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治疗转移性肺癌的肠毒素C肿瘤靶向脂质体研究

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治疗转移性肺癌的肠毒素C肿瘤靶向脂质体研究

作者：严秋成河南大学

学位级别：硕士

肺是许多恶性肿瘤转移的靶器官。乳腺癌常并发转移性肺癌,目前治疗仍以放疗和化疗为主,但效果不明显,副作用大。癌症免疫疗法逐渐兴起,其中超抗原如细菌超抗原是一种重要的免疫调节剂,但存在肿瘤靶向性差、肿瘤免疫特异性不强等问题。... 详细信息

肺是许多恶性肿瘤转移的靶器官。乳腺癌常并发转移性肺癌,目前治疗仍以放疗和化疗为主,但效果不明显,副作用大。癌症免疫疗法逐渐兴起,其中超抗原如细菌超抗原是一种重要的免疫调节剂,但存在肿瘤靶向性差、肿瘤免疫特异性不强等问题。金黄色葡萄球菌肠毒素C(Staphylococcal enterotoxin C,SEC)是金黄色葡萄球菌产生的一种细菌超抗原,可刺激原始T细胞向CD4、CD8T细胞分化,促进多种抗肿瘤细胞因子分泌。单独使用SEC进行抗肿瘤治疗,不能肿瘤靶向分布,且易引发“炎症风暴”和免疫细胞耗竭,阻碍了其临床转化。本研究在构建高效表达SEC菌株并纯化SEC蛋白的基础上,设计和构建了一种SEC肿瘤靶向脂质体,通过体内外研究证明其高效的抗肿瘤作用和安全性。(1)重组SEC的制备及体外抗肿瘤活性利用不依赖连接反应克隆(Ligation Independent Cloning,LIC)的方法构建SEC的表达载体p MCSG7-SEC,并对SEC的基因序列进行密码子优化,通过大肠杆菌Escherichi.coli BL21(DE3)诱导表达、一步亲和层析纯化获得重组SEC(Recombinant Staphylococcal Enterotoxin C,rSEC)。MALDI-TOF/TOF显示该蛋白质主要离子峰位置在30980.704,圆二色谱(Circular Dichroism,CD)表明rSEC保留了完整的二级结构。1μg/m L～10μg/m L浓度范围内,rSEC可以显著刺激小鼠脾淋巴细胞增殖。脾淋巴细胞经10μg/m L rSEC刺激后,细胞上清中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10含量显著升高(P性质圆二色谱结果显示冷冻干燥法能够完整保留蛋白质二级结构。利用冷冻干燥法制备肠毒素C脂质体(Staphylococcal Enterotoxin C Liposome,SL),单因素法考察磷脂和胆固醇、磷脂和药物对脂质体包封率的影响。当蛋黄卵磷脂和胆固醇的质量比为5:1,蛋黄卵磷脂和rSEC的质量比为40:1,脂质体的包封率较高(93.20%)。该脂质体粒径为159.6±2.491 nm(n=3),电位为-4.31±0.75 m V(n=3)。透射电子显微镜(Transmission Electron Microcope,TEM)观察到脂质体呈规则均匀的球形,10μg/m L的SL能显著刺激脾淋巴细胞分泌IFN-γ、IL-2、IL-4,1μg/m L～10μg/m L浓度范围内对4T1-luc细胞的生长均具有一定的抑制作用。4T1-luc细胞膜与SL经脂质体挤出器共挤出后,制备肠毒素C肿瘤靶向脂质体(Tumor-targeted Staphylococcal Enterotoxin C Liposome,TSL)。该脂质体粒径为205.6±2.641 nm(n=3),电位为-9.18±0.61 m V(n=3),TEM观察到其呈典型的球形结构,最外层有1～10 nm左右的厚度。Western Blot实验显示TSL很好地保留了肿瘤细胞膜上的CD44、CD47和Ep CAM标志蛋白。10μg/m L的TSL能显著刺激脾淋巴细胞分泌IFN-γ、IL-2、IL-4(P性研究在转移性肺癌小鼠模型中,与PBS组和SL组相比,TSL能明显减少小鼠肺部结节数,刺激脾脏中CD4T细胞和CD8T细胞增殖,显著增加肺部抗肿瘤细胞因子(如IFN-γ和IL-2)的含量。Tunel结果显示,TSL促进肿瘤细胞凋亡的效果最显著。TSL抗肿瘤作用的发挥和肺部CD8T淋巴细胞浸润有关,TSL治疗后肺部CD8T淋巴细胞(P性,对其他细胞(HT29、RAW264.7、L929)靶向性差。小动物活体成像显示,TSL对转移性肺癌肺部肿瘤具有良好的靶向性。rSEC、SL和TSL均具有良好的体内生物安全性,无明显的肝肾毒性,对体重影响较小。本研究针对超抗原抗肿瘤免疫治疗不良反应多、靶向性差的问题,以4T1细胞造成的转移性肺癌为模型,制备了对肿瘤细胞具有良好靶向性的超抗原肿瘤靶向脂质体TSL。TSL能显著上调肺部肿瘤细胞的凋亡,显著增加肿瘤部位CD8T淋巴细胞浸润,抑制癌细胞转移到其他脏器,且生物安全性良好,临床应用前景广阔。本研究为解决超抗原的肿瘤免疫治疗问题提供了一种新型制剂,有效提高超抗原药物的

关键词：转移性肺癌肠毒素C 靶向脂质体免疫治疗

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转移性肺癌

国外医学参考资料(肿瘤学分册) 1976年第4期03卷 155-160页

作者：陈秀勇

Walther对恶性肿瘤的血行性转移共分为四种类型:第Ⅰ型肺静脉型;第Ⅱ型肝静脉型;第Ⅲ型腔静脉型;第Ⅳ型门静脉型。Walther对353例转移性肺癌按照上述四种类型对原发器官作分类;Ⅰ型原发来自肺部,Ⅱ型来自肝脏,Ⅲ型来自头颈部、食道、乳... 详细信息

Walther对恶性肿瘤的血行性转移共分为四种类型:第Ⅰ型肺静脉型;第Ⅱ型肝静脉型;第Ⅲ型腔静脉型;第Ⅳ型门静脉型。Walther对353例转移性肺癌按照上述四种类型对原发器官作分类;Ⅰ型原发来自肺部,Ⅱ型来自肝脏,Ⅲ型来自头颈部、食道、乳房、泌尿系统,骨、淋巴系统,软组织肉瘤等为主,Ⅳ型来自消化系统为主。肺脏是恶性肿瘤血行性转移中所谓的“靶器官”,在腔静脉型(大循环系统)发生的恶性肿瘤血行转移中肺脏占

关键词：转移性肺癌原发灶软组织肉瘤原发性疾病肺转移灶甲状腺癌结节型绒毛膜癌绒癌乳岩乳癌

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维生素C抗转移性肺癌的分子机制研究

维生素C抗转移性肺癌的分子机制研究

作者：刘富锐天津科技大学

学位级别：硕士

肺癌是目前威胁人类健康的巨大挑战,根据发病来源的不同分为原发性肺癌与转移性肺癌。维生素C(Vc)作为一种膳食抗氧化剂,在多种癌症中具有良好的抗肿瘤活性,但其在转移性肺癌中的研究较少。本论文主要阐述了Vc对转移性肺癌的抗癌活性,... 详细信息

肺癌是目前威胁人类健康的巨大挑战,根据发病来源的不同分为原发性肺癌与转移性肺癌。维生素C(Vc)作为一种膳食抗氧化剂,在多种癌症中具有良好的抗肿瘤活性,但其在转移性肺癌中的研究较少。本论文主要阐述了Vc对转移性肺癌的抗癌活性,并对其分子机制进行探究。首先,通过MTT实验、克隆形成实验及细胞划痕实验证明Vc以浓度依赖性方式有效抑制肺癌细胞增殖与迁移,并且对正常肺细胞无明显细胞毒性。其次,Vc可诱导p53缺失的H1299细胞产生氧化应激,并且抑制p53野生型的H460细胞中的氧化应激。实验结果显示p53的存在或水平升高与Vc发挥抗氧化作用密切相关。Vc可通过激活Nrf2/HO-1信号通路来促进两种肺癌细胞系中γ-H2A.X与cleaved caspase 3及cleaved caspase 9的表达,进而诱导肺癌细胞DNA损伤及内源性凋亡。最后,为了进一步验证Vc的抗癌活性,本课题建立了昆明小鼠H22转移性肺癌模型。实验结果显示,腹腔注射Vc与口服Vc通过激活Nrf2/HO-1信号通路,促进cleaved caspase 3和cleaved caspase 9蛋白的表达,从而有效抑制转移性肺癌的发生。综上所述,口服或腹腔注射Vc均可有效抑制近交系小鼠H22转移性肺癌的发生。与此同时,Vc通过激活Nrf2/HO-1信号通路,促进γ-H2A.X的积累,诱导cleaved caspase3及cleaved caspase 9蛋白的表达,从而引起肺癌细胞DNA损伤及内源性凋亡。更重要的是,以上发现为临床上Vc治疗转移性肺癌提供了新的线索。

关键词：维生素C 转移性肺癌 Nrf2/HO-1 DNA损伤细胞凋亡

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转移性肺癌

国外医学(内科学分册) 1984年第4期 172-175页

作者：胡华成过中方诸荣恩苏州医学院附属第一医院内科

肺是大循环系统的“第一滤过器”,也是身体多种恶性肿瘤转移的“靶”器官;因为肺循环是低压系统,并有肺动脉和支气管动脉双重的血管支配,而且肺部的凝固-纤溶活性较高。以上因素决定了肺部是肿瘤转移最好发的部位。在整个肺部肿瘤的病因... 详细信息

肺是大循环系统的“第一滤过器”,也是身体多种恶性肿瘤转移的“靶”器官;因为肺循环是低压系统,并有肺动脉和支气管动脉双重的血管支配,而且肺部的凝固-纤溶活性较高。以上因素决定了肺部是肿瘤转移最好发的部位。在整个肺部肿瘤的病因中,转移性肺癌占重要的位置。

关键词：转移性肺癌肺转移癌肿瘤细胞原发肿瘤肺转移率恶性肿瘤肺转移甲状腺癌原发性肺癌结节型上皮癌子宫癌中心型肺癌乳癌乳岩骨肉瘤支气管内膜

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转移性肺癌螺旋断层放疗急性血液学毒性观察

中华肿瘤防治杂志 2014年第19期21卷 1544-1547页

作者：李重黎静李志强王彦陈超张晋建文婷侯友贤贾峻嵩陈静徐艳红中国人民解放军广州军区广州总医院螺旋断层放疗中心广东广州510010 广州中医药大学研究生院广东广州510405

目的探讨采用螺旋断层放疗技术进行转移性肺癌放疗过程中,出现重度（Ⅲ～Ⅳ度）骨髓抑制的发生率及相关因素。方法回顾性分析2011-06-03-2012-06-28中国人民解放军广州军区广州总医院螺旋断层放疗中心,采用螺旋断层放疗技术治疗48例转... 详细信息

目的探讨采用螺旋断层放疗技术进行转移性肺癌放疗过程中,出现重度（Ⅲ～Ⅳ度）骨髓抑制的发生率及相关因素。方法回顾性分析2011-06-03-2012-06-28中国人民解放军广州军区广州总医院螺旋断层放疗中心,采用螺旋断层放疗技术治疗48例转移性肺癌患者的临床资料,按通用不良反应术语标准4.03（CTCAE 4.03）观察并评估血液学毒性;Logistic回归分析与Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制相关的影响因素。结果放疗期间48例患者的骨髓抑制发生率为100.0%（48/48）,其中Ⅰ度骨髓抑制发生率为18.8%（9/48）,Ⅱ度为12.5%（6/48）,Ⅲ度为52.1%（25/48）,Ⅳ度为16.7%（8/48）;白细胞下降为47.9%（23/48）,血小板下降为39.6%（19/48）,血红蛋白下降为12.5%（6/48）;18.8%（9/48）的患者提前终止放疗计划。多因素Logistic回归分析结果表明,既往化疗〉6个周期（OR=8.26,P=0.04）、骨转移〉3个病灶（OR=11.53,P=0.02）和PTV〉1 300cm3（OR=10.79,P=0.01）是重度骨髓抑制的独立危险因素。结论Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制是螺旋断层放疗治疗转移性肺癌的主要毒副作用;既往化疗〉6个周期、骨转移〉3个病灶和PTV〉1 300cm^3是重度骨髓抑制的独立危险因素。

关键词：转移性肺癌螺旋断层放疗骨髓抑制 Logistic回归分析

PD-1抑制剂对转移性肺癌患者腹部免疫相关不良事件的影响及影像学特征

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全科医学临床与教育 2022年第5期20卷 464-466,F0003页

作者：郑盛弘赵涵李思晨费苏鹏张玉梅金华市人民医院胸外科浙江金华321000

程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂是一组免疫检查点抑制剂,目前已经被美国食品和药品监督管理局批准用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等多种肿瘤[1]。PD-1抑制剂的抗肿瘤活性是基于对PD-1抑制,PD-1是表达在调节和... 详细信息

程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂是一组免疫检查点抑制剂,目前已经被美国食品和药品监督管理局批准用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等多种肿瘤[1]。PD-1抑制剂的抗肿瘤活性是基于对PD-1抑制,PD-1是表达在调节和效应性T细胞上的受体,其作用是在被其循环配体激活时抑制T细胞激活[2]。PD-1受体被阻断时,T细胞可对任何易感组织(包括健康组织)发生炎症反应,导致出现一系列潜在的自身免疫样不良事件,临床称为免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)[3]。

关键词：转移性肺癌肾细胞癌免疫检查点抑制剂 T细胞激活相关不良事件影像学特征非小细胞肺癌自身免疫

白介素12基因修饰的树突细胞疫苗治疗自发性转移性肺癌

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癌症 2002年第12期21卷 1328-1331页

作者：陈吉泉修清玉沈策颜泽敏第二军医大学长征医院呼吸内科上海200003

背景与目的:对转移性肺癌的治疗已进行了大量研究,但仍缺乏有效的治疗方法。本研究目的是探讨白介素12(IL-12)基因修饰的树突细胞(DC)疫苗对自发性转移性肺癌的治疗作用。方法:小鼠足垫注射3LLLewis肺癌细胞,建立自发性转移性肺癌模型,... 详细信息

背景与目的:对转移性肺癌的治疗已进行了大量研究,但仍缺乏有效的治疗方法。本研究目的是探讨白介素12(IL-12)基因修饰的树突细胞(DC)疫苗对自发性转移性肺癌的治疗作用。方法:小鼠足垫注射3LLLewis肺癌细胞,建立自发性转移性肺癌模型,经IL-12基因修饰、3LL特异抗原多肽Mut1体外致敏DC疫苗(DC-IL-12/Mut1)皮下免疫2次,观察荷瘤鼠肺重量、肺表面转移结节数量、存活期及相应免疫指标的变化,组间差异行t检验,生存期行时序检验。结果:与对照组(DC-LacZ/Mut1)相比,DC-IL-12/Mut1组肺重量轻、肺表面转移结节数量少、存活期长(P性T淋巴细胞(CTL)活性和NK活性增强(P性转移性肺癌有明显的治疗作用,其可能机理是诱导特异性CTL和增强NK活性。

关键词：基因修饰白介素12 树突细胞转移性肺癌免疫治疗

经导管肺动脉化疗栓塞术介入治疗不能切除的转移性肺癌

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介入放射学杂志 2012年第4期21卷 344-347页

作者：卢川赵霞程永德泰山医科大学放射学院山东泰安271000 山东中医药大学附属医院放射科

经导管动脉化疗栓塞术已经被认为是手术不能切除肝癌的一线治疗方法。然而,此技术也被认为是不能手术切除转移性肺癌新的治疗方法。本文对该技术的历史、转移性肺癌的血供、适应证、禁忌证、操作步骤、并发症、疗效和局限性等进行综述。

关键词：转移性肺癌化疗栓塞肺动脉

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垂体转移性肺癌一例

中华病理学杂志 2008年第12期37卷 859-860页

作者：李小静张杰尹化斌滕昊骅武景波复旦大学附属第五人民医院病理科上海200240 复旦大学附属第五人民医院放射科上海200240

患者女，53岁。因乏力，体重减轻伴多饮多尿、视物模糊入院。体检：神清，全身未扪及淋巴结，GCS15分，双侧巴氏征阴性。辅助检查：MRI示垂体区占位性病变，伴鞍底骨质吸收，但未见明显骨质破坏（图1），考虑垂体腺瘤。X线检查肺部未见... 详细信息

患者女，53岁。因乏力，体重减轻伴多饮多尿、视物模糊入院。体检：神清，全身未扪及淋巴结，GCS15分，双侧巴氏征阴性。辅助检查：MRI示垂体区占位性病变，伴鞍底骨质吸收，但未见明显骨质破坏（图1），考虑垂体腺瘤。X线检查肺部未见异常改变。血清泌乳素56．46mg／L（正常值4．04～23．3mg／L），癌胚抗原（CEA）〉80mg／L（正常值〈15mg／L）。临床诊断：垂体腺瘤。

关键词：垂体腺瘤转移性肺癌占位性病变血清泌乳素多饮多尿体重减轻视物模糊辅助检查