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脾脏CD4^＋T细胞组蛋白乙酰化修饰与nod小鼠糖尿病肾病进展的关系

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中华医学杂志 2015年第14期95卷 1061-1065页

作者：侯粲欧阳琳王燕飞周智广中南大学湘雅二医院重症监护中心长沙410011 中南大学湘雅二医院内分泌科中南大学糖尿病中心中南大学代谢内分泌研究所糖尿病免疫学教育部重点实验室

目的探讨脾脏CD4^＋T细胞组蛋白乙酰化修饰与非肥胖型糖尿病（nod）小鼠糖尿病肾病发生及进展的关系。方法SPF级雌性nod小鼠24只，8周龄，随机分为4组，检测12、18、24、30周龄小鼠的随机血糖，酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒检测尿... 详细信息

目的探讨脾脏CD4^＋T细胞组蛋白乙酰化修饰与非肥胖型糖尿病（nod）小鼠糖尿病肾病发生及进展的关系。方法SPF级雌性nod小鼠24只，8周龄，随机分为4组，检测12、18、24、30周龄小鼠的随机血糖，酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒检测尿白蛋白和尿肌酐。分离脾脏CD4^＋T细胞，H3、H4乙酰化试剂盒检测CIM^＋T细胞H3、H4总体乙酰化水平，实时定量PCR检测组蛋白乙酰化相关修饰酶的mRNA水平，Western印迹法验证实时定量PCR筛选出的阳性基因。结果与12周龄nod小鼠相比，24和30周龄鼠血糖升高[（18．1±6．3）、（20．7±7．5）mmol／L比（7．2±3．1）mmol／L]，尿白蛋白／肌酐比值升高[（4．04±1．54）、（8．11±1．77）mg／g比（2．12±0．56）mg／g]，脾脏CD4^＋T细胞H3总体乙酰化水平降低[（0．068±0．023）、（0．043±0．017）比（0．127±0．036）]，H4总体乙酰化水平降低[（0．058±0．022）、（0．041±0．019）比（0．082±0．032）]，均P〈0．05。在组蛋白乙酰化修饰酶谱中，与12周龄nod小鼠相比，24和30周龄鼠组蛋白乙酰转移酶P300的mRNA水平下降[（15．53±6．31）、（13．76±3．62）比（22．94±7．40）]，P300／CBP相关因子（PCAF）的mRNA水平也降低[（3．21±0．81）、（2．74±0．36）比（5．31±0．73）]，而HDAC5mRNA及蛋白表达水平升高（均P〈0．05）。24和30周龄中已发病的nod小鼠H3（r=-0．590，P=0．043）、H4（r=-0．702，P=0．011）乙酰化水平与尿白蛋白／肌酐比值呈负相关，HDAC5表达水平与尿白蛋白／肌酐比值呈正相关（r=0．673，P=0．016）。结论随着nod小鼠周龄及肾脏损伤的进展，其脾脏CD4^＋T细胞总体H3、H4乙酰化水平降低，组蛋白去乙酰化酶HDAC5表达水平升高。CD4^＋T细胞中HDAC5的异常升高与nod小鼠肾脏损害相关。

关键词：小鼠近交nod 组蛋白脱乙酰基酶类组蛋白乙酰化尿白蛋白/肌酐比值

预防性干预治疗降低1型糖尿病发病的动物实验

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中国临床康复 2005年第47期9卷 58-60页

作者：张颖吴艺捷盛正妍王煜非张爱芳董维平张洪德彭永德上海交通大学附属第一人民医院内分泌科糖尿病研究室上海市200080

目的通过给予非肥胖糖尿病小鼠烟酰胺和/或卡介苗、谷氨酸脱羧酶等干预措施,探讨各种方法及联合治疗1型糖尿病的疗效。方法①实验于2000-09/2001-06在交通大学附属第一人民医院糖尿病研究室完成。选用封闭群4周龄的清洁级雌性非肥胖糖... 详细信息

目的通过给予非肥胖糖尿病小鼠烟酰胺和/或卡介苗、谷氨酸脱羧酶等干预措施,探讨各种方法及联合治疗1型糖尿病的疗效。方法①实验于2000-09/2001-06在交通大学附属第一人民医院糖尿病研究室完成。选用封闭群4周龄的清洁级雌性非肥胖糖尿病小鼠85只。随机将小鼠分为5组,卡介苗组(n=15),烟酰胺组(n=15),卡介苗+烟酰胺组(n=15),谷氨酸脱羧酶组(n=15),对照组(n=25)。②卡介苗组30日龄皮内注射卡介苗0.1m L溶液(0.05m g),31～89日龄每天腹腔注射生理盐水0.1m L,90日龄时干预措施同30日龄时。烟酰胺组30～90日龄按500m g/(kg·d)剂量腹腔注射烟酰胺,使用时稀释至0.1m L。卡介苗+烟酰胺组30日龄皮内注射卡介苗溶液0.1m L(0.05m g),31～89日龄按500m g/(kg·d)剂量腹腔注射烟酰胺,使用时稀释至0.1m L,90日龄时干预措施同30日龄时。谷氨酸脱羧酶组30日龄时按0.5m g/只,每只管饲谷氨酸脱羧酶溶液0.1m L,31～90日龄每天腹腔注射生理盐水0.1m L。对照组30～90日龄每天腹腔注射生理盐水0.1m L。自第5周起每周测体质量一次,每日测定各组的饮食及饮水量。非肥胖糖尿病小鼠自出生第90天起,每周用雅培血糖仪测一次尾静脉随机血糖,连续2次血糖≥11.1m m ol/L,诊断为糖尿病。③确诊为糖尿病后每周测1次随机血糖。采用高压液相法测定糖化血红蛋白。采用定量酶联免疫吸附法测定谷氨酸脱羧酶、IA-2抗体。采用光镜观察β细胞破坏程度及淋巴细胞浸润情况,每张胰腺切片中随机计数10个胰岛的胰岛炎评分总和。胰岛炎评分标准共分7级。0分胰岛周围无淋巴细胞浸润。1分胰岛周围局部淋巴细胞浸润。2分胰岛内有部分淋巴细胞浸润,范围1/2,但未达到100%。5分全胰岛炎(整个胰岛全部被淋巴细胞浸润)。6分胰岛萎缩。④组间变量比较用两样本均数t检验,组间比较用成组t检验。结果在实验期间共有2只非肥胖糖尿病小鼠意外死亡对照组及卡介苗+烟酰胺组各1只,进入结果分析对照组24只,卡介苗组、烟酰胺组、谷氨酸脱羧酶组各15只,卡介苗+烟酰胺组14只。①4个治疗组小鼠糖尿病发病率明显低于对照组[42%(10/24),8%(5/59),P<0.01]。烟酰胺组2只、卡介苗组2只、卡介苗+烟酰胺组1只、谷氨酸脱羧酶组0只发病,各组发病率分别为13%(2/15),13%(2/15),7%(1/14),0。②烟酰胺组、卡介苗组与对照组谷氨酸脱羧酶抗体滴度比较,差异不明显,卡介苗+烟酰胺组谷氨酸脱羧酶抗体滴度明显高于对照组(P<0.05),谷氨酸脱羧酶组谷氨酸脱羧酶抗体滴度则为0。各干预治疗组胰岛炎评分均明显低于对照组(P<0.05)。③所有非肥胖糖尿病小鼠蛋白酪氨酸磷酸酶抗体IA-2A滴度均为0。结论①在自身免疫性胰岛炎发生前给予烟酰胺、卡介苗及谷氨酸脱羧酶等干预治疗可减轻或延缓非肥胖糖尿病小鼠自身免疫性胰岛炎而减少糖尿病的发病。②非肥胖糖尿病小鼠糖尿病的发病与胰岛炎程度密切相关,当非肥胖糖尿病小鼠胰岛炎达到一定程度时,就发生了糖尿病。③谷氨酸脱羧酶抗体水平与糖尿病的发病不呈平行关系。④卡介苗和/或烟酰胺不是通过抑制抗体的生成从而降低糖尿病的发病的。⑤蛋白酪氨酸磷酸酶与非肥胖糖尿病小鼠糖尿病的发病无关。

关键词：糖尿病胰岛素依赖型小鼠近交nod 胰岛

组织蛋白酶G在1型糖尿病小鼠CD4^＋T淋巴细胞活化过程中的作用

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中华糖尿病杂志 2018年第2期10卷 144-149页

作者：邹芳赖晓阳李经蔡霞雷水红南昌大学第二附属医院内分泌代谢科 330006

目的验证调节组织蛋白酶G（CatG）对1型糖尿病（T1DM）nod小鼠CD4^＋T细胞活化水平的影响，并探讨特异性阻断CatG对T1DM的防治作用。方法选取6周龄雌性nod小鼠84只，体重16-18 g，采用随机数字表法将其中36只分为3组：血糖正常组（正常... 详细信息

目的验证调节组织蛋白酶G（CatG）对1型糖尿病（T1DM）nod小鼠CD4^＋T细胞活化水平的影响，并探讨特异性阻断CatG对T1DM的防治作用。方法选取6周龄雌性nod小鼠84只，体重16-18 g，采用随机数字表法将其中36只分为3组：血糖正常组（正常组）、糖尿病前期组和糖尿病组（每组12只），检测各组CatG的基因表达与CD4^＋T细胞活化状态。另外48只小鼠进行T1DM造模，糖尿病前期组给予CatG小干扰RNA（CatG siRNA）干预（n=12），糖尿病组给予CatG抑制剂（0.1 mg腹腔注射，隔日1次，n=12）。设立相应模型对照组（各12只），干预8周后处死取材。观察CatG抑制剂治疗糖尿病小鼠对CD4^＋T细胞活化、胰岛功能、胰岛炎症的影响；观察早期应用CatG siRNA对nod小鼠CD4^＋T细胞活化状态及糖尿病进程的影响。3组资料比较采用单因素方差分析，2组资料比较采用独立样本t检验。结果（1）血糖正常组、糖尿病前期组和糖尿病组小鼠CatG基因表达量分别为0.42±0.21、0.60±0.33、0.94±0.45，差异有统计学意义（F=12.89，P〈0.05），正常组明显低于其他2组；与正常组相比，糖尿病前期组和糖尿病组小鼠脾脏和外周血CD4^＋T细胞逐渐活化，表现为辅助性T细胞（Th）1比例明显升高，而Th2细胞和调节性T（Treg）细胞显著下降（F=11.85-21.36，均P〈0.01）。（2）与对照组相比，特异性CatG抑制剂组nod小鼠血糖水平明显降低（t=11.26-12.45，均P〈0.01）；胰岛素分泌水平升高（t=11.89-13.78，均P〈0.01）；外周血和脾脏CD4^＋T细胞的活化水平减轻，差异具有统计学意义（均P〈0.05）。（3）与对照组相比，早期应用CatG siRNA后Th1细胞比例下降[外周血：（5.1±1.4）%比（2.4±0.3）%，脾脏：（10.6±2.0）%比（6.3±1.5）%，t=20.78、27.96，均P〈0.05]，Th2和Treg细胞比例明显升高（t=20.59-30.25，均P〈0.05），小鼠血糖降至正常或处于糖尿病前期水平，胰岛素水平显著升高（t=31.69-33.98，均P〈0.01）。结论CatG是T1DM发病中CD4^＋T细胞活化过程中的主要效应蛋白酶。特异性阻断CatG可能通过抑制CD4^＋T细胞的活化来保护胰岛β细胞功能，从而延缓或阻断T1DM的发生发展。

关键词：糖尿病 1型组织蛋白酶G 抗原 CD4 小鼠近交nod

T细胞接种对环磷酰胺处理nod小鼠糖尿病的影响

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中华内分泌代谢杂志 2001年第1期17卷 11-14页

作者：闫彩风张志利郭清华山西医科大学第一医院内分泌科太原030001

目的　探讨T细胞接种 (TCV)对 1型糖尿病的预防作用。方法　将 6周龄未发病的雌性nod鼠用 4周龄未发病、18周龄新近发病和 32周龄发病时间长的nod鼠脾细胞制得的T细胞疫苗接种 ,检测TCV对环磷酰胺处理的nod鼠糖尿病发病率和胰岛炎程度... 详细信息

目的　探讨T细胞接种 (TCV)对 1型糖尿病的预防作用。方法　将 6周龄未发病的雌性nod鼠用 4周龄未发病、18周龄新近发病和 32周龄发病时间长的nod鼠脾细胞制得的T细胞疫苗接种 ,检测TCV对环磷酰胺处理的nod鼠糖尿病发病率和胰岛炎程度的影响 ,以及接种后宿主淋巴细胞亚群的变化情况。结果　TCV可以降低糖尿病发病率、减轻胰岛单个核细胞的浸润程度 ,诱导宿主脾脏CD8+T细胞百分比升高、CD4 +/CD8+比值和IL 2R+细胞下降 ,胸腺CD4 -CD8+单阳性细胞百分比升高。结论　TCV可以降低宿主对自身免疫的反应性 ,这种作用可能与宿主脾脏、胸腺淋巴细胞亚群的变化和对糖尿病的预防效应有关。

关键词：小鼠近交nod 环磷酰糖尿病 T细胞接种

吡格列酮预防非肥胖糖尿病鼠胰岛β细胞凋亡的机制研究

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中华内分泌代谢杂志 2012年第6期28卷 467-471页

作者：罗建华李占伟黄海杨冬花于瑞萍喻日成范元硕刘波贵州省人民医院内分泌科贵阳550002 贵州省人民医院干医科贵阳550002 贵阳医学院附属医院检验科

目的探讨吡格列酮预防非肥胖糖尿病小鼠胰岛β细胞凋亡的机制。方法（1）将4周龄nod雌鼠分为吡格列酮（21只）及对照（21只）组，分别摄食含0．02％吡格列酮的混合饲料和普通营养饲料。观察52周龄的累积糖尿病发病率。（2）各组取12周... 详细信息

目的探讨吡格列酮预防非肥胖糖尿病小鼠胰岛β细胞凋亡的机制。方法（1）将4周龄nod雌鼠分为吡格列酮（21只）及对照（21只）组，分别摄食含0．02％吡格列酮的混合饲料和普通营养饲料。观察52周龄的累积糖尿病发病率。（2）各组取12周龄未发病nod鼠（n=15）胰腺，HE染色观察胰岛炎；TUNEL＋SABc法检测胰岛β细胞凋亡。（3）ELISA法测定血清、脾细胞培养上清IFN-γ和IL-4水平及培养脾细胞核因子PPARγ、NF—kB活性。结果（1）30、52周龄时，吡格列酮及对照组发病率分别为57．1％和76．2％、76．2％和90．5％（均P〉0．05）；15周龄时，吡格列酮及对照组发病率分别为4．8％和33．3％（P=0．045）。（2）12周龄时，吡格列酮组正常胰岛和胰岛周围炎比例（14．73％，26．02％）高于对照组（5．69％，15．72％；均P〈0．01），胰岛内炎比例（59．25％）则低于对照组（78．59％，P〈0．01）；吡格列酮组胰岛β细胞凋亡率（6．17％±3．62％）低于对照组（10．62％±4．43％，P=0．008）。（3）12周龄nod鼠吡格列酮组血清IFN-γ水平[（561．05±78．61）pg/ml]显著低于对照组[（666．43±28．42）pg／m1，P=0．045]；在培养的脾细胞上清巾，吡格列酮组IFN-γ水平[（605．84±65．60）pg/ml]显著低于对照组[（692．20±44．98）pg／ml，P=0．041]。（4）在培养的脾细胞中，吡格列酮组PPA脚活性（0．06±0．01）高于对照组（0．03±0．01，P=0．013），NF—κB活性（0．03±0．01）较对照显著降低（0．08±0．01，P=0．001）。结论吡格列酮活化PPAR吖，抑制NF—κB活性，血清和脾细胞上清IFN-γ下降，Th细胞向Th1方向分化减少，nod鼠胰岛炎减轻、胰岛8细胞捌亡减少。

关键词：糖尿病实验性小鼠近交nod 细胞凋亡 PPARγ NF—κB

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己酮可可碱对nod小鼠1型糖尿病的影响

中华内分泌代谢杂志 2002年第5期18卷 388-390页

作者：何军华兰丽珍张志利李昭瑛山西医科大学第二医院内分泌科

目的　探讨己酮可可碱 (pentoxifyline ,PTX)对nod(non obesediabetic)小鼠 1型糖尿病的影响及其机制。方法　采用动物模型nod鼠 ,PTX处理后检测血糖、尿糖及糖尿病发病率 ,HE染色观察胰岛炎 ,并用RT PCR法检测胰腺干扰素γ(IFN γ)、... 详细信息

目的　探讨己酮可可碱 (pentoxifyline ,PTX)对nod(non obesediabetic)小鼠 1型糖尿病的影响及其机制。方法　采用动物模型nod鼠 ,PTX处理后检测血糖、尿糖及糖尿病发病率 ,HE染色观察胰岛炎 ,并用RT PCR法检测胰腺干扰素γ(IFN γ)、肿瘤坏死因子α(TNF α)、白介素 10 (IL 10 )mRNA的表达。结果　PTX组糖尿病发生率 (30 .0 % )低于对照组 (6 7.9% ) ,P nod小鼠发生糖尿病 ,其机制可能与纠正Th1与Th2型细胞因子比例失衡有关。

关键词： 1型糖尿病己酮可可碱近交nod 干扰素Ⅱ 肿瘤坏死因子白细胞介素10 动物模型

nod小鼠胰岛β细胞凋亡及完全弗氏佐剂的预防效应

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中华内分泌代谢杂志 2002年第5期18卷 380-383页

作者：牛晓红周智广王晓希苏恒蒋铁建中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所

目的　探讨nod小鼠胰岛 β细胞凋亡的规律及完全弗氏佐剂 (CFA)在预防胰岛炎和糖尿病中的作用。方法　计数 12天龄、6周龄、12周龄未处理的nod雌鼠胰岛 β细胞的凋亡。将 3周龄nod雌鼠随机分入CFA组、PBS对照组 ,分别给予后足板一次性注... 详细信息

目的　探讨nod小鼠胰岛 β细胞凋亡的规律及完全弗氏佐剂 (CFA)在预防胰岛炎和糖尿病中的作用。方法　计数 12天龄、6周龄、12周龄未处理的nod雌鼠胰岛 β细胞的凋亡。将 3周龄nod雌鼠随机分入CFA组、PBS对照组 ,分别给予后足板一次性注射CFA 5 0 μl、PBS 5 0 μl,于 6周龄、12周龄、30周龄时 ,观察胰岛 β细胞凋亡率 ,胰岛炎程度和糖尿病发病率。结果　未处理组 12天龄胰岛 β细胞凋亡率分别高于 6周龄、12周龄 (P nod鼠CFA可明显减轻胰岛炎和预防糖尿病的发生 ,其机制与抑制 β细胞凋亡有关。

关键词：近交nod Freund佐剂胰岛炎脱噬作用 I型糖尿病

胃癌人源异种移植模型的建立及其在药效学研究中的应用

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肿瘤研究与临床 2021年第4期33卷 249-253页

作者：杨永明杨喜花阎磊王俊田山西医科大学附属肿瘤医院山西省肿瘤研究所实验动物中心大原030013 山西医科大学附属肿瘤医院外科特需病房太原030013

目的建立胃癌的人源肿瘤异种移植(PDX)动物模型,探讨化疗药物在该模型中的抑瘤效果。方法将人胃癌组织接种于NOG小鼠两侧腋窝皮下,传3代。挑选第3代NOG小鼠肿瘤组织,接种于21只重度联合免疫缺陷-非肥胖糖尿病(SCID-nod)小鼠左腋皮下,建... 详细信息

目的建立胃癌的人源肿瘤异种移植(PDX)动物模型,探讨化疗药物在该模型中的抑瘤效果。方法将人胃癌组织接种于NOG小鼠两侧腋窝皮下,传3代。挑选第3代NOG小鼠肿瘤组织,接种于21只重度联合免疫缺陷-非肥胖糖尿病(SCID-nod)小鼠左腋皮下,建立胃癌PDX小鼠模型。将接种后的小鼠分为对照组(仅用0.9%氯化钠注射液处理)、奥沙利铂组、顺铂组、紫杉醇组、氟尿嘧啶组、替吉奥组、卡培他滨组,每组3只,给予相应药物。记录不同时间小鼠存活情况、瘤体积及瘤质量,给药第61天后处死小鼠,评价6种化疗药物对该胃癌PDX模型的肿瘤抑制效果。结果胃癌组织传3代后PDX动物模型传瘤稳定性提高,肿瘤生长初期均一性良好。该模型用药前期对奥沙利铂、氟尿嘧啶和卡培他滨较为敏感,第31天的肿瘤生长抑制指数(TGI)分别为63.37%、52.11%和78.48%;用药末期,模型对卡培他滨的敏感性最好,第61天TGI为59.22%,抑瘤率为58.65%。用药后TGI曲线显示,紫杉醇对模型无明显抑瘤效果,顺铂抑瘤效果最差,模型对替吉奥的耐受性较差。结论成功建立胃癌PDX动物模型,卡培他滨对其抑瘤效果最好。

关键词：胃肿瘤异种移植模型抗肿瘤试验小鼠近交nod 疾病模型动物抗肿瘤药

过氧化物酶体增殖活化受体γ在吡格列酮预防非肥胖糖尿病小鼠胰岛炎中作用机制的探讨

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贵州医药 2013年第8期37卷 681-684页

作者：罗建华李占伟黄海杨冬花于瑞萍喻日成范元硕刘波贵州省人民医院内分泌科贵州贵阳550002 贵阳医学院附属医院检验科贵州贵阳550004 贵州省人民医院干医科贵州贵阳550002

目的探讨吡格列酮预防非肥胖糖尿病(nod)小鼠胰岛炎的机制及过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)的作用。方法 (1)4周龄nod雌鼠随机分为吡格列酮组及对照组,分别摄食含0.02%吡格列酮的混合饲料和普通营养饲料。(2)各组取12周龄未发病NO... 详细信息

目的探讨吡格列酮预防非肥胖糖尿病(nod)小鼠胰岛炎的机制及过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)的作用。方法 (1)4周龄nod雌鼠随机分为吡格列酮组及对照组,分别摄食含0.02%吡格列酮的混合饲料和普通营养饲料。(2)各组取12周龄未发病nod鼠胰腺组织HE染色观察胰岛炎情况;RT-PCR半定量检测脾脏IL-4、IFN-γ和核因子PPARγmRNA表达水平;ELISA法测定脾脏核因子PPARγ活性。结果 (1)12周龄时胰岛炎积分吡格列酮组低于对照组(1.79±0.75VS 2.38±0.66,P=0.043)。(2)吡格列酮组脾脏IFN-γmRNA相对吸光度值显著低于对照组(0.16±0.07VS 0.53±0.26,P=0.017);而PPARγmRNA表达水平则高于对照组(0.91VS 0.25,P=0.016)。(3)12周龄nod鼠脾细胞吡格列酮组PPARγ活性高于对照组(0.05±0.01VS 0.02±0.01,P=0.006)。结论吡格列酮可通过活化PPARγ,下调IFN-γmRNA的表达,使Th细胞向Th1方向分化减少,减轻nod鼠胰岛炎。

关键词：糖尿病胰岛素依赖型小鼠近交nod 过氧化物酶体增殖活化受体γ 胰岛炎