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调气解毒法调控恶性肿瘤转移前生态位的思路与探析

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中医杂志 2023年第20期64卷 2077-2081页

作者：李娟石伯伦李玥刘瑞花宝金中国中医科学院广安门医院北京市100053 北京中医药大学

从“气机失调,癌毒内伏”出发,认为恶性肿瘤转移前生态位的发展过程可概括为肿瘤衍生分泌因子、外泌体等“癌毒”内伏机体,借经络膜原以藏象特性偏嗜扩散;引动远处“最虚之处”气机失调,局部玄府络脉闭塞,致使痰瘀内结,继而引毒交聚成... 详细信息

从“气机失调,癌毒内伏”出发,认为恶性肿瘤转移前生态位的发展过程可概括为肿瘤衍生分泌因子、外泌体等“癌毒”内伏机体,借经络膜原以藏象特性偏嗜扩散;引动远处“最虚之处”气机失调,局部玄府络脉闭塞,致使痰瘀内结,继而引毒交聚成患。以调气解毒理论为基础,提出调气为先、清透伏毒干预恶性肿瘤转移前生态位的具体治则,尝试论述转移前生态位的中医药理论模式,以期为未来中医药防治恶性肿瘤转移提供思路。

关键词：恶性肿瘤肿瘤转移转移前生态位调气解毒法

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转移前生态位细胞转变过程与抗转移药物开发

药学进展 2020年第8期44卷 621-628页

作者：于维虹罗晨王旻中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京211198

肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因。研究发现肿瘤发生转移前会在靶器官建立转移前生态位,为转移的肿瘤细胞提供适合和支持其定植的微环境。转移前生态位的建立涉及信号的传递和响应。原发肿瘤释放信号分子,直接或间接地改变靶器官... 详细信息

肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因。研究发现肿瘤发生转移前会在靶器官建立转移前生态位,为转移的肿瘤细胞提供适合和支持其定植的微环境。转移前生态位的建立涉及信号的传递和响应。原发肿瘤释放信号分子,直接或间接地改变靶器官部位细胞的行为,进而细胞分泌黏附因子、炎性因子、基质金属蛋白酶等,最终形成利于转移细胞定植的生态位。从细胞响应信号发生转变的角度,概述转移前生态位的建立过程,重点概括髓源性抑制细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、驻留细胞及基质细胞响应信号分子发生转变的过程及相关机制,并探讨这一细胞转变过程在抗转移药物开发方面的应用价值。

关键词：转移前生态位信号分子细胞行为变化抗转移药物

薯蓣丸调控MDSCs抑制三阴性乳腺癌转移前生态位形成的作用和机制研究

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薯蓣丸调控MDSCs抑制三阴性乳腺癌转移前生态位形成的作用和机制...

作者：黄雅珍贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:观察薯蓣丸对三阴性乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤、肺、外周血中MDSCs数量及分型的调控作用,并从JAK2/STAT3信号通路探究其作用机制,为中医护场理论提供实验依据。方法:实验一:取对数生长期的4T1-luc细胞,建立三阴性乳腺癌皮下荷瘤BALB/c小... 详细信息

目的:观察薯蓣丸对三阴性乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤、肺、外周血中MDSCs数量及分型的调控作用,并从JAK2/STAT3信号通路探究其作用机制,为中医护场理论提供实验依据。方法:实验一:取对数生长期的4T1-luc细胞,建立三阴性乳腺癌皮下荷瘤BALB/c小鼠模型,分为模型组、薯蓣丸低剂量组(含生药量10.04g/kg)、薯蓣丸中剂量组(含生药量20.08g/kg)、薯蓣丸高剂量组(含生药量40.16g/kg)、紫杉醇组(10mg/kg),每组6只,正常组6只。分别予以薯蓣丸灌胃每天1次,紫杉醇腹腔注射每3天1次。每3天测量一次小鼠肿瘤体积;每周通过小动物活体成像技术观察肿瘤生长转移情况,当各组均出现肿瘤远处转移或肿瘤体积超过动物伦理要求时结束实验。判定转移前生态位形成时间,确定薯蓣丸最佳灌胃给药剂量,并以此开展实验二。实验二:取对数生长期的4T1细胞,建立三阴性乳腺癌皮下荷瘤BALB/c小鼠模型,分为模型组、薯蓣丸组、紫杉醇组、薯蓣丸联合紫杉醇组,每组6只,正常组6只。分别予以薯蓣丸(20.08g/kg)灌胃每天1次,紫杉醇(10mg/kg)腹腔注射每3天1次,治疗3周。每3天测量一次小鼠体重及肿瘤体积。治疗结束后取小鼠的肿瘤、肺、外周血进行检测。流式细胞术检测肿瘤、肺、外周血中MDSCs不同亚群(G-MDSC、M-MDSC)占比情况;免疫荧光技术检测肺中MDSCs的分布和数量变化;Western blot检测肿瘤、肺中JAK2/STAT3信号通路相关IL-6、JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3(Tyr705)、p-STAT3(Ser727)、S100A8、S100A9、NF-κB、MMP2、MMP9蛋白表达;RT-q PCR检测肿瘤、肺中JAK2/STAT3信号通路相关IL-6、JAK2、STAT3、S100A8、S100A9、NF-κB、MMP2、MMP9的m RNA表达。结果:实验一与模型组比较,薯蓣丸低剂量组、薯蓣丸中剂量组、薯蓣丸高剂量组与紫杉醇组均能抑制肿瘤体积增长(P转移,此时各治疗组无转移信号;治疗后第25天,模型组小鼠远处转移信号增强,治疗组小鼠出现不同强度转移信号。因此,在本研究中以薯蓣丸中剂量(20.08g/kg)为最佳给药剂量,治疗后3周内为转移前生态位形成时间。实验二与模型组比较,薯蓣丸组、紫杉醇组、薯蓣丸联合紫杉醇组小鼠肿瘤体积减小(P<0.05,P<0.01);薯蓣丸组、紫杉醇组、薯蓣丸联合紫杉醇组抑瘤率分别是(35.57±9.44)%、(37.48±10.46)%、(49.73±10.96)%,其中薯蓣丸联合紫杉醇组抑瘤率最高。流式细胞术检测结果:肿瘤组织中,与模型组比较,薯蓣丸组、紫杉醇组、薯蓣丸联合紫杉醇组G-MDSC、M-MDSC比例降低(P<0.05,P<0.01);与紫杉醇组比较,薯蓣丸组、薯蓣丸联合紫杉醇组G-MDSC、M-MDSC比例降低,但仅薯蓣丸联合紫杉醇组M-MDSC比例降低差异有统计学意义(P<0.05)。肺组织中,与正常组比较,模型组和各治疗组小鼠肺中G-MDSC比例增高(P<0.01),模型组、薯蓣丸组M-MDSC比例增高(P<0.01),紫杉醇组、薯蓣丸联合紫杉醇组M-MDSC比例降低差异无统计学意义;与模型组比较,薯蓣丸组、紫杉醇组、薯蓣丸联合紫杉醇组G-MDSC、M-MDSC比例降低(P<0.01),其中薯蓣丸组、紫杉醇组G-MDSC比例降低差异无统计学意义;与紫杉醇组比较,薯蓣丸联合紫杉醇组G-MDSC比例降低(P<0.05)、M-MDSC比例降低差异无统计学意义。外周血中,与正常组比较,模型组与各治疗组小鼠外周血中G-MDSC、M-MDSC比例增高(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,薯蓣丸联合紫杉醇组G-MDSC、M-MDSC比例降低(P<0.01),而薯蓣丸组、紫杉醇组降低差异无统计学意义;与紫杉醇组比较,薯蓣丸联合紫杉醇组G-MDSC、M-MDSC比例降低(P<0.05,P<0.01)。免疫荧光检测结果:与正常组比较,模型组及各治疗组小鼠肺组织中MDSCs占比增高(P<0.01),其中薯蓣丸联合紫杉醇组升高差异无统计学意义;与模型组比较,薯蓣丸组、紫杉醇组、薯蓣丸联合紫杉醇组MDSCs占比降低(P<0.01);与紫杉醇组比较,薯蓣丸联合紫杉醇组MDSCs占比降低,但差异无统计学意义。RT-q PCR实验结果,肿瘤组织:与模型组比较,各治疗组IL-6、JAK2、STAT3、S100A8、S100A9、NF-κB、MMP2、MMP9 m RNA表达降低(P<0.01);与紫杉醇组比较,薯蓣丸联合紫杉醇组IL-6、JAK2、STAT3、S100A8、NF-κB、MMP2、MMP9 m RNA表达降低

关键词：薯蓣丸三阴性乳腺癌 MDSCs JAK2/STAT3信号通路转移前生态位

肺癌骨转移微流控仿生芯片模型构建及转移前生态位形成机制研究

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肺癌骨转移微流控仿生芯片模型构建及转移前生态位形成机制研究

作者：邵宏伟华南理工大学

学位级别：硕士

研究背景与目的肺癌高发且常发骨转移,易并发骨相关事件(skeletal related events,SREs)乃至恶病质而导致患者生活质量及生存期严重降低。肺癌骨转移是一系列复杂的侵袭级联过程,而转移前生态位(pre-metastatic niche,PMN)的形成在肺癌... 详细信息

研究背景与目的肺癌高发且常发骨转移,易并发骨相关事件(skeletal related events,SREs)乃至恶病质而导致患者生活质量及生存期严重降低。肺癌骨转移是一系列复杂的侵袭级联过程,而转移前生态位(pre-metastatic niche,PMN)的形成在肺癌亲骨转移进程中扮演重要一环。明确PMN形成的骨微环境改变及机制对从源头阻断骨转移发生意义重大。然而目前对骨转移PMN的研究存在限制,主要是缺乏合适的研究模型。因此,肺癌骨转移PMN的研究亟需一个能模拟体内微环境及转移进程又能实现高通量监测的研究平台。微流控芯片作为新兴的肿瘤研究的有力平台,凭借其可视化、可操作性强、高通量低成本等优势有望为肺癌骨转移PMN研究提供理想的新技术平台。代谢重编程在肿瘤进展中持续存在,且是PMN形成的一个重要特征。因此,本研究拟构建肺癌骨转移仿生芯片,实现骨转移过程的可视化及监测,并与传统平台联合应用于肺癌骨转移PMN形成的骨微环境改变研究及相关代谢重编程的机制探索。方法1.微流控仿生肺癌骨转移芯片模型构建以微流控为基础构建肺癌骨转移仿生芯片模型,由“肺癌”及“骨”两个仿生器官芯片组成,上游基于图案化纳米纤维/水凝胶的微生理系统共培养LLC与L929模拟体内的肺癌的情况;“骨”芯片内引入骨片及Ⅰ型胶原实现腔室内多种细胞的三维培养以模拟骨微环境。二者连接后监测循环肿瘤细胞的轨迹以及骨微环境的改变,为肺癌骨转移研究提供合适的研究平台。2.肺癌骨转移PMN形成的体外研究获取A549及LLC细胞的条件培养基(tumor conditioned medium,TCM)分别干预成骨前体细胞、破骨前体细胞以及巨噬细胞。通过transwell探究肺癌条件培养基对成骨前体细胞迁移的影响,使用茜素红、碱性磷酸酶染色和定量分析、q RT-PCR等方法检测条件培养基对成骨分化的影响;通过q RT-PCR和Trap染色评估TCM对破骨分化的影响;通过q RT-PCR、Elisa、免疫荧光、流式细胞术等评价TCM对巨噬细胞极化的影响。3.肺癌骨转移PMN形成的体内研究通过TCM腹腔注射构建小鼠PMN模型。通过HE染色、Micro-CT评估骨质改变,以组织切片染色评估骨微环境中破骨细胞活化、成骨细胞活化程度及巨噬细胞极化比例的改变。构建股骨原位骨转移模型,以活体成像及micro-CT评估干预后肿瘤形成的情况。通过代谢组学及生信分析技术,探究PMN形成过程的代谢改变及可能的通路。结果1.成功构建肺癌骨转移的仿生芯片,实现上游肺癌细胞与成纤维细胞三维共培养,克隆增殖并释放相应的因子可以影响远隔的骨芯片。模拟了骨的结构及关键功能,为后续研究提供了有力的平台。2.TCM在体外能够促进破骨分化而抑制成骨分化,同时能招募巨噬细胞并促进其M2极化。3.成功构建裸鼠PMN模型及股骨原位肿瘤模型,TCM在体内提高破骨细胞活性及巨噬细胞的招募和M2极化,进而显著促进了骨转移的发生。TCM能够使松质骨的骨密度下降,主要表现为骨小梁的数量减少,离散程度增大。TCM干预后共有156个显著的差异代谢物,主要富集在氨基酸代谢、肿瘤中心碳代谢、AMPK等途径。结论1.本研究成功构建了肺癌骨转移仿生芯片模型,可用于肿瘤骨转移不同阶段的研究。2.肺癌分泌的因子会促进转移发生前骨生长的紊乱,表现在破骨细胞活性提升、巨噬细胞M2极化和松质骨分解代谢强于合成代谢,会促进肿瘤细胞的初始播种及后续增殖。通过代谢组学研究发现多条与PMN形成相关的通路,可能是骨微环境在转移前发生变化的重要原因,为未来肺癌骨转移提供可研究的目标,为肿瘤骨转移的预防和治疗提供新思路。

关键词：肺癌骨转移微流控代谢组学转移前生态位骨微环境

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外泌体对肝细胞癌转移前生态位形成的影响

消化肿瘤杂志（电子版） 2022年第4期14卷 378-383,389页

作者：朱金霞刘光伟杨培伟河南中医药大学河南郑州450000 河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科河南郑州450000

肝细胞癌(HCC)有高发病率、高转移率、低生存率、治疗效果差等特点。转移前生态位是指远处器官发生必要的变化以创造适合肿瘤细胞定植的局部微环境。外泌体是具有多种生物学功能的细胞外囊泡,在转移前生态位的形成中起重要作用。本文总... 详细信息

肝细胞癌(HCC)有高发病率、高转移率、低生存率、治疗效果差等特点。转移前生态位是指远处器官发生必要的变化以创造适合肿瘤细胞定植的局部微环境。外泌体是具有多种生物学功能的细胞外囊泡,在转移前生态位的形成中起重要作用。本文总结了外泌体对转移前生态位的影响,包括在HCC转移前生态位中介导特异性器官转移、增加血管生成和血管通透性、促进基质细胞活化和细胞外基质重塑、诱导HCC免疫抑制和免疫监视、为HCC靶向治疗提供新依据等;指出了利用外泌体在HCC转移前生态位中的作用,筛选出能预测肿瘤转移、预后及治疗效果的生物标志物,对延缓HCC病情进展有潜在的临床意义。

关键词：外泌体肝细胞癌转移前生态位肿瘤微环境免疫调节

基于“痰夹瘀血,遂成窠囊”理论探讨血小板与肿瘤转移前生态位的关系

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辽宁中医杂志 2023年第1期50卷 43-47页

作者：何杰刘槟张培彤北京中医药大学北京100029 中国中医科学院广安门医院北京100053

血小板在肿瘤转移前生态位的形成中起着特殊且关键的作用,削弱或抑制血小板在转移前生态位形成过程中的作用可能成为中医药干预恶性肿瘤转移的研究方向之一。该文将从“痰夹瘀血,遂成窠囊”理论初步探讨血小板在肿瘤转移前生态位形成过... 详细信息

血小板在肿瘤转移前生态位的形成中起着特殊且关键的作用,削弱或抑制血小板在转移前生态位形成过程中的作用可能成为中医药干预恶性肿瘤转移的研究方向之一。该文将从“痰夹瘀血,遂成窠囊”理论初步探讨血小板在肿瘤转移前生态位形成过程中引起的痰瘀问题,并简述活血化瘀中药对转移前生态位的潜在调节作用,为活血化瘀中药防治肿瘤转移提供理论依据和为未来研究方向提供新思路。

关键词：血小板转移前生态位痰瘀窠囊活血化瘀

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缺氧在转移前生态位形成中的作用

黄冈职业技术学院学报 2017年第2期19卷 87-89页

作者：夏杰张丹雷琴占玲王蓉黄冈职业技术学院医药学院湖北黄冈438002

原发肿瘤通过释放肿瘤分泌因子(Tumor-derived secreted factors,TDSFs)在继发器官募集骨髓来源细胞(bone marrow-derived cells,BMDCs),创建一个适合转移肿瘤转移的转移前生态位(premetastatic niches,PMN),为肿瘤的后期转移做好前期准备。实体肿瘤常因为缺氧而导致不良预后。缺氧是促进PMN形成的重要因素。本文主要介绍了缺氧在PMN形成中的作用机制:缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)依赖的LOX和LOX-like(LOXL)蛋白表达;缺氧肿瘤细胞释放TDSFs;NK细胞杀伤功能降低。

关键词：缺氧转移前生态位缺氧诱导因子肿瘤分泌因子 NK细胞

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肿瘤微环境中周细胞参与肿瘤转移的研究进展

中国药理学通报 2023年第10期39卷 1819-1823页

作者：章腾宋梦瑶钱程赵杨陆茵南京中医药大学药学院江苏省中药药效与安全性评价重点实验室江苏南京210023 南京中医药大学医学院·整合医学学院生物化学与分子生物学系江苏南京210023 南京中医药大学江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心江苏南京210023 南京中医药大学江苏省中医药与再生医学研究国际合作联合实验室江苏南京210023

周细胞是血管壁细胞的重要组成部分,具有调控血流量、清除或吞噬细胞碎屑等作用,是一种包裹全身毛细血管的收缩细胞。它控制血管通透性并参与血管的发育,是血管生成和血管功能的重要调节者和潜在药物靶点。周细胞也被认为在肿瘤微环境... 详细信息

周细胞是血管壁细胞的重要组成部分,具有调控血流量、清除或吞噬细胞碎屑等作用,是一种包裹全身毛细血管的收缩细胞。它控制血管通透性并参与血管的发育,是血管生成和血管功能的重要调节者和潜在药物靶点。周细胞也被认为在肿瘤微环境中发挥着关键作用,尤其是在肿瘤生长和远端转移过程中。因此,该文对参与肿瘤血管生成的周细胞与肿瘤转移之间的关系以及靶向周细胞治疗肿瘤进行综述,以期能为后续的研究提供依据。

关键词：周细胞肿瘤肿瘤微环境血管生成周细胞异质性转移前生态位

钙联蛋白A9和波形蛋白在子宫颈癌及其淋巴结中的表达及意义

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实用妇产科杂志 2020年第12期36卷 920-925页

作者：蒋艳平张赛王前徐倩张淑军曹兰琴中南大学湘雅医院妇科湖南长沙410008 中南大学湘雅医院科学研究中心湖南长沙410008

目的:探讨钙联蛋白A9(S100A9)和上皮间质转化相关蛋白波形蛋白(Vimentin)在子宫颈癌及其淋巴结中的表达及意义。方法:采用免疫组织化学方法检测99例子宫颈癌患者原发灶、淋巴结转移(LNM)灶及灶旁淋巴结和盆腔阴性淋巴结组织中S100A9和Vi... 详细信息

目的:探讨钙联蛋白A9(S100A9)和上皮间质转化相关蛋白波形蛋白(Vimentin)在子宫颈癌及其淋巴结中的表达及意义。方法:采用免疫组织化学方法检测99例子宫颈癌患者原发灶、淋巴结转移(LNM)灶及灶旁淋巴结和盆腔阴性淋巴结组织中S100A9和Vimentin的表达情况,根据术后病理检查结果分为LNM组(33例)和无淋巴结转移(NLNM)组(66例),分析S100A9和Vimentin表达与子宫颈癌LNM、转移前生态位的关系。结果:(1)S100A9和Vimentin在子宫颈癌原发灶和淋巴结转移灶主要表达于细胞质,在淋巴结组织主要表达于细胞膜;(2)S100A9和Vimentin在子宫颈癌原发灶中的阳性表达率分别为77.8%(77/99)、29.3%(29/99)。S100A9和Vimentin在子宫颈癌原发灶表达的阳性率均与LNM有关(P转移灶表达的阳性率差异无统计学意义(P>0.05),但表达强度差异有统计学意义(P0.05);(4)S100A9在淋巴结中表达的阳性率:LNM组灶旁淋巴结(70.0%)>LNM组阴性淋巴结(37.3%)≈NLNM组阴性淋巴结(27.0%);Vimentin在淋巴结中表达的阳性率:LNM组灶旁淋巴结(75.0%)≈LNM组阴性淋巴结(72.3%)>NLNM组阴性淋巴结(43.7%);(5)S100A9和Vimentin在子宫颈癌原发灶和LNM灶中的表达强度具有显著的正相关性(r>0,P转移淋巴结数目无明显关系(P>0.05),但S100A9(r=0.555,P转移前生态位等过程,其机制可能涉及到上皮间质转化,S100A9和Vimentin有望作为评估子宫颈癌LNM的指标。

关键词：子宫颈癌钙联蛋白A9 波形蛋白淋巴结转移转移前生态位