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达托霉素治疗粒细胞缺乏患者革兰阳性菌血流感染

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中华血液学杂志 2013年第12期34卷 1065-1067页

作者：王晗刘红周鹭林赠华徐瑞容尤学芬中山大学中山医学院临床医学系广州510000 南通大学附属医院血液科

血液系统疾病患者尤其是恶性血液病患者，在化疗前后常伴有粒细胞缺乏（粒缺），极易发生各种感染，严重的感染常可导致死亡。近年来我国革兰阳性（G＋）菌感染发生率有增高趋势，

关键词：血液病患者革兰阳性菌粒细胞缺乏血流感染达托霉素治疗血液系统疾病感染发生率

达托霉素治疗血液病合并革兰阳性菌感染患者11例临床观察

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中华血液学杂志 2015年第3期36卷 244-246页

作者：张彤彤孙爱宁张险峰仇惠英唐晓文金正明徐明珠吴德沛苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所卫生部血栓与止血重点实验室血液学协同创新中心215006

恶性血液病患者化疗前后常伴有粒细胞缺乏,极易发生各种感染,严重的感染可导致死亡[1].近年来由于抗菌药物的大量使用,临床上面临多重耐药菌的重度感染问题,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素和红霉素肺炎球菌以及耐万... 详细信息

恶性血液病患者化疗前后常伴有粒细胞缺乏,极易发生各种感染,严重的感染可导致死亡[1].近年来由于抗菌药物的大量使用,临床上面临多重耐药菌的重度感染问题,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素和红霉素肺炎球菌以及耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）和肠球菌（VRE）感染[2-4].达托霉素为环脂肽类抗生素,对MRSA作用快速,被美国食品和药物管理局（FDA）先后批准用于金黄色葡萄球菌所致复杂性皮肤软组织感染、血流感染及右心心内膜炎[5].本研究中,我们对我中心采用达托霉素治疗的11例革兰阳性（G＋）菌感染血液病患者进行评估,分析达托霉素治疗G＋菌感染临床疗效及安全性.

关键词：血液病患者感染患者革兰阳性菌达托霉素临床观察耐甲氧西林金黄色葡萄球菌治疗耐万古霉素金黄色葡萄球菌

头孢比罗与万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对血流感染葡萄球菌的体外药效学比较

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中华传染病杂志 2023年第12期41卷 773-780页

作者：李玲琴喻玮嵇金如刘志盈肖永红浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杭州310003 台州市立医院感染科台州318000

目的分析头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对血流感染金黄色葡萄球菌(SAU)和凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)的体外药效,并评价各给药方案的抗菌效果,为临床用药提供依据。方法全国血流感染细菌耐药监测联盟收集了2021年1月至12月来自我... 详细信息

目的分析头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对血流感染金黄色葡萄球菌(SAU)和凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)的体外药效,并评价各给药方案的抗菌效果,为临床用药提供依据。方法全国血流感染细菌耐药监测联盟收集了2021年1月至12月来自我国51家医院血培养的葡萄球菌共1777株,采用稀释法测定头孢比罗、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC);通过蒙特卡罗模拟(MCS)预测4种药物不同给药方案的目标获得概率(PTA)和累积达标率(CFR)。结果头孢比罗对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)表现出较强的抗菌活性,MIC50(抑制50%细菌的MIC值)、MIC90(抑制90%细菌的MIC值)分别为0.500、1.000 mg/L,MIC范围为≤0.060~4.000 mg/L;对SAU和CNS的耐药率分别为0.1%(1/1073)和7.7%(54/704)。万古霉素、达托霉素未检测到葡萄球菌耐药。4种药物对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)均未见耐药。MCS发现,标准给药方案头孢比罗500 mg(每8 h 1次)、达托霉素6 mg·kg-1·d-1对葡萄球菌均可达到较高的PTA和CFR;万古霉素、利奈唑胺的标准给药方案对葡萄球菌均CFR低。万古霉素1000 mg(每8 h 1次)给药时,MRSA、MSSA的CFR均≥90.0%,而CNS的CFR仍霉素、利奈唑胺、达托霉素对葡萄球菌均有较强的抗菌活性。头孢比罗、达托霉素标准给药方案可达到有效的抗菌效果,万古霉素、利奈唑胺有必要根据MIC及菌种适当增加用药剂量。

关键词：万古霉素利奈唑胺达托霉素头孢比罗血流感染葡萄球菌体外药效学蒙特卡洛模拟

1例髋关节耐万古霉素屎肠球菌感染患者的药学监护

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中国临床药学杂志 2024年第5期 393-395页

作者：毛璐首都医科大学附属北京积水潭医院药学部

报道1例临床药师髋关节耐万古霉素屎肠球菌感染患者治疗的病例。患者，女性，56岁，因骨髓移植术后血流感染引起髋关节耐万古霉素屎肠球菌感染，临床药师根据病史，结合检查结果，查阅相关文献，为患者围手术期制定全身及局部的个体化... 详细信息

报道1例临床药师髋关节耐万古霉素屎肠球菌感染患者治疗的病例。患者，女性，56岁，因骨髓移植术后血流感染引起髋关节耐万古霉素屎肠球菌感染，临床药师根据病史，结合检查结果，查阅相关文献，为患者围手术期制定全身及局部的个体化抗感染治疗方案。患者住院期间治疗顺利，手术切口愈合良好，随访半年患者感染未复发。

关键词：临床药师耐万古霉素屎肠球菌髋关节感染达托霉素

负载达托霉素的β-磷酸三钙/硫酸钙对MRSA生物膜的预防及杀灭效果研究

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负载达托霉素的β-磷酸三钙/硫酸钙对MRSA生物膜的预防及杀灭效果...

作者：章歆南方医科大学

学位级别：硕士

目的:通过比较达托霉素(D)与万古霉素(V)负载于硫酸钙(CS)或β-磷酸三钙/CS(β-TCP/CS)对MRSA生物膜抗菌效力、预防和杀灭效果,来验证达托霉素负载于CS或β-TCP/CS时对MRSA生物膜的抗菌效果。方法:我们将MRSA菌株(ATCC43300)在37℃、200... 详细信息

目的:通过比较达托霉素(D)与万古霉素(V)负载于硫酸钙(CS)或β-磷酸三钙/CS(β-TCP/CS)对MRSA生物膜抗菌效力、预防和杀灭效果,来验证达托霉素负载于CS或β-TCP/CS时对MRSA生物膜的抗菌效果。方法:我们将MRSA菌株(ATCC43300)在37℃、200rpm速度摇动条件下培养在胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中培养过夜,采用微液稀释法测定D、V和庆大霉素(G)的最低抑菌浓度(MICs)。抗生素微珠(ALB)制备分为D+G、V+G组以及单独的D、V、G组,每1000 mg的达托霉素或万古霉素和240 mg庆大霉素与每10cc的Genex或Stimulan粉混合,应用模具制作直径为4.8 mm的半球形凹陷状的抗生素微珠。使用改良的科尔比鲍尔实验方法(KirbyBauer test)用于测定ALB随时间的释放效力,用公式A=πr2换算成面积单位cm2记录统计。生物膜预防实验中,同时加入微珠及浓度约为106 CFU/mL MRSA菌液后开始孵育,每24 h更换并加入新鲜的菌液。杀伤实验中,每个孔接种2 mL浓度为106CFU/mL的TSB菌液,在37℃和50 rpm的摇床上孵育72小时,然后再加入2个微珠,每天交换2mL新鲜TSB培养基。在抗生素微珠干预24小时或72小时后,刮取平皿底部的活菌,然后采用(CF U)平板计数法,通过活菌计数评价抗生素微珠对MRSA生物膜的影响。同时我们还采用了活-死染色法(Invitrogen)在激光共聚焦扫描显微镜(CLSM)或荧光显微镜来观察细菌生物膜的状态。结果:通过改良的科尔比鲍尔实验法我们验证了,D+G和V+G在负载于β-TCP/CS或CS上,对MRSA显示出相似的抗菌及缓释效能。在预防试验中,D+G组和V+G组在防止细菌菌落形成方面显示出相似的功效,在1天和3天时,CFU活菌计数都比对照组低约6个对数。在杀灭实验的结果显示,使用D+G和V+G处理后的1天和3天,对预先形成的生物膜的显示出明显的杀伤力,活菌CFU减少了约4个对数。同时,激光共聚焦扫描显微镜的结果支持菌落形成单位的数据。此外,单独使用达托霉素和万古霉素在预防和杀灭MRSA生物膜方面表现出相似的功效,且都比单独的庆大霉素组效果更好。结论:β-磷酸三钙/硫酸钙或硫酸钙负载达托霉素+庆大霉素与负载万古霉素+庆大霉素对MRSA生物膜显示出类似的预防和杀伤效果,同时单独的达托霉素与万古霉素也表现出类似的结果。那么意味着临床上,在MRSA相关的骨关节感染的治疗过程中,当局部使用万古霉素出现耐药或其他限制时,达托霉素有可能成为其有效的替代治疗药物。

关键词：达托霉素万古霉素 MRSA 生物膜植入物相关感染体外研究

基于色氨酸的达托霉素结构修饰及其抗菌活性评价

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基于色氨酸的达托霉素结构修饰及其抗菌活性评价

作者：李景月兰州大学

学位级别：硕士

细菌感染是危害全球健康的重要因素,抗生素在治疗细菌感染性疾病中做出了巨大贡献,但由于抗生素的滥用,细菌耐药问题日益突出,削弱了抗生素的应用效力,因此,开发新的抗生素刻不容缓。从以往抗生素开发研究中获得的经验表明,以现有抗生... 详细信息

细菌感染是危害全球健康的重要因素,抗生素在治疗细菌感染性疾病中做出了巨大贡献,但由于抗生素的滥用,细菌耐药问题日益突出,削弱了抗生素的应用效力,因此,开发新的抗生素刻不容缓。从以往抗生素开发研究中获得的经验表明,以现有抗生素的核心骨架为基础,对关键活性位点进行合理修饰,有助于开发新一代的抗生素。达托霉素对抗生素耐药的革兰氏阳性病原体具有有效的杀菌活性,而且其作用机制独特、结构新颖,具有衍生下一代抗生素分子的潜力。在以往达托霉素类似物的制备中,几乎都涉及达托霉素骨架的重塑,合成步骤繁琐,构建类似物库的成本高、效率低。本论文通过对以往修饰方法的改进并结合团队自有技术,实现了达托霉素中色氨酸位点的后期精准修饰,以更高效便捷的方式构建了基于色氨酸修饰的达托霉素类似物库,极大地缩短类似物的合成时间,减少合成成本。本论文在达托霉素构效关系的指导下,通过对色氨酸修饰方法的筛选,将不同结构的芳基引入达托霉素,并对这些类似物进行了抗菌活性评价,包括最小抑菌浓度的研究,溶血活性以及体外稳定性研究。本论文第一部分工作通过构建C-C键和C-S键在达托霉素色氨酸的吲哚C-2位引入芳基,共得到39个类似物,我们深入分析了在色氨酸位点引入不同芳基对达托霉素抗菌活性的影响,发现微小的结构变化即可改变达托霉素的抗菌活性,说明色氨酸是调控达托霉素抗菌活性的关键位点。我们筛选得到了抗菌活性提高的达托霉素类似物,而且该类似物的溶血活性不到1%,保持了良好的体外血清稳定性,该类似物有潜力成为更有效且安全稳定的新一代达托霉素类抗生素。双环肽可以增加构象限制,使其具有更高的靶点亲和力和选择性、更强的代谢稳定性和膜通透性等优势。本论文的第二部分工作是以1位色氨酸和6位鸟氨酸为基点构建了双环化类似物。在鸟氨酸侧链的氨基上连接末端含有硫酚的连接子,应用本课题组开发的光催化下硫酚对色氨酸的自由基加成反应,实现分子内环化,共获得5个双环化达托霉素类似物。遗憾的是,最小抑菌浓度实验结果显示,双环化达托霉素类似物失去抗菌活性。综上所述,我们采用更加高效便捷的方法,将芳基引入达托霉素色氨酸吲哚C-2位得到多种达托霉素类似物,通过研究最小抑菌浓度、溶血活性以及血清稳定性,充分讨论了色氨酸位点的修饰与达托霉素的构效关系,筛选出了有望开发下一代达托霉素类抗生素的类似物。本课题首次实现了达托霉素的双环化,虽然导致了抗菌活性的丧失,但是丰富了达托霉素类似物的结构多样性。利用本课题的研究方法成功得到了抗菌活性提高的达托霉素类似物,为达托霉素的进一步修饰改造提供了一定的理论依据,对下一代新型达托霉素抗生素的开发具有重要意义。

关键词：达托霉素色氨酸构效关系抗菌活性

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达托霉素在耐药革兰阳性菌感染中的临床应用

中国感染与化疗杂志 2015年第3期15卷 275-280页

作者：袁莉莉李光辉复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室上海200040

耐药革兰阳性菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（金葡菌）（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE），是医院内细菌感染的主要致病菌［1］，可引起血流感染、皮肤软组织感染、肺炎、感染性心内膜炎等。耐药菌引发的医院感染增加了临床治疗和预防... 详细信息

耐药革兰阳性菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（金葡菌）（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE），是医院内细菌感染的主要致病菌［1］，可引起血流感染、皮肤软组织感染、肺炎、感染性心内膜炎等。耐药菌引发的医院感染增加了临床治疗和预防交叉感染的难度。

关键词：达托霉素革兰阳性菌感染耐药菌

达托霉素治疗左心感染性心内膜炎6例并文献复习

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中国感染与化疗杂志 2018年第1期18卷 30-36页

作者：黄日红高露露孙源君任永奎卞晓明大连医科大学附属第一医院心血管病医院心脏ICU 辽宁大连116011 大连医科大学附属第一医院心血管病医院麻醉科辽宁大连116011

目的观察达托霉素对万古霉素疗效欠佳的左心感染性心内膜炎(LIE)临床治疗效果。方法回顾性分析6例LIE诊治经过,并行文献复习。结果前5例LIE均合并瓣周脓肿,经规范万古霉素抗感染治疗,病情仍继续进展,其中4例急症行瓣膜置换术,但术后仍发... 详细信息

目的观察达托霉素对万古霉素疗效欠佳的左心感染性心内膜炎(LIE)临床治疗效果。方法回顾性分析6例LIE诊治经过,并行文献复习。结果前5例LIE均合并瓣周脓肿,经规范万古霉素抗感染治疗,病情仍继续进展,其中4例急症行瓣膜置换术,但术后仍发热,换用达托霉素6 mg/kg,每日1次,治疗2~4周,获得满意疗效。第5例患者术前换用达托霉素治疗后,感染一度控制,但后来病情仍继续进展,再行手术治疗成功,但于术后21 d猝死。第6例为自体瓣膜心内膜炎,外院先后应用哌拉西林-他唑巴坦2周,万古霉素3周,仍发热,赘生物增加,换用达托霉素后体温下降,赘生物减少。6例患者用药后1例肌酸激酶轻度升高,5例正常,无明显不良反应。随访除1例心源性猝死,其余患者随诊18个月至5年生存质量良好。结论初步观察达托霉素用于万古霉素治疗疗效欠佳的心内膜炎少数病例的补救治疗可取得较好疗效。

关键词：感染性心内膜炎达托霉素补救治疗

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达托霉素透皮制剂的制备及效果评价

中国抗生素杂志 2013年第2期38卷 130-134页

作者：张晓林黄兴亮邓丽李翀廖国建陈章宝西南大学药学院重庆400715

目的制备达托霉素软膏,并对其进行制剂学和药效学初步评价。方法采用乳化法制备O/W型和W/O型两种达托霉素软膏。通过考察物理性状、体外透皮渗透率、体内外药效学及抗细菌生物被膜,确定较优处方并初步建立达托霉素软膏剂透皮实验方法。... 详细信息

目的制备达托霉素软膏,并对其进行制剂学和药效学初步评价。方法采用乳化法制备O/W型和W/O型两种达托霉素软膏。通过考察物理性状、体外透皮渗透率、体内外药效学及抗细菌生物被膜,确定较优处方并初步建立达托霉素软膏剂透皮实验方法。结果 O/W型达托霉素软膏的累积渗透率在8h时达53.35%,透皮渗透量为78.30μg/cm2。与W/O型达托霉素软膏相比具有更强的抑菌作用。结论 O/W型达托霉素软膏制备工艺简单,制剂稳定性好,抑菌快速强效。

关键词：达托霉素软膏剂透皮制剂生物被膜