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作者：李佳瑶贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨并阐明序列相似性家族134成员B(FAM134B)介导的内质网自噬(ER-phagy)对辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)诱导人肝癌细胞死亡的影响及其分子机制。方法:(1)观察SAHA对体外培养的人肝癌细胞增殖、凋亡、细胞周期、迁移及侵袭的影响。采... 详细信息

目的:探讨并阐明序列相似性家族134成员B(FAM134B)介导的内质网自噬(ER-phagy)对辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)诱导人肝癌细胞死亡的影响及其分子机制。方法:(1)观察SAHA对体外培养的人肝癌细胞增殖、凋亡、细胞周期、迁移及侵袭的影响。采用不同浓度(0、0.5、1.0、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、24.0μmol/L)的SAHA处理人肝细胞癌Huh7和MHCC97L细胞48 h,用CCK-8法检测SAHA处理细胞后对细胞增殖的影响并计算半数致死浓度。取0、1.0、3.0、6.0、12.0μmol/L的SAHA处理细胞后,采用流式细胞术定量检测SAHA处理后的Huh7和MHCC97L细胞的凋亡情况和细胞周期的阻滞阶段。采用Transwell检测方法分析SAHA对Huh7和MHCC97L细胞的迁移和侵袭的影响。(2)观察SAHA对体外培养的人肝癌细胞中内质网自噬水平及组蛋白乙酰化水平的影响。采用Western blot检测SAHA处理Huh7和MHCC97L细胞后对内质网自噬相关蛋白,包括FAM134B、细胞周期进程基因1(CCPG1)编码蛋白、微管相关蛋白轻链3(LC3)、自噬相关蛋白12(Atg12)和组蛋白乙酰化位点的乙酰化水平,包括组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化(H3K27ac)、组蛋白H4乙酰化(H4ac)、组蛋白H4第5位赖氨酸乙酰化(H4K5ac)、组蛋白H4第12位赖氨酸乙酰化(H4K12ac)、组蛋白H4第16位赖氨酸乙酰化(H4K16ac)的表达变化;为进一步验证FAM134B的表达是否受到H4K16ac的调控,采用0、6μmol/L SAHA作用于Huh7细胞48 h后,应用染色质免疫共沉淀(Ch IP)检测FAM134B基因启动子区是否有组蛋白H4K16ac的富集;为观察SAHA处理人肝癌细胞后对内质网自噬水平的影响,利用内质网荧光探针ER-Tracker Red和溶酶体荧光探针Lyso-Tracker Green通过激光共聚焦显微镜观察内质网与溶酶体的共定位,以此反应内质网自噬过程中包裹内质网片段的自噬溶酶体形成情况。为观察内质网自噬对SAHA诱导的肝癌细胞死亡的影响,采用自噬晚期阶段抑制剂巴佛洛霉素A1(Baf A1)预处理Huh7和MHCC97L细胞,通过Hoechst3342染色和碘化丙啶(PI)共定位来评估细胞死亡水平。(3)为观察SAHA对体外培养的人肝癌细胞中内质网-线粒体相互作用及线粒体凋亡途径的影响,采用Western blot检测各组细胞中线粒体-内质网接触位点(MERCs)相关蛋白,包括内质网钙离子释放通道1,4,5-三磷酸肌醇1型受体(IP3R1)、葡萄糖调节蛋白75(GRP75)、电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)、自分泌运动因子受体(AMFR)的水平及线粒体凋亡途径相关蛋白,包括B细胞淋巴瘤/白血病基因-2(Bcl-2)、活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved caspase-3)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、细胞色素c(cyt c)表达水平的变化。利用线粒体荧光探针Mito-Tracker Green以及钙离子荧光探针Rhod2-AM通过激光共聚焦显微镜观察线粒体内Ca浓度变化;采用JC-1染色检测线粒体膜电位的变化。结果:(1)SAHA处理Huh7和MHCC97L细胞后,细胞增殖明显受到抑制,细胞生长停滞在G1期,细胞凋亡明显增加,且Huh7和MHCC97L细胞的体外迁移和侵袭能力明显受阻。(2)蛋白印迹证实,SAHA处理Huh7和MHCC97L细胞后能显著上调组蛋白H4K16ac及ER-phagy受体蛋白FAM134B的表达并激活内质网自噬信号通路;Ch IP实验证实,SAHA处理细胞后FAM134B启动子区H4K16ac的富集水平显著增加,进而促进FAM134B的基因转录;Hoechst 33342/PI染色质双染技术证实,采用自噬抑制剂Baf A1预处理Huh7和MHCC97L细胞后能显著降低SAHA诱导的肝癌细胞死亡。(3)SAHA处理Huh7和MHCC97L细胞后,细胞胞浆及线粒体中Ca显著增加,且AMFR和MERCS相关蛋白的表达显著上调。此外,SAHA降低了线粒体膜电位水平,从而加速了线粒体凋亡相关蛋白的释放和激活,促进了HCC细胞的死亡。结论:(1)SAHA可显著抑制Huh7和MHCC97L细胞的增殖并诱导细胞周期阻滞,促进肝癌细胞凋亡;此外SAHA可显著抑制Huh7和MHCC97L细胞的侵袭和迁移;(2)SAHA可显著上调FAM134B介导的内质网自噬水平及组蛋白乙酰化水平,且FAM134B的表达上调受到组蛋白H4K16ac水平的调控。SAHA通过上调内质网自噬水平诱导Huh7和MHCC97L发生自噬性死

关键词：肝细胞癌辛二酰苯胺异羟肟酸组蛋白乙酰化序列相似性家族134成员B 内质网自噬线粒体-内质网接触位点

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辛二酰苯胺异羟肟酸诱导人卵巢癌细胞OC3自噬作用

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中国药理学与毒理学杂志 2015年第4期29卷 585-590页

作者：赵岳刘朝晖张思刘元林周向东王洋童英张毅河北北方学院研究生部河北张家口075000 大兴妇幼保健院北京102600 空军总医院妇产科北京100142 军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室北京100850

目的探讨辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是否诱导人卵巢癌细胞OC3发生自噬。方法 SAHA0.05,0.25,1.25,6.25和31.25μmol·L-1处理OC3细胞24 h后,倒置显微镜吉姆萨和-瑞氏染色观察细胞形态变化;四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞存活;流式细胞术... 详细信息

目的探讨辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是否诱导人卵巢癌细胞OC3发生自噬。方法 SAHA0.05,0.25,1.25,6.25和31.25μmol·L-1处理OC3细胞24 h后,倒置显微镜吉姆萨和-瑞氏染色观察细胞形态变化;四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞存活;流式细胞术检测自噬微管相关蛋白轻链3B(LC3B)的表达;AO/EB双染色观察红色酸性自噬囊泡的出现;电镜直接观察自噬囊泡的结构。结果不同浓度SAHA处理后,OC3细胞形态呈不规则梭形或多角形,细胞空泡化增多,折光性差。MTT结果表明,不同浓度SAHA处理对OC3细胞的存活具有明显的抑制作用,并存在时间和浓度效应关系,浓度相关系数分别为r12 h=0.898,r24 h=0.976和r48 h=0.952(P酸性自噬囊泡出现;进一步电镜观察,可观察到自噬囊泡结构;流式细胞术检测结果表明,与正常对照组相比,SAHA 0.05,0.25,1.25,6.25和31.25μmol·L-1处理OC3细胞24 h后,LC3B阳性细胞比率显著升高,分别为(19.4±2.4)%,(28.5±3.4)%,(34.6±3.9)%,(38.6±3.2)%和(61.8±1.0)%(P<0.05)。结论SAHA可能通过诱导人卵巢癌细胞OC3发生自噬而杀伤肿瘤细胞。

关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸卵巢肿瘤自噬

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辛二酰苯胺异羟肟酸舒张大鼠离体胸主动脉作用和机制

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中国药理学通报 2021年第3期37卷 372-379页

作者：谢童李发珍张成瑞范彦英杨彩红山西医科大学基础医学院药理学教研室山西太原030001

目的研究辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)对大鼠离体胸主动脉环的作用和舒张机制。方法采用离体大鼠胸主动脉环灌流,观察累积浓度SAHA(0.3、1、3、10和30μmol·L^(-1))对基础状态、KCl和NE预收缩的大鼠离体... 详细信息

目的研究辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)对大鼠离体胸主动脉环的作用和舒张机制。方法采用离体大鼠胸主动脉环灌流,观察累积浓度SAHA(0.3、1、3、10和30μmol·L^(-1))对基础状态、KCl和NE预收缩的大鼠离体胸主动脉环的作用,同时使用工具药L-NAME、Indo、PMA和SP来研究其舒张血管的可能机制,并探讨SAHA在舒张血管过程中对Ca^(2+)的作用。结果SAHA能够舒张KCl和NE预收缩的大鼠离体胸主动脉(P<0.01),且对完整内皮胸主动脉作用强于去内皮胸主动脉(P<0.01),但对基础状态无明显影响;L-NAME、Indo和PMA可抑制SAHA的血管舒张作用(P<0.05),而SP能够促进其舒张血管(P<0.01);SAHA可抑制外钙内流和内钙释放而减弱CaCl 2和NE诱导的血管收缩作用(P<0.01)。结论SAHA舒张血管可能与增加内皮舒张因子NO和PGI 2生成,抑制PKC及外钙内流和内钙释放有关。

关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸胸主动脉一氧化氮前列环素蛋白激酶C Ca^(2+)

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辛二酰苯胺异羟肟酸诱导大鼠原代肝星状细胞凋亡

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中国病理生理杂志 2017年第5期33卷 913-918页

作者：刘幸田甜余蕾詹玮韩冰谢汝佳杨婷罗新华杨勤贵州医科大学病理生理学教研室贵州贵阳550000

目的:通过研究辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)对大鼠原代肝星状细胞(HSCs)凋亡及相关蛋白表达的影响,探讨SAHA诱导HSCs凋亡的作用机制。方法:采用Opti Prep梯度离心法分离大鼠原代HSCs;通过实时细胞分析技术检测SAHA对HSCs增殖的影响;倒置显... 详细信息

目的:通过研究辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)对大鼠原代肝星状细胞(HSCs)凋亡及相关蛋白表达的影响,探讨SAHA诱导HSCs凋亡的作用机制。方法:采用Opti Prep梯度离心法分离大鼠原代HSCs;通过实时细胞分析技术检测SAHA对HSCs增殖的影响;倒置显微镜观察不同浓度SAHA处理HSCs后的形态变化;荧光显微镜及流式细胞术Annexin V-FITC/PI法检测细胞凋亡率;Western blotting法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原、金属蛋白酶组织抑制物1(TIMP1)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的蛋白表达;免疫共沉淀法检测GRP78蛋白与HDAC6蛋白是否形成复合物。结果:成功分离的HSCs连续培养14 d,HSCs逐渐由静止状态变为激活状态。SAHA可显著抑制HSCs增殖,且呈剂量时间依赖性(P酰化赖氨酸蛋白显著增多,而HDAC6蛋白显著降低,同时证明GRP78与HDAC6形成复合物。结论:SAHA抗肝纤维化的机制可能是,SAHA下调HDAC6蛋白表达水平,上调乙酰化GRP78蛋白表达水平,诱导HSCs内质网应激,促进肝星状细胞凋亡,从而起到抗肝纤维化的作用。

关键词：肝星状细胞辛二酰苯胺异羟肟酸肝纤维化细胞凋亡

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辛二酰苯胺异羟肟酸通过内质网应激凋亡通路诱导HepG2细胞凋亡

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中国病理生理杂志 2017年第12期33卷 2151-2156页

作者：余蕾韩冰田甜郑璐杨婷刘幸汤雷罗轩杨勤谢汝佳贵州医科大学病理生理学教研室贵州贵阳550000

目的:探讨辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)对人肝癌细胞株HepG2增殖与凋亡的影响及其可能的机制。方法:分别给予不同浓度的SAHA处理HepG2细胞48 h,采用实时无标记细胞分析法检测细胞增殖情况;Western blot法检测组蛋白H3K9和H3K27的乙酰化水平... 详细信息

目的:探讨辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)对人肝癌细胞株HepG2增殖与凋亡的影响及其可能的机制。方法:分别给予不同浓度的SAHA处理HepG2细胞48 h,采用实时无标记细胞分析法检测细胞增殖情况;Western blot法检测组蛋白H3K9和H3K27的乙酰化水平,以及葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)和p-PERK蛋白水平的变化;流式细胞术检测细胞凋亡。结果:与对照组相比,0.1和1μmol/L SAHA处理48 h对HepG2细胞增殖无明显抑制作用,6和12μmol/L SAHA组HepG2细胞增殖率明显下降(P酰化修饰水平,并通过激活内质网应激相关凋亡通路来诱导HepG2细胞发生凋亡。

关键词：肝细胞癌细胞凋亡内质网应激辛二酰苯胺异羟肟酸

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辛二酰苯胺异羟肟酸抑制慢性髓系白血病细胞增殖的研究

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中国临床药理学杂志 2018年第18期34卷 2179-2182页

作者：吴海燕艾征东陈立昆明理工大学医学院医学生物学系昆明650500

目的研究辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)通过对microRNAs的调控及抑制慢性髓系白血病K562细胞的增殖和诱导细胞凋亡的作用。方法对照组细胞不作任何处理;低、中、高3个浓度实验组分别给予0.625,1.25和5μmol·L^(-1)的SAHA处理。用噻唑蓝(MTT... 详细信息

目的研究辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)通过对microRNAs的调控及抑制慢性髓系白血病K562细胞的增殖和诱导细胞凋亡的作用。方法对照组细胞不作任何处理;低、中、高3个浓度实验组分别给予0.625,1.25和5μmol·L^(-1)的SAHA处理。用噻唑蓝(MTT)法测定细胞活力,计算半抑制浓度(IC_(50));用Western blot法检测聚ADP核糖聚合酶(PARP)水平,用荧光定量聚合酶链式反应(PCR)检测Bcr-Abl基因转录水平。将筛选到的可能靶向Bcr-Abl的microRNA转染到K562细胞中,用MTT法和定量PCR分别检测K562细胞的活力和Bcr-Abl基因的转录水平。结果结果显示,低、中、高浓度实验组对K562细胞增殖抑制率分别为42.4%,56.3%和89.1%,IC_(50)为1.24μmol·L^(-1);荧光定量PCR结果显示,高浓度实验组处理24和36 h后,Bcr-Abl的转录水平分别下调为69.7%和29.3%。Western blot结果显示,SAHA诱导K562细胞PARP蛋白发生特异性切割,说明SAHA诱导细胞发生凋亡;同时SAHA上调可能靶向于Bcr-Abl的2个microRNAs(miR-5195和miR-194)水平;向K562细胞转染miR-5195和miR-194能显著下调Bcr-Abl转录水平,并抑制K562细胞的增殖。结论 SAHA通过上调miR-5195和miR-194的表达水平,进一步下调Bcr-Abl的转录水平,进而抑制K562细胞增殖并诱导细胞凋亡。

关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸慢性髓系白血病微小核糖核酸

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辛二酰苯胺异羟肟酸对结肠癌HCT116和SW480细胞增殖、周期和凋亡的影响

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第10期24卷 1081-1087页

作者：唐守龙张晓威陆航锦州医科大学研究生学院辽宁锦州121000 锦州医科大学附属第一医院辽宁锦州121000

目的:研究辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)对结肠癌细胞系HCT116和SW480增殖、周期和凋亡的影响,并对其分子作用机制进行初步探讨。方法:将不同浓度SAHA分别处理结肠癌HCT116和SW480细胞后,MTT法检测SAHA对HC... 详细信息

目的:研究辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)对结肠癌细胞系HCT116和SW480增殖、周期和凋亡的影响,并对其分子作用机制进行初步探讨。方法:将不同浓度SAHA分别处理结肠癌HCT116和SW480细胞后,MTT法检测SAHA对HCT116和SW480细胞增殖的影响,流式细胞仪检测HCT116和SW480细胞周期和细胞凋亡率,罗丹明(rhodamine)123和二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)法检测HCT116和SW480细胞线粒体跨膜电位(ΔΨm)和活性氧(ROS)水平,Real-time PCR和Western blotting法检测乙酰化组蛋白3(Ac-H3)、p21、Cyclin D1、Bax和Bcl-2的mRNA和蛋白的表达水平。结果:SAHA作用于HCT116和SW480细胞48 h后,细胞增殖被抑制、细胞周期G1期比率升高、凋亡率升高(均P酰化有关。

关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸结肠癌细胞增殖周期凋亡组蛋白乙酰化

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辛二酰苯胺异羟肟酸联合化疗对胃癌细胞增殖影响的动物实验研究

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实用医学杂志 2012年第13期28卷 2175-2177页

作者：何冬雷许荣华刘玉夏立平海南医学院附属医院肿瘤外科海口市570102

目的:通过动物模型研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)联合化疗对胃癌细胞株增殖的影响。方法:构建胃癌细胞株hBGC-823裸鼠移植瘤模型,随机分为6组:对照组、SAHA组、奥沙利铂组、氯尿嘧啶组、SAHA+奥沙利铂组、SAHA+... 详细信息

目的:通过动物模型研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)联合化疗对胃癌细胞株增殖的影响。方法:构建胃癌细胞株hBGC-823裸鼠移植瘤模型,随机分为6组:对照组、SAHA组、奥沙利铂组、氯尿嘧啶组、SAHA+奥沙利铂组、SAHA+氯尿嘧啶组。分别给予相应的处理因素,测定胆固醇、血清丙氨酸氨基转移酶、血清胆红素、尿素氮、肌酐和白细胞、红细胞、血小板、裸鼠体重、瘤重等数据,计算肿瘤生长抑制率、移植瘤的体积,进行统计分析。结果:与对照组比,各治疗组均显示出肿瘤体积缩小及肿瘤生长抑制率增加(P酸氨基转移酶水平升高、血清胆红素水平升高(P异(P>0.05)。结论:在动物模型实验中,SAHA与化疗药物奥沙利铂(或者氟尿嘧啶)联合治疗胃癌能协同增效而未增加副作用。

关键词：胃肿瘤辛二酰苯胺异羟肟酸奥沙利铂氟尿嘧啶动物模型

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辛二酰苯胺异羟肟酸对2型糖尿病阻碍舒芬太尼后处理心肌保护效应的影响

辛二酰苯胺异羟肟酸对2型糖尿病阻碍舒芬太尼后处理心肌保护效应...

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作者：陈菁菁安徽医科大学

学位级别：硕士

目的鉴于舒芬太尼良好的血流动力学稳定性以及特异性阿片受体激动带来的强大的镇痛作用,其在心血管手术中得到了广泛的应用。研究表明,舒芬太尼的预处理和后处理均具有心肌保护效应而糖尿病因素阻碍了舒芬太尼后处理的心肌保护作用,对... 详细信息

目的鉴于舒芬太尼良好的血流动力学稳定性以及特异性阿片受体激动带来的强大的镇痛作用,其在心血管手术中得到了广泛的应用。研究表明,舒芬太尼的预处理和后处理均具有心肌保护效应而糖尿病因素阻碍了舒芬太尼后处理的心肌保护作用,对于机制尚不明确：部分研究提示,糖尿病因素阻碍舒芬太尼后处理保护作用的机制可能与糖尿病状态下抑制了糖原合成酶激酶,3β(glycogen synthetase kinase-3β, GSK-3β)磷酸化水平增高有关;另有研究提示,组蛋白乙酰化-GSK-3p相关的表观遗传调控路径可能成为糖尿病心肌保护作用恢复的重要药物治疗靶点。鉴于2型糖尿病更为多发,研究2型糖尿病具有极高的临床指导意义,本研究拟评估组蛋白去乙酰酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)对2型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤产生的影响并尝试从表观遗传学角度做出解释。方法雄性SD大鼠,初始周龄5-6周,初始体重160-180g。非糖尿病组大鼠普食喂养+腹腔注射枸橼酸钠成模,2型糖尿病采用全程高脂喂养诱导胰岛素抵抗+腹腔注射小剂量链脲佐菌素成模。取造模成功的大鼠,用随机数字表法,各自分为6组：非糖尿病假手术组(NDM-S组);非糖尿病缺血再灌注组(NDM-I/R组);非糖尿病舒芬太尼组(NDM-SP组);非糖尿病辛二酰苯胺异羟肟酸加舒芬太尼组(NDM-SASP组);非糖尿病二甲基亚砜加舒芬太尼组(NDM-DSSP组);非糖尿病辛二酰苯胺异羟肟酸组(NDM-SA组);糖尿病假手术组(DM-S组);糖尿病缺血再灌注组(DM-I/R组);糖尿病舒芬太尼后处理组(DM-SP组);糖尿病辛二酰苯胺异羟肟酸加舒芬太尼组(DM-SASP组);糖尿病二甲基亚砜加舒芬太尼组(DM-DSSP组);糖尿病辛二酰苯胺异羟肟酸组(DM-SA组)。采用左冠状动脉前降支下穿线,并平衡及阻断各30min,再灌注120min的方法完成心肌缺血再灌注损伤模型。S组仅在冠状动脉左前降支穿线,不结扎。舒芬太尼干预组于再灌注前5min经右颈内静脉注射舒芬太尼1μg/kg;SAHA干预组于术前连续5日腹腔注射辛二酰苯胺异羟肟酸0.2mg/kg,每日两次;DMSO干预组于术前连续5日腹腔注射等体重等容量的DMSO,每日两次。全程监测心电图及心率(heart rate,HR)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)及平均动脉压(mean arterial blood pressure, MAP)等血流动力学指标并在平衡30min (T0)、缺血30min(假手术组穿线60min,T1)、再灌120min(假手术组穿线180min,T2)记录。于T2时,取右颈总动脉血样1ml,测定血浆cTnI浓度,处死大鼠,测定心脏缺血危险区(AAR)和梗死区(IS)体积,计算IS/AAR。-I/R组、-SA组、-SASP组以及-SP组另取4只大鼠,于再灌注5min时,取样左室心肌组织,免疫印迹法检测GSK-3β及磷酸化糖原合成酶激酶3p (p-GSK-3β)蛋白表达水平。结果大鼠一般状况：腹腔造模给药后7天后以及术前再次测定血糖,2型糖尿病组大鼠随机血糖值均明显高于非糖尿病组(P异无统计学差异(P>0.05)。与NDM-I/R组比较,NDM-SP组与NDM-SASP组GSK-3β磷酸化水平(p-GSK-3β/GSK-3p)表达增加(P<0.05);与DM-I/R组比较,DM-SASP组p-GSK-3β/GSK-3β表达增加(P<0.05);NDM-SP组P-GSK-3β/GSK-

关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸糖尿病,2型舒芬太尼后处理糖原合成酶激酶3β

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辛二酰苯胺异羟肟酸脂质体对人卵巢癌细胞的抑制作用及其机制研究

辛二酰苯胺异羟肟酸脂质体对人卵巢癌细胞的抑制作用及其机制研究

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作者：常兴胜锦州医科大学

学位级别：硕士

目的辛二酰苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA),作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的一员,抗肿瘤活性优良,可抑制肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤活性。本课题采用脂质体制剂技术制备SAHA脂质体制剂,进行工艺处方优化及质量考... 详细信息

目的辛二酰苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA),作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的一员,抗肿瘤活性优良,可抑制肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤活性。本课题采用脂质体制剂技术制备SAHA脂质体制剂,进行工艺处方优化及质量考察后,研究SAHA脂质体对人卵巢癌细胞作用效果及分子机制,探究新的治疗方法,为进一步的临床应用奠定数据基础。方法采用高效液相色谱分析技术,建立SAHA含量测定方法;根据药物性质,筛选制备方法,以薄膜超声法制备SAHA脂质体,依据单因素考察及正交设计实验筛选SAHA脂质体最佳制备工艺,电镜下观察制剂形态并评价其粒径分布,包封率、释放度和稳定性情况。选取两种卵巢癌细胞SKOV3和HO8910为研究对象,设置空白脂质体对照组和终浓度为1、3、6及10μM SAHA组(SAHA 1～4组),采用CKK-8法分别检测SAHA脂质体对细胞增殖的影响;设置空白脂质体对照组和终浓度为3、6μM SAHA 1、2组,Annexin V-FITC/PI双标记流式细胞术检测SAHA脂质体对卵巢癌细胞凋亡及周期的影响;利用实时RT-PCR和Western blot技术检测表型相关蛋白的表达水平;建立人卵巢癌细胞SKOV3和HO8910的裸鼠异体移植瘤模型,设置空白脂质体对照组和SAHA脂质体给药组,通过比较荷瘤裸鼠抑瘤率,评价SAHA脂质体体内抗肿瘤作用。结果用高效液相色谱法测量SAHA含量,回归方程为A=1.6865×104C-2321.2,(r2=0.999 8),SAHA在5～160μg·m L-1浓度范围内呈现良好的线性关系,专属性适用、精密度高和回收率均符合实验要求。正交设计实验最佳处方为:药脂比1:5,磷脂和胆固醇质量比5:1,水合介质的体积为10 ml。结果表明采用薄膜超声法制备的SAHA脂质体,成功制备了形态均匀似圆球形,平均粒径160.8±7.5 nm,Zeta电位为33.7±2.5 m V,包封率良好,且质量稳定的SAHA脂质体。SAHA脂质体处理人卵巢癌细胞SKOV3、HO8910后随着SAHA脂质体浓度的增加,卵巢癌细胞SKOV3、HO8910在24、48 h OD值均明显下降(均P酰化水平升高,进而发挥体内体外抗肿瘤作用。因此,脂质体制剂作为辛二酰苯胺异羟肟酸一种新的载药系统,具有良好的应用前景。

关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸脂质体卵巢癌

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