于体内实验。体内实验在原位胫骨骨肉瘤和两种PDX骨肉瘤小鼠模型(耐化疗药和不耐化疗药)中进行,TC/miR-22不仅成功抑制了肿瘤增殖,还降低了肿瘤肺转移的几率,并克服了肿瘤耐药问题。在第二部分的研究中,利用TC递送miR-30d,用于原位胫骨骨肉瘤模型小鼠的治疗。体外抗肿瘤实验显示,miR-30d成功抑制了Saos-2细胞增殖与迁移,促进了Saos-2细胞凋亡,在体内抗肿瘤实验体现出初步的治疗效果。这是第一次将miR-30d应用于骨肉瘤的治疗,拓展了miRNA在骨肉瘤治疗领域中的应用。综上所述,本论文基于双硫键构建了还原响应型阳离子基因载体TC,并且分别通过递送miR-22和miR-30d取得了良好的骨肉瘤治疗效果,为骨肉瘤的治疗提供了新思路。

关键词：骨肉瘤 miRNA 阳离子聚合物基因载体还原响应

还原响应型聚环糊精超分子纳米药物的构建及其在肿瘤治疗中的应用

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还原响应型聚环糊精超分子纳米药物的构建及其在肿瘤治疗中的应用

作者：胡峻峰西南大学

学位级别：硕士

纳米医学的发展为癌症治疗提供了先进的治疗策略。基于超分子聚合物构建的纳米递送平台在癌症治疗中展现出广阔的应用前景,与传统聚合物不同,超分子聚合物的构建砌块可引入共价或可逆的非共价相互作用连接,能够更加简易和高效的将生物... 详细信息

纳米医学的发展为癌症治疗提供了先进的治疗策略。基于超分子聚合物构建的纳米递送平台在癌症治疗中展现出广阔的应用前景,与传统聚合物不同,超分子聚合物的构建砌块可引入共价或可逆的非共价相互作用连接,能够更加简易和高效的将生物刺激响应特性整合到超分子聚合物中。环糊精作为一类大环低聚糖,是一种食品级天然产物,具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性等独特优势。此外,环糊精丰富的可修饰基团可用于枝接药物分子以优化其物理化学性质而且还可通过分子识别作用成为药物小分子的天然容器。近年来,基于环糊精的超分子纳米平台被报道可改善药物分子的生物利用度和稳定性,从而增强肿瘤治疗。然而,针对肿瘤微环境(TME)的刺激响应型功能化超分子纳米载体作为肿瘤治疗的应对策略还有待进一步完善。刺激敏感响应的纳米载体不仅仅有利于活性药物的按需释放或控制释放,而且有利于促进药物在肿瘤部位的积累,通过改变结构或大小构象,以增强穿透,从而最大限度地降低副反应来达到最优肿瘤治疗效果,用于抗肿瘤治疗。因此,构建具有生物响应基元的环糊精超分子纳米递送平台是一种有前景的抗肿瘤策略。本研究构建了一种具有还原响应性的聚环糊精网络超分子纳米递送平台(PDOP NCs)以改善药物的血液循环能力和肿瘤渗透能力,并提高其在肿瘤胞内药物释放能力和生物安全性。该聚环糊精超分子纳米笼以还原敏感的二硫键交联剂作为连接网络,将β-环糊精(β-CD)分子共价交联形成聚环糊精结构。其可为化疗药物阿霉素(DOX)的偶联提供位点。同时,聚环糊精结构能够增强基于DOX与β-CD之间的主客作用力以稳定纳米笼结构。该超分子交联结构使纳米笼具有较高的稳定性和生物安全性。得益于这种超分子结构,其能够延长药物血液循环时间并改善药物肿瘤聚集能力。在具有高浓度还原型谷胱甘肽(GSH)的肿瘤细胞中,PDOP NCs中的二硫键在肿瘤细胞还原物质GSH作用下发生断裂,促进DOX在肿瘤细胞内的释放,并进一步消耗GSH以缓解DOX耐药性。体内外研究表明,PDOP NCs具有较高的细胞摄取能力,可诱导显著的DNA损伤并具有较强的肿瘤渗透能力,表现出显著的抗肿瘤效果。这种基于聚环糊精构建的多功能超分子纳米笼为癌症治疗提供了一种新颖且高效的药物递送策略。

关键词：超分子聚合物聚环糊精还原响应纳米药物化疗

还原响应型羧甲基纤维素基纳米药物载体的构建及其性能研究

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离子交换与吸附 2020年第1期36卷 12-20页

作者：董凡瑜刘刻峰刘静雷建都林木生物质化学北京市重点实验室北京林业大学

近年来,刺激响应型智能纳米药物载体以其可控的药物释放、毒副作用小等优点,在药物递送领域引起广泛关注。本研究以羧甲基纤维素(CMC)为骨架材料,通过还原性二硫代二丙酰肼(TPH)连接疏水小分子胆酸(CA),合成两亲性高分子聚合物CMC-TPH-C... 详细信息

近年来,刺激响应型智能纳米药物载体以其可控的药物释放、毒副作用小等优点,在药物递送领域引起广泛关注。本研究以羧甲基纤维素(CMC)为骨架材料,通过还原性二硫代二丙酰肼(TPH)连接疏水小分子胆酸(CA),合成两亲性高分子聚合物CMC-TPH-CA (CTC)。然后以10-羟基喜树碱(HCPT)为抗肿瘤模型药物,在水溶液中自组装制备CTC/HCPT纳米粒子,并对其物化性质及体外抗肿瘤活性进行了评价。结果表明,CTC/HCPT纳米粒子具有较高的包封率(～87.6%)及载药量(～21.4wt%),适当的粒径大小(～140nm)及低的溶血性(还原敏感性。最后,以LLC肿瘤细胞为模型,考察CTC/HCPT纳米粒子的体外细胞毒性。结果表明,相较于纯HCPT,CTC/HCPT纳米粒子的细胞杀伤作用有了明显的提升。

关键词：还原响应可控释放自组装纳米粒子

还原响应的双氢青蒿素前药自组装纳米粒的制备与药动学评价

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中国药学杂志 2018年第17期53卷 1477-1484页

作者：陈佩任国莲郭文菊唐佳琪王蓉蓉张淑秋山西医科大学药学院太原030001

目的制备还原响应的双氢青蒿素(DHA)前药自组装纳米粒,并对药动学行为进行评价。方法设计合成以二硫键为连接臂的双氢青蒿素前药,采用分子自组装技术制备DHA前药自组装纳米粒(DSCNs),筛选出较优处方,考察其制剂学性质并对其药动学进行... 详细信息

目的制备还原响应的双氢青蒿素(DHA)前药自组装纳米粒,并对药动学行为进行评价。方法设计合成以二硫键为连接臂的双氢青蒿素前药,采用分子自组装技术制备DHA前药自组装纳米粒(DSCNs),筛选出较优处方,考察其制剂学性质并对其药动学进行评价。结果 DSCNs粒径均一,外观圆整,包封率、载药量、粒径、PDI和Zeta电位分别为(96. 75±0. 03)%,(80. 62±2. 63)%,(128. 5±3. 0) nm,(0. 151±0. 044)和(-16. 6±0. 9) m V。优化后的处方放置12周后仍较较为稳定。体外释放研究中,前药中DHA的释放随着谷胱甘肽(GSH)浓度的增加而增加。药动学研究表明,DSCNs可以显著提高DHA的血液浓度。结论优化后的制剂能显著提高药物的稳定性及血液循环时间,为青蒿素类药物新型自组装纳米粒的抗肿瘤应用提供试验依据。

关键词：双氢青蒿素前药自组装纳米粒还原响应

还原响应型透明质酸/聚己内酯纳米粒子的制备及其体外抗肺癌效应研究

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中国医院药学杂志 2020年第21期40卷 2227-2232,2288页

作者：朱慧儿殷嘉宜杨惠康陈德雄广州医科大学附属第三医院急诊科广东广州510150 广州市第一人民医院放射科广东广州510180

目的:构建一种具有良好生物安全性、肿瘤主动靶向性及能实现药物快速释放的药物纳米载体。方法:通过点击化学反应制备由二硫键连接的两亲性透明质酸/聚己内酯接枝聚合物;采用动态光散射、透射电镜对聚合物的自组装行为进行研究;通过体... 详细信息

目的:构建一种具有良好生物安全性、肿瘤主动靶向性及能实现药物快速释放的药物纳米载体。方法:通过点击化学反应制备由二硫键连接的两亲性透明质酸/聚己内酯接枝聚合物;采用动态光散射、透射电镜对聚合物的自组装行为进行研究;通过体外药物释放实验探究药物载体还原响应控制释放特性;通过流式细胞术、激光共聚焦显微镜等技术对A549细胞内吞噬载药纳米粒子的机制进行研究;结果:所制备的含二硫键的接枝聚合物可自组装形成粒径大约为75 nm的球形纳米粒子;该纳米粒子在质量浓度为200μg·mL^-1时仍具有较好的生物安全性;当纳米粒子包载阿霉素后其粒径增大至128 nm,且药物在还原性条件下可实现快速释放;载药后的纳米粒子经透明质酸/CD44受体间的相互作用快速进入肿瘤细胞内,并能显著抑制肿瘤细胞生长。结论:本研究合成的含二硫键的透明质酸/聚己内酯接枝聚合物具有良好生物相容性、肿瘤靶向性及药物控制释放特性,作为抗肿瘤药物载体具有一定优势。

关键词：透明质酸聚己内酯二硫键还原响应纳米载体

还原响应的白蛋白纳米颗粒负载甲氨蝶呤用于抗肿瘤治疗

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材料导报 2019年第S02期33卷 547-552页

作者：王怀基董海青同济大学医学院生物医学工程与纳米科学研究院

本研究通过小分子调控牛血清白蛋白分子中巯基暴露,构建一种基于二硫键自组装的白蛋白纳米给药系统。通过负载小分子叶酸类似物甲氨蝶呤(MTX),从而制备出粒径均一、形貌规整、稳定的纳米药物。该纳米药物在280 nm以及395 nm处有显著的... 详细信息

本研究通过小分子调控牛血清白蛋白分子中巯基暴露,构建一种基于二硫键自组装的白蛋白纳米给药系统。通过负载小分子叶酸类似物甲氨蝶呤(MTX),从而制备出粒径均一、形貌规整、稳定的纳米药物。该纳米药物在280 nm以及395 nm处有显著的紫外吸收峰,表明MTX成功地负载到蛋白纳米颗粒上。还原性分子二硫苏糖醇(DTT)可打断颗粒的二硫键交联网络,诱导颗粒解离以进一步释放MTX。除此之外,体外实验表明该纳米药物可以高效杀伤肿瘤细胞,诱导细胞凋亡。该纳米颗粒也具备良好的稳定性,全1640培养基条件刺激下,5 d内颗粒尺寸基本不会发生变化。该颗粒还具有较好的生物相容性,几乎不会导致红细胞溶血。实验结果还表明,蛋白纳米颗粒(BSA NP)及负载MTX的颗粒(BSA-MTX)可以通过内吞进入肿瘤细胞。BSA-MTX可以有效抑制小鼠肿瘤的生长,显著提升肿瘤的治疗效果。该二硫键交联的白蛋白纳米药物递送系统在肿瘤治疗以及临床转化方面具有较好的前景。

关键词：二硫键自组装白蛋白纳米颗粒还原响应肿瘤治疗

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还原响应型药物载体的研究进展

药学学报 2011年第9期46卷 1032-1038页

作者：唐忠科熊兴泉蔡雷徐源鸿华侨大学材料科学与工程学院福建省高校功能材料重点实验室福建厦门361021

还原响应型药物载体以其高效快速释放药物、毒副作用小、可生物降解的优良特性,逐渐成为药物载体领域研究的热点,也是最具临床应用潜力的智能药物载体之一。本文综述了还原响应型药物载体研究的最新进展,包括还原响应的药物、基因与载... 详细信息

还原响应型药物载体以其高效快速释放药物、毒副作用小、可生物降解的优良特性,逐渐成为药物载体领域研究的热点,也是最具临床应用潜力的智能药物载体之一。本文综述了还原响应型药物载体研究的最新进展,包括还原响应的药物、基因与载体的偶联物及还原响应的纳米聚合物胶束、纳米囊泡、纳米中空微球、纳米脂质体等的合成和药物释放的机制以及各类载体的优缺点,为其在药剂学中的进一步应用提供理论依据。

关键词：还原响应药物载体二硫键药物释放