检索结果-南通市图书馆

本论文由咪唑盐酸盐催化合成酰胺键和苯并咪唑衍生物、双格氏金属卤素交换合成芳杂环多取代化合物和TRK靶向抑制剂loxo-101合成研究三部分组成。第一部分:咪唑盐酸催化研究。酰胺键和苯并咪唑结构是药物、有机功能化合物及材料等的重要组成部分,许多靶向抗肿瘤药物也具有酰胺键的结构片段,因此对其片段的构建非常重要。目前对于酰胺键的构建和苯并咪唑芳杂环的合成已有诸多文献报道,其中有些方法已在工业生产中使用。本文用咪唑盐酸作为推动剂来构建酰胺键和苯并咪唑片段,这种方法操作简单﹑成本低﹑收率高﹑底物适用范围广。第二部分:通过对现有的格氏交换反应进行研究,本文研究了在非低温条件下对带有酸性质子的溴取代芳杂环上的选择性溴-金属交换反应。使用i-PrMgCl和n-BuLi组合的方案不仅解决了单独使用烷基锂作为卤素-锂交换试剂时发生的分子间猝灭问题,同时这种方法选择性也较好。第三部分:Loxo-101的合成。随着我国人口老龄化的逐渐加快,肿瘤的发病率也不断攀升,其中肺癌发病率呈逐渐上升趋势,也是对人类生命威胁最大的恶性肿瘤之一,对其相关药物及其耐药机制研究迫在眉睫。Loxo-101非小细胞肺癌(NSCLC)抑制剂由Loxo Oncology与拜耳公司联合研发,用于治疗多种晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者,对实体肿瘤没有明显选择性,作用范围广,只要患者的肿瘤中存在NTRK基因融合都具有良好的抗肿瘤活性。对NTRK融合的患者,有效率高达76%。文献报道loxo-101的合成主要是以5-氯-3-硝基-吡唑并[1,5-a]嘧啶为母核、以2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷和3-羟基吡咯烷为支链的三部分分别进行制备,最后再汇集合成loxo-101。本文在比较了loxo-101的合成方法后,欲研发出更加方便﹑适合工业化生产的工艺路线。以2-氨基吡唑为初始原料一步合成吡唑并[1,5-a]嘧啶,后经混酸硝化﹑三氯氧磷氯代得到母核5-氯-3-硝基-吡唑并[1,5-a]嘧啶;以2,5-二氟溴苯与吡咯硼酸酯进行Suzuki偶联,后经氢化﹑手性拆分得到单一手性2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷;手性3-羟基吡咯烷从市场购得。这三部份中间体经Buchwald-Hartwig偶联和酰胺化后得到loxo-101。在对支链2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷研究合成中发现对2-(2,5-二氟苯基)-吡咯的吡咯环氢化需要在高温高压的条件下进行,同时收率偏低,于是我们放弃对2-(2,5-二氟苯基)-吡咯的吡咯环氢化的方案,而采用其他方案对其进行合成,目前这项工作还在进行中。本论文综述了NSCLC靶向抑制剂近几年的国内外进展。

关键词： Loxo-101 咪唑盐酸盐转酰胺环合格氏交换

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