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阿尔茨海默病γ分泌酶相关调控通路的研究进展

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中华老年心脑血管病杂志 2013年第11期15卷 1225-1227页

作者：刘美霞刘剑刚李浩中国中医科学院西苑医院老年病科北京100091

随着我国逐渐步人老龄化社会，以记忆力减退及认知功能障碍为主要表现，且与年龄增长密切相关的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为严重影响老年人晚年生活质量的主要疾病。AD的发病机制目前尚不十分清楚，医学界关于其发... 详细信息

随着我国逐渐步人老龄化社会，以记忆力减退及认知功能障碍为主要表现，且与年龄增长密切相关的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为严重影响老年人晚年生活质量的主要疾病。AD的发病机制目前尚不十分清楚，医学界关于其发病机制的假说较多，其中β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，AB）级联学说的研究较为成熟。

关键词：阿尔茨海默病淀粉样β蛋白淀粉样前体蛋白分泌酶类早老素类转录因子ap-1

活化蛋白-1在大鼠内毒素休克急性肺损伤时血红素氧合酶-1表达中的作用

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活化蛋白-1在大鼠内毒素休克急性肺损伤时血红素氧合酶-1表达中的...

作者：吴丽丽天津医科大学

学位级别：硕士

内毒素诱发的急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是临床上常见的急危重症,是感染性休克导致死亡的主要原因之一[1],因此探索其有效的防治措施具有一定的临床意义。血红素氧合酶-1(HO-1)为诱导型,是一种应激蛋白,又被称为热休克... 详细信息

内毒素诱发的急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是临床上常见的急危重症,是感染性休克导致死亡的主要原因之一[1],因此探索其有效的防治措施具有一定的临床意义。血红素氧合酶-1(HO-1)为诱导型,是一种应激蛋白,又被称为热休克蛋白-32(heat shock protein-32, HSP-32),其广泛存在于各种细胞和组织。HO-1是催化血红素降解为CO、胆红素和铁的限速酶,HO-1及其催化产物是机体重要的内源性防御保护系统,在维持细胞稳定和调节炎症反应中发挥重要作用[2-3]。除血红素外,内毒素、休克、应激、高氧等也可诱导HO-1表达。有研究发现,LPS诱导的ALI大鼠中,α硫辛酸可通过上调HO-1的表达发挥肺组织保护作用[4]。本课题组前期研究发现,内毒素休克大鼠肺组织中HO-1表达上调并对肺脏发挥保护作用[5-6]。活化蛋白-1(ap-1)是信号转导通路中重要的转录因子复合物,能与许多基因上的ap-1位点结合,在细胞中发挥转录作用[7]。脂多糖(LPS)刺激大鼠RAW264.7巨噬细胞时,活化的转录因子ap-1与HO-1基因启动子区的ap-1结合位点结合,可导致HO-1表达上调并发挥细胞保护作用[8-1ol。然而在LPS诱导的大鼠内毒素休克急性肺损伤模型中,ap-1是否也参与了HO-1表达上调尚未定论。因此本研究拟在建立大鼠内毒素休克急性肺损伤模型的基础上,评价转录因子ap-1在HO-1表达中的作用,为探讨内毒素休克急性肺损伤时机体内源性保护机制提供参考。目的探讨转录因子ap-1在大鼠内毒素休克ALI时HO-1表达中的作用。方法健康清洁级雄性Sprague Dawley (SD)大鼠48只,体重200-220g,2.5-3.0月龄,采用随机数字表法,将其随机分为4组(n=12)：正常对照组(C组)、内毒素休克急性肺损伤组(ES组)、姜黄素+内毒素休克急性肺损伤组(Cur+ES组)、姜黄素组(Cur组)。正常对照组(C组)腹腔注射0.1%二甲基亚砜(姜黄素溶媒)0.5ml,30min时股静脉注射生理盐水(LPS溶媒)0.5ml;内毒素休克肺损伤组(ES组)腹腔注射0.1%二甲基亚砜0.5ml,30min时股静脉注射10mg/kg LPS0.5ml;姜黄素+内毒素休克肺损伤组(Cur+ES组)腹腔注射20mg/kg姜黄素0.5ml,30min时股静脉注射10mg/kg LPS0.5ml;姜黄素组(Cur组)腹腔注射姜黄素20mg/kg,30min时股静脉注射生理盐水0.5ml。观察动物一般情况,持续监测Map和心率变化,静脉注射LPS2h内平均动脉压(Map)较基础值降低25%以下并维持该水平为休克模型制备成功标志。本实验中若给予LPS后未满足上述条件或6h内死亡者均排除本观察组。静脉注射LPS6h时采集动脉血0.5ml行血气分析计算氧合指数,随后处死大鼠留取肺组织,观察肺组织病理学结果,行肺损伤程度评分、计算肺组织含水率、测定肺组织MDA含量和SOD活性;采用Western blot免疫印迹法分别测定大鼠肺组织HO-1和ap-1蛋白的表达;采用反转录酶-聚合酶链锁反应(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)法测定大鼠肺组织HO-1mRNA表达。结果与C组比较,ES组和Cur+ES组肺损伤程度评分、肺组织含水率、氧合指数和MDA含量升高,SOD活性降低,ap-1、HO-1和HO-1mRNA表达上调(P0.05);与ES组比较,Cur+ES组肺损伤程度评分、肺组织含水率和MDA含量升高,SOD活性降低,ap-1、HO-1和HO-1mRNA表达下调(Pap-1、HO-1和HO-1mRNA表达下调(P转录因子ap-1参与调节HO-1表达上调。

关键词：转录因子ap-1 休克脓毒症血红素加氧酶-1 呼吸窘迫综合征成人

凝血酶通过ap-1信号途径刺激人肾小球系膜细胞表达MMP-9 mRNA(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2000年第7期21卷 67-71页

作者：刘文虎陈香美傅博中国 100853 北京河北医科大学附属第四医院肾内科解放军总医院肾科解放军总医院肾科石家庄 050011

目的:利用体外培养人肾小球系膜细胞观察凝血酶对系膜细胞表达MMP-9 mRNA的诱导作用及其可能的细胞内信号传导机制。方法:体外分离并培养人肾小球系膜细胞,以不同浓度凝血酶(500,1500和4500u/L)刺激后采用Northern杂交及凝胶阻滞试验(EM... 详细信息

目的:利用体外培养人肾小球系膜细胞观察凝血酶对系膜细胞表达MMP-9 mRNA的诱导作用及其可能的细胞内信号传导机制。方法:体外分离并培养人肾小球系膜细胞,以不同浓度凝血酶(500,1500和4500u/L)刺激后采用Northern杂交及凝胶阻滞试验(EMSA)分别观察MMP-9 mRNA表达水平及转录因子ap-1活性变化;同时观察了凝血酶特异性抑活物(水蛭素)、ap-1药理阻断剂(curcumin)和c-fos反义寡核苷酸对凝血酶上述作用的影响。结果:Northern分析表明凝血酶可以剂量依赖性地提高人系膜细胞表达MMP-9 mRNA,与对照组相比,分别提高1.1,3.3和4.8倍;EMSA实验结果发现凝血酶在促进MMP-9 mRNA表达的同时,系膜细胞ap-1的结合能力也相应地提高,与对照组相比分别增加2.5,4.9和6.1倍,与MMP-9 mRNA呈平行性变化;凝血酶抑活物水蛭素可明显地抑制凝血酶上调MMP-9mRNA及ap-1的DNA结合活性;同时ap-1药理阻断剂curcumin和c-fos反义寡核苷酸在有效抑制ap-1结合活性的同时,也明显地抑制MMP-9 mRNA表达水平。结论:凝血酶在体外培养的人肾小球系膜细胞具有上调MMP-9 mRNA表达的作用,转录因子ap-1介导了凝血酶的这一作用。

关键词：凝血酶明胶酶肾小球系膜肾炎转录因子ap-1

原癌基因c-jun、c-fos在人肺癌中的表达及其与KGF之间相互关系的研究

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原癌基因c-jun、c-fos在人肺癌中的表达及其与KGF之间相互关系的...

作者：刘领河北医科大学

学位级别：硕士

目的：观察原癌基因c-jun、c-fos在人肺癌尤其是早期肺癌中的表达，并通过原癌基因c-jun、c-fos与角质细胞生长因子(KGF)之间的相互关系的研究，初步探讨引起原癌基因c-jun、c-fos表达改变的原因。从而从一个角度对肺癌的发生机制进行... 详细信息

目的：观察原癌基因c-jun、c-fos在人肺癌尤其是早期肺癌中的表达，并通过原癌基因c-jun、c-fos与角质细胞生长因子(KGF)之间的相互关系的研究，初步探讨引起原癌基因c-jun、c-fos表达改变的原因。从而从一个角度对肺癌的发生机制进行理论上的探讨，为肺癌的早期诊断提供可供参考的新方法。方法：1．用免疫组织化学染色法对60例肺癌组织(其中17例可见肺癌交界组织)c-Jun、c-Fos蛋白表达进行检测，观察肺癌组织c-Jun、c-Fos表达与临床各因素如年龄、性别、肿瘤大小、病理类型、TNM分期、分化程度、淋巴结转移、吸烟等之间的相互关系。并比较肺癌组织、正常组织及其二者之间的交界组织中c-Jun、c-Fos表达差异。2．用原位杂交技术对60例肺癌中的50例非小细胞肺癌(NSCLC)癌组织c-jun、c-fos mRNA的表达进行检测，同时对此50例NSCLC进行针对KGF-mRNA的原位杂交组织染色，并对该50例NSCLC之c-jun、c-fosmRNA及KGFmRNA原位杂交结果进行图像分析处理，采用相关分析评价KGFmRNA与c-jun、c-fosmRNA表达之间的关系。结果：1．免疫组织化学染色法示c-Jun蛋白阳性主要表现为细胞核染色，少数为细胞浆着色。在肺癌组织中中文摘要cjun蛋白表达率为 70％，其中鳞癌 60 ％，腺癌 68％，小细胞肺癌 100％。鳞癌与腺癌 c刁un表达率无显著差异（p＞0＊引，而非小细胞肺癌卜＊un表达率低于小细胞肺癌巾＜0＊5）。c－Jun表达与年龄、性别、月瘤大小、TN：M分期、吸烟无关，而与分化程度 U 分化肺癌oJun表达率高于高分化肺癌X 淋巴结转移＊Jun表达阳性者易于发生淋巴结转移）等因素相关。c刁un在正常组织中的表达率为 10％，交界组织为 76％，在正常组织、交界组织及肿瘤组织三者之间以交界组织卜儿n表达率最高中叼刀5人CfOS免疫组化染色阳性主要为细胞核染色，少数亦可见细胞浆着色。CfOS在肺癌中的阳性表达率为65％。其中腺癌 64％，鳞癌 56％，小细胞肺癌 100％，小细胞肺癌与非小细胞肺癌Cf“阳性表达率有显著差异中＜0＊5），而鳞癌与腺癌 C－FOS＊性率无差异（p＞0＊引。CF仍表达除与吸烟有关外，与其他临床各因素的关系有着与c＊un相似的特点。cIos在正常肺组织，肿瘤组织，及二者之间的交界组织中的表达亦以交界组织最高旧8％），肿瘤组织次之“5％），正常组织0F仍表达率最低（7o）（P＜0．05）。2．50例NSCLC目瘤组织叫un，c－历s，＊＊mKNKNA原位杂交结果显不：cjun，c－历s mRNRNA阳性主要为肿瘤实质细胞胞浆棕黄色染色，而KGFmRNA阳性主要为间质成纤维母细胞，血管平滑肌细胞胞浆梭形着色。在非小细胞肺癌中叫un，c－fosmRNA表达阳性率分别为70％及74％。电于计算机图像分忻显示cdun，c－fos，KGFmRNA的胞浆阳性扫描平均光密度值分别为 112士 14、8（OD人 129土 9．7pD）及 143 士 10．2（OD）。统汁学处中文摘要理结果显示KGFmRNA与叫un mRNA及c－fos mRNA 的表达均存在相关性，其相关系数分别为0石刀及0．762。结论：Cdun，c－fos作为一种即刻早期反应基因在肺癌尤其是早期肺癌中（交界组织）有较高的表达率，原癌基因cjun，c－fos表达的检测有助于肺癌的早期诊断。肿瘤间质中的成纤维母细胞的产生的KGF通过一种旁分泌作用方式作用于上皮细胞的角质细胞生长因子受体（KGFR人进而通过一系列包括PKC及 Ras－MapK在内的信号传递途径激活cdun，c－fos表达。而原癌基因c－ jun，cl 蛋白产物卜刁

关键词：肺癌原癌基因c-jun 原癌基因 c-fos 转录因子ap-1 角质细胞生长因子免疫组织化学染色原位杂交

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长链脂肪酸对脂周素2表达的影响

中华临床医师杂志（电子版） 2012年第2期6卷 102-104页

作者：谷剑秋范斌张锦生山祥一郎中国医科大学附属第一医院内分泌科中国医科大学附属盛京医院神经内科日本九州大学生体防御医学研究所

目的研究长链脂肪酸对肝细胞脂周素2表达的影响,并揭示其调控的相关分子机制。方法应用实时定量PCR测定不同长度脂肪酸对脂周素2mRNA表达的影响。应用实时定量PCR和West-ernblot分别测定长链脂肪酸油酸对脂周素2mRNA和蛋白表达的影响。... 详细信息

目的研究长链脂肪酸对肝细胞脂周素2表达的影响,并揭示其调控的相关分子机制。方法应用实时定量PCR测定不同长度脂肪酸对脂周素2mRNA表达的影响。应用实时定量PCR和West-ernblot分别测定长链脂肪酸油酸对脂周素2mRNA和蛋白表达的影响。应用荧光素酶活性分析方法检测油酸对脂周素2启动子活性的影响。结果长链脂肪酸油酸、软脂酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸明显增加了脂周素2的表达,而短链脂肪酸己酸没有作用。油酸以剂量和浓度依赖方式上调脂周素2mRNA和蛋白的表达,乙酰辅酶A合成酶抑制剂triacsinC没有抑制油酸诱导的脂周素2表达。小鼠脂周素2启动子含有Ets/ap-1结合位点和PPARs反应元件(PPRE)。油酸以剂量依赖的方式显著增强了脂周素2的-2090bp启动子活性。Ets位点突变没有影响脂周素2的启动子活性,但ap-1位点突变,及PPRE突变显著抑制了油酸诱导的启动子活性。结论在肝细胞中,长链脂肪酸油酸诱导脂周素2的表达,需要启动子区域的ap-1和PPARs反应元件,为防治脂肪肝新药研发提供了新的靶点。

关键词：脂肪酸类过氧化物酶体增殖物激活受体转录因子ap-1 脂周素2

雷公藤内酯醇抑制血管内皮细胞生长因子的表达与合成

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中华医学杂志 2001年第18期81卷 1106-1109页

作者：胡可斌刘志红刘栋黎磊石南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所 210002

目的　探讨雷公藤内酯醇对血管内皮细胞生长因子 (VEGF)mRNA表达及VEGF合成与分泌的影响 ,进一步探讨雷公藤内酯醇降低肾小球肾炎患者尿蛋白的作用机制。方法　以人内皮细胞系ECV 30 4为研究对象 ,利用逆转录聚合酶链反应 (RT PCR)、... 详细信息

目的　探讨雷公藤内酯醇对血管内皮细胞生长因子 (VEGF)mRNA表达及VEGF合成与分泌的影响 ,进一步探讨雷公藤内酯醇降低肾小球肾炎患者尿蛋白的作用机制。方法　以人内皮细胞系ECV 30 4为研究对象 ,利用逆转录聚合酶链反应 (RT PCR)、流式细胞仪、酶联免疫吸附法(ELISA)检测不同剂量雷公藤内酯醇对佛波脂 (PMA)诱导的内皮细胞VEGFmRNA表达及VEGF合成与分泌的影响 ,并采用RT PCR检测雷公藤内酯醇对内皮细胞c jun/c fosmRNA表达的影响。结果雷公藤内酯醇可以抑制PMA诱导的内皮细胞VEGFmRNA表达及VEGF合成与分泌 ,并呈剂量依赖性。同样 ,雷公藤内酯醇剂量依赖性抑制PMA诱导的内皮细胞c jun/c fosmRNA的表达。结论　雷公藤内酯醇抑制内皮细胞VEGFmRNA表达及VEGF合成与分泌可能是其雷公藤内酯醇降低肾小球肾炎患者尿蛋白的作用机制之一。雷公藤内酯醇可能通过影响转录因子ap

关键词：雷公藤内酯醇内皮生长因子转录因子ap-1 表达合成肾小球肾炎

改构体酸性成纤维细胞生长因子对肠缺血再灌注损伤中ap-1表达的影响

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内蒙古医学院学报 2011年第5期33卷 387-391页

作者：翁立新李秀霞内蒙古医学院病理教研室内蒙古呼和浩特010059

目的:观察外源性给予改构体酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)后,肠缺血-再灌注损伤中转录因子ap-1(fos/jun复合物)表达规律。方法:以大鼠肠系膜上动脉(SMA)夹闭造成肠缺血-再灌注损伤模型,并将动物随机分为假手术组(C)、生理盐水对照组(R)... 详细信息

目的:观察外源性给予改构体酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)后,肠缺血-再灌注损伤中转录因子ap-1(fos/jun复合物)表达规律。方法:以大鼠肠系膜上动脉(SMA)夹闭造成肠缺血-再灌注损伤模型,并将动物随机分为假手术组(C)、生理盐水对照组(R)、改构体治疗组(F)。除假手术组外,其余各组动物均于缺血45 min后2、6、12、24h活杀,取小肠组织标本,免疫组化检测原癌基因c-fos、c-jun表达规律。结果:在正常大鼠,原癌基因c-fos、c-jun分布在小肠绒毛上皮细胞的肠腔侧、侧壁和小肠隐窝朝向隐窝腔的一侧的细胞膜上。缺血和再灌注的初期,原癌基因c-fos、c-jun的表达未发生明显变化,随着再灌注时间的延长逐渐增强。改构体aFGF使原癌基因c-fos、c-jun的表达有明显的增强。缺血和再灌注使PCNA的表达增加,在再灌注后6 h达到高峰。F组PCNA的表达较R组相应时间点显著增加(P转录因子ap-1与PCNA表达一致,在缺血-再灌注损伤的修复中起积极作用;改构体aFGF对此有促进作用。

关键词：改构体酸性成纤维细胞生长因子转录因子ap-1 缺血-再灌注损伤

子宫平滑肌激活蛋白-1及间隙连接蛋白43在妊娠期的表达与分娩发动和早产的关系

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中华围产医学杂志 2008年第2期11卷 73-77页

作者：娄水平丁依玲喻玲中南大学湘雅二医院妇产科长沙410011

目的探讨激活蛋白-1（Activator protein-1，ap-1）、间隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）在足月产和早产子宫平滑肌中的表达情况及其相关性。方法应用免疫组化法检测15例足月未临产、15例足月临产、10例早产临产产妇的子宫平滑肌中ap-... 详细信息

目的探讨激活蛋白-1（Activator protein-1，ap-1）、间隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）在足月产和早产子宫平滑肌中的表达情况及其相关性。方法应用免疫组化法检测15例足月未临产、15例足月临产、10例早产临产产妇的子宫平滑肌中ap-1的两个亚单位c—Jun、c—Fos蛋白及Cx43的表达情况。结果（1）Cx43免疫组化积分在早产临产组（4．20±0．42）及足月临产组（4．33±0．51）表达水平显著高于足月未临产组（3．15±0．41）（P〈0．01）。（2）c—Jun蛋白在早产临产组、足月临产组、足月未临产组标记指数分别为（52．34±4．18）％、（45．25±5．24）％、（34．14±4．26）％，三组两两比较差异均有统计学意义（P〈0．01）。（3）c-Fos蛋白在早产临产组、足月临产组、足月未临产组标记指数分别为（53．48±4．36）％、（43．32±6．21）％、（31．29±3．34）％，三组两两比较差异均有统计学意义（P〈0．01）。（4）妊娠子宫平滑肌中Cx43表达与c—Jun、c—Fos蛋白表达呈正相关关系，（r=0．65、0．63，P〈0．01）。结论Cx43在分娩发动中发挥着重要的作用。妊娠子宫平滑肌中Cx43的表达水平与ap-1表达有一定的相关性。

关键词：分娩发动早产子宫肌层转录因子ap-1 连接蛋白43

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ap-1和胃癌关系的研究进展

中华肿瘤防治杂志 2006年第7期13卷 548-551页

作者：孙逊桑荣霞杨会锁中国人民解放军白求恩国际和平医院呼吸科河北石家庄050081 石家庄市第一医院消化科河北石家庄050011 中国人民解放军北京军区联勤部第七分部卫生处河北石家庄050081

ap-1是一种核转录因子,典型的ap-1复合物由c-Jun和c-Fos两个亚单位组成,通过形成亮氨酸拉链,以其α螺旋延伸处的碱性残基与DNA结合从而调控基因转录。近年来,ap-1信号转导通路与肿瘤关系的研究取得了较多进展,在与胃癌关系的研究中,人... 详细信息

ap-1是一种核转录因子,典型的ap-1复合物由c-Jun和c-Fos两个亚单位组成,通过形成亮氨酸拉链,以其α螺旋延伸处的碱性残基与DNA结合从而调控基因转录。近年来,ap-1信号转导通路与肿瘤关系的研究取得了较多进展,在与胃癌关系的研究中,人们研究了胃癌细胞生长的机制中ap-1的介导作用,ap-1在HP诱发胃癌作用中的角色及各种药物和化学物质是如何通过抑制ap-1活性来抑制癌细胞生长的等内容,但有关ap-1和其调控的下游靶基因在胃癌组织中表达的相关性研究尚缺乏。

关键词：胃肿瘤转录因子ap-1 转录遗传综述文献