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超级增强子:肿瘤治疗的新靶点

临床荟萃 2023年第3期38卷 273-278页

作者：彭灵智祝成楼刘天祥甘肃省人民医院肿瘤外科甘肃兰州730030 兰州大学第一临床医学院甘肃兰州730030

超级增强子(super-enhancers, SEs)可以通过调控靶基因的转录,从而在肿瘤发生发展中发挥关键作用。靶向抑制SEs的活性或敲除SEs片段可能成为肿瘤治疗的新方法。本文主要综述了SEs在肿瘤中的作用以及以SEs为靶点的抗肿瘤小分子抑制剂相... 详细信息

超级增强子(super-enhancers, SEs)可以通过调控靶基因的转录,从而在肿瘤发生发展中发挥关键作用。靶向抑制SEs的活性或敲除SEs片段可能成为肿瘤治疗的新方法。本文主要综述了SEs在肿瘤中的作用以及以SEs为靶点的抗肿瘤小分子抑制剂相关研究及临床试验。旨在为研发新的抗肿瘤药物提供理论依据。

关键词：肿瘤超级增强子 BET CDKs 小分子抑制剂

SMAD3依赖相分离调控超级增强子相关基因促进肝癌细胞的生长

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SMAD3依赖相分离调控超级增强子相关基因促进肝癌细胞的生长

作者：廖金婷广州医科大学

学位级别：硕士

目的肝癌的转录组改变及其对癌症特征的影响已经得到了广泛的研究,但在癌细胞中介导异常转录程序的机制尚不完全清楚。最近,新出现的证据表明,癌症中癌基因的持续和强劲转录通常是由一个非常大的增强子区域集群驱动的,即超级增强子。TGF... 详细信息

目的肝癌的转录组改变及其对癌症特征的影响已经得到了广泛的研究,但在癌细胞中介导异常转录程序的机制尚不完全清楚。最近,新出现的证据表明,癌症中癌基因的持续和强劲转录通常是由一个非常大的增强子区域集群驱动的,即超级增强子。TGF-β信号通路协调着许多细胞过程,包括生长、侵袭、免疫抑制和细胞外基质重塑,其关键信号传导因子SMAD3在小鼠胚胎干细胞(mESCs)中超级增强子处,参与由转录共激活因子MED1所形成的相中,然而文中并未对SMAD3进一步研究。SMAD3在超级增强子处形成凝聚物后如何调控异常转录有待深入探究。本文旨在分析找到破坏SMAD3相分离的突变,采用细胞表型实验证明相分离在肿瘤生长中发挥的功能作用,通过组学实验探索SMAD3相分离调控肝癌特异性超级增强子相关基因异常转录的分子机制。方法1、对SMAD3氨基酸序列进行预测,分析其是否具有成相所必需的内在固有无序区(Intrinsically disordered region,IDR)序列;统计IDR中氨基酸组成情况,利用Python包localCIDER(version 0.1.10)分析氨基酸带电荷,构建可以破坏相分离能力的突变体。2、通过分子克隆构建带EGFP标签的原核表达载体,体外纯化蛋白后模拟细胞内拥挤的环境,加入可破坏相分离的1,6-己二醇,验证SMAD3在体外的成相能力。3、利用shRNA构建稳定敲低细胞系,Western blot验证敲低效果;使用piggyBac转座子系统构建过表达稳转株,并筛选带荧光标记的多克隆后验证过表达效果。4、过表达外源EGFP-SMAD3,通过活细胞成像以及光漂白恢复实验证明其在体内形成具有流动性的液滴。5、细胞表型验证相分离及相分离被破坏后对肿瘤细胞增殖、迁移的影响。6、免疫荧光观察SMAD3-EGFP与活性增强子信号H3K27ac共定位情况;通过RNA-seq筛选受相分离调控的靶基因;利用H3K27ac定义超级增强子,找到肝癌特异性超级增强子相关基因,取交集得到受相分离调控超级增强子相关基因。7、活细胞成像观察SMAD3-EGFP与核仁颗粒组分核磷蛋白NPM1与核仁致密纤维组分纤维蛋白FBL的共定位情况,荧光定量PCR检测核糖体RNA表达量。结果1、SMAD3可在体外发生相分离,在一定浓度下随着浓度的升高成相能力变强,1,6-己二醇会破坏相。2、突变的SMAD3会破坏其成相能力,通过FUS IDR补救可挽回突变体的成相能力。3、成功构建Hep G2敲低SMAD3细胞系,敲低效果约为50%;成功构建Hep G2敲低后过表达细胞株。4、SMAD3在体内形成的液滴具有流动性,光漂白后可快速恢复。5、细胞表型实验证明SMAD3能通过相分离促进肿瘤细胞的增殖与迁移。6、免疫荧光显示野生型SMAD3凝聚物与H3K27ac共定位,突变的SMAD3共定位明显减少;SMAD3通过相分离调控肝癌特异性超级增强子相关基因SLC39A7高表达。7、大部分SMAD3蛋白定位在核质中,有少数SMAD3可与纤维蛋白FBL共定位,而突变破坏了这种共定位;SMAD3可抑制核糖体RNA剪切。结论内在固有无序区(Intrinsically disordered region,IDR)是SMAD3形成相分离所必需的,将IDR中的谷氨酸和天冬氨酸突变成丙氨酸或全部删除会破坏SMAD3的独立成相能力。SMAD3可通过相分离调控肝癌特异SE相关肝癌不良预后SLC39A7基因高表达,促进肿瘤细胞的生长与迁移。SMAD3与核仁致密纤维中的纤维蛋白FBL少量共定位,并抑制核糖体RNA剪切。

关键词： SMAD3 相分离超级增强子肝癌核仁

整合转录组和CHIP数据鉴定超级增强子风险基因评估胶质瘤患者临床预后和免疫治疗

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整合转录组和CHIP数据鉴定超级增强子风险基因评估胶质瘤患者临床...

作者：李连心安徽医科大学

学位级别：硕士

背景中枢神经系统最好发的恶性肿瘤是胶质瘤,其特点是生存期短,易产生化疗耐药。尽管有手术、放疗和化疗等多种治疗方式,但临床进展或复发几乎是不可避免的,找到新的靶向标志物对于提高患者生存率势在必行。超级增强子的特点是有不同细... 详细信息

背景中枢神经系统最好发的恶性肿瘤是胶质瘤,其特点是生存期短,易产生化疗耐药。尽管有手术、放疗和化疗等多种治疗方式,但临床进展或复发几乎是不可避免的,找到新的靶向标志物对于提高患者生存率势在必行。超级增强子的特点是有不同细胞特异类型的增强子簇,能针对特定基因驱动其高水平转录,并促进多种癌基因的表达,增强肿瘤细胞的生物学功能。方法本研究利用GEO数据库中胶质瘤的转录组RNA-seq和H3K27ac CHIP-seq数据,通过关联分析获得33个超级增强子相关危险基因。同时下载CGGA和TCGA数据库的临床数据,以CGGA数据库为训练集,TCGA数据库为验证集。采用Lasso回归和Cox分析构建基于超级增强子危险基因的胶质瘤风险评分模型。采用ROC分析、多变量COX回归评估和单变量COX回归评估等方法评估模型的独立预后预测效果。采用聚类法对两个集合进行分子分型。此外,通过功能分析和免疫分析,评估肿瘤恶性过程和免疫微环境。并采用免疫治疗和抗癌药物反应预测的方法评价免疫检查点和化疗敏感性。最后通过体外实验验证模型基因对于胶质瘤细胞恶性表型的影响。结果结果显示,10个超级增强子相关基因构成的风险模型对胶质瘤的预后有很强的预测作用。聚类分析显示该标签与WHO分级、IDH突变状态、生存时间、年龄、1p19q联合缺失和PRS类型等一系列分子和预后特征密切相关。验证集结果表明,该模型具有出色的准确性和可重复性。功能分析表明,超级增强子相关基因标签与肿瘤的恶性进程和预后密切相关。免疫评估表明,超级增强子相关基因特征与免疫浸润密切相关,可能调控多种肿瘤免疫微环境类型。免疫治疗和抗癌药物反应预测表明,超级增强子基因标签与免疫检查点和化疗敏感性呈正相关。最后,选择FCGR2C进行功能试验。FCGR2C的沉默抑制了胶质瘤细胞的迁移和侵袭。结论总的来说,超级增强子相关风险基因可以为评估胶质瘤的预后和治疗提供一个新的研究目标。

关键词：超级增强子胶质瘤基因标签肿瘤免疫

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超级增强子在肿瘤研究中的进展

遗传 2019年第1期41卷 41-51页

作者：吴志强米泽云天津医科大学肿瘤医院放射治疗科天津300060 国家肿瘤临床医学研究中心天津市"肿瘤防治"重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津300060 天津医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系天津300070

超级增强子是由多个相邻近的普通增强子组成的、驱动调控细胞身份基因表达的一个大簇,该区域富集高密度的转录因子、辅因子及增强子相关表观修饰。超级增强子所驱动的异常转录基因对维持肿瘤细胞特性至关重要。肿瘤细胞通过组装自身超... 详细信息

超级增强子是由多个相邻近的普通增强子组成的、驱动调控细胞身份基因表达的一个大簇,该区域富集高密度的转录因子、辅因子及增强子相关表观修饰。超级增强子所驱动的异常转录基因对维持肿瘤细胞特性至关重要。肿瘤细胞通过组装自身超级增强子,显著促进多种癌基因表达,从而增强肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移的能力;抑制超级增强子的活性,则显著抑制肿瘤细胞的生长和存活。本文对目前报道的肿瘤细胞中超级增强子的结构特征和功能调控,以及靶向超级增强子药物研发现状进行了总结,旨在为研发新的针对超级增强子为靶点的抗肿瘤药物提供理论基础和借鉴。

关键词：增强子超级增强子转录癌症

结直肠癌超级增强子相关基因的筛选及THZ2的抑癌作用研究

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结直肠癌超级增强子相关基因的筛选及THZ2的抑癌作用研究

作者：戚听听中南大学

学位级别：硕士

背景和目的:结直肠癌是一种非常常见的消化道恶性肿瘤,在全球范围内具有高发病率和死亡率。治疗结直肠癌最有效的方法是手术切除,但是有很多患者在确诊时已经处于中晚期,导致他们失去了最佳的手术治疗时机。尽管部分患者可进行手术治疗... 详细信息

背景和目的:结直肠癌是一种非常常见的消化道恶性肿瘤,在全球范围内具有高发病率和死亡率。治疗结直肠癌最有效的方法是手术切除,但是有很多患者在确诊时已经处于中晚期,导致他们失去了最佳的手术治疗时机。尽管部分患者可进行手术治疗,手术之后的复发以及化疗耐药仍然会导致最终治疗的失败,因此了解结直肠癌发生发展的机制极为重要。超级增强子是一种顺式调控元件,被大量转录因子和辅因子结合,富集高密度的介体复合物、BRD4、CDK7、RNA聚合酶II和组蛋白H3K27ac修饰,具有很强的转录激活能力和干扰灵敏性。近年来,超级增强子被报道能够在各种肿瘤中激活关键癌基因的表达,促进肿瘤的进展。肿瘤相关的变异经常富集在超级增强子区域,因此鉴定超级增强子及相关基因有助于了解肿瘤发生发展的机制,发现关键靶点。本研究的目的是鉴定结直肠癌中超级增强子相关的基因,并研究超级增强子抑制剂THZ2对结直肠癌细胞表型的影响。方法:(1)本研究通过核心转录因子数据库下载结直肠癌中的超级增强子相关基因,通过基因本体论(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)对超级增强子相关基因进行富集分析,进一步通过癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据筛选出表达具有统计学意义的基因,最后通过RT-q PCR和免疫印迹实验验证超级增强子相关基因在正常结肠上皮细胞(HCo Epi C)和癌细胞(SW480,HCT116,SW620)中的表达情况。(2)首先通过CCK8实验检测THZ2对HCo Epi C,SW480,HCT116,SW620的细胞毒性及各自的半数抑制浓度(50%inhibitory concentration,IC);然后使用适宜浓度的THZ2处理SW480,HCT116,SW620,并通过RT-q PCR和免疫印迹实验检测THZ2靶点CDK7和超级增强子相关基因ETV4的表达;分别通过平板克隆形成实验、划痕实验、Transwell迁移侵袭实验检测THZ2处理对细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响;采用CCK8实验来检测顺铂单独作用以及与THZ2联用对细胞活力的影响,并计算联合指数以判断二者是否具有协同作用;最后通过RT-q PCR和免疫印迹实验检测THZ2处理对肿瘤干细胞相关基因表达的影响。结果:(1)通过将结直肠癌组织、细胞中的超级增强子相关基因进行重叠,并排除正常组织中超级增强子相关的基因,一共获得了44个超级增强子相关基因;GO和KEGG分析发现这些基因参与转录过程的调控,其中15个基因与肿瘤通路相关;进一步进行表达分析发现了6个表达具有统计学意义的基因包括ETV4,MYC,SHH,BMP4,TRIB3以及GTF2IRD1,这6个基因在癌组织中的表达显著高于正常组织中的表达;在细胞中进一步验证转录因子ETV4的表达,发现ETV4在SW480,HCT116,SW620中的表达显著高于其在HCo Epi C中的表达。(2)THZ2对4种细胞均具有较强的毒性作用,THZ2对HCo Epi C的IC为0.4225±0.0475(μM),THZ2对SW480的IC为0.1031±0.0003(μM),THZ2对HCT116的IC为0.1515±0.0119(μM),THZ2对SW620的IC为0.0573±0.0145(μM);THZ2处理后显著降低3种癌细胞的CDK7 m RNA水平,但未改变CDK7蛋白水平的表达;THZ2处理在m RNA和蛋白水平显著降低了HCT116和SW480细胞中ETV4的表达;THZ2处理显著降低了3种结直肠癌细胞的克隆形成能力、迁移和侵袭能力;THZ2与顺铂联用可显著降低细胞的活性,且二者多数情况下发挥协同作用;THZ2的处理降低了肿瘤干细胞相关基因SOX9、Nanog、SOX2、OCT4的表达。结论:在结直肠癌中,转录因子ETV4受超级增强子调控,THZ2可显著降低ETV4的表达;THZ2在结直肠癌细胞中发挥重要的抑癌作用,包括抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力,以及抑制肿瘤干细胞相关基因的表达,与顺铂单用相比,THZ2与顺铂联用具有更强的抗癌作用。图28幅,表9个,参考文献84篇

关键词：结直肠癌超级增强子 H3K27ac THZ2 ETV4

高通量分析确定与去势抵抗性前列腺癌中恩杂鲁胺耐药相关的超级增强子

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高通量分析确定与去势抵抗性前列腺癌中恩杂鲁胺耐药相关的超级增...

作者：刘钦威广州医科大学

学位级别：硕士

[研究背景]前列腺癌(Prostate cancer,PCa)在全球男性癌症发病率排名第二位,严重威胁着全球男性的生命健康。去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)是绝大部分前列腺癌患者的必经阶段,也是前列腺癌患者死亡的... 详细信息

[研究背景]前列腺癌(Prostate cancer,PCa)在全球男性癌症发病率排名第二位,严重威胁着全球男性的生命健康。去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)是绝大部分前列腺癌患者的必经阶段,也是前列腺癌患者死亡的主要原因。新型内分泌药物恩杂鲁胺具备副作用轻、无需住院、用药方便(口服)、同时适用非转移及转移两个阶段的CPRC等优点、是国内CRPC前列腺癌患者首选的方法。然而,大多数病人在接受恩杂鲁胺治疗后不可避免地出现耐药。超级增强子(Super enhancer SE)是一类具有超强转录激活特性的顺式调控元件,超级增强子的转录调控对前列腺癌的生长和扩散以及耐药至关重要。所以我们希望通过探索超级增强子对恩杂鲁胺耐药形成的潜在机制,找到延缓或逆转耐药的靶点提供可靠的科学理论,最终提高CPRC人群的生活质量及延长生存时间。这对有效管理全球发病率第二的前列腺癌意义重大。[目的]寻找延缓或逆转耐药的靶点提供可靠的科学理论,最终提高CPRC患者的生活质量及延长生存时间。[方法]利用染色质免疫沉淀测序和靶点标签切割技术(CUT&Tag)鉴定C4-2B细胞中与恩杂鲁胺耐药相关的SEs。利用HOMER分析预测蛋白-基因结合基序,我们鉴定了可能与SE位点结合的主转录因子(master transcription factors,TFs)。通过小干扰RNA、WST-1实验和qRT-PCR验证了 SEs转录因子与Enz抗性的相关性。[结果]从C4-2B EnzR细胞中共筛选出999个SE。结合RNA-seq数据分析,发现46个SEs与Enz抗性的增强密切相关。此外,我们最终预测到master TFs与SEs结合区域结合。随后,我们选取了锌指蛋白467(ZFP467)和SMAD家族成员3(SMAD3)来确认主转录因子通过SEs(ZNF467)与En2抗性的功能联系。[结论]我们的研究发现了一组与前列腺癌恩杂鲁胺耐药相关的SE,本研究发现SMAD3和ZNF467与CRPC的恩杂鲁胺耐药密切相关。本研究解析了 SE恩杂鲁胺耐药的机制,并为SE的潜在临床应用提供了线索。

关键词：去势抵抗性前列腺癌恩杂鲁胺耐药超级增强子转录因子

超级增强子调控点BRD4在血液肿瘤中的研究进展

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国际儿科学杂志 2022年第4期49卷 241-244页

作者：吴水燕(综述) 吉奇(审校) 胡绍燕(审校) 苏州大学附属儿童医院血液肿瘤科 215000

研究发现超级增强子所驱动的癌基因异常转录对维持肿瘤细胞特性至关重要。而通过抑制超级增强子调控癌基因转录的关键调节点,可以有效抑制癌基因的表达。其中溴结构域蛋白4(bromodomain protein 4,BRD4)是识别超级增强子调控元件的关键... 详细信息

研究发现超级增强子所驱动的癌基因异常转录对维持肿瘤细胞特性至关重要。而通过抑制超级增强子调控癌基因转录的关键调节点,可以有效抑制癌基因的表达。其中溴结构域蛋白4(bromodomain protein 4,BRD4)是识别超级增强子调控元件的关键蛋白,它能够与乙酰化的组蛋白或非组蛋白结合,进而调节基因的转录。BRD4的表达异常与多种血液肿瘤的恶性发展密切相关,靶向BRD4能有效控制血液肿瘤的恶性进展。近年来,BRD4靶向药物在血液肿瘤方面受到了广泛的关注和研究,其单药或与其他抗肿瘤药物联合使用均表现出较好的抗肿瘤作用。该文对超级增强子调控点BRD4的生物学功能及靶向BRD4分子药物的研究进展进行综述,以期为血液肿瘤的发生发展及治疗提供新的方向。

关键词：超级增强子溴结构域蛋白4 血液肿瘤分子药物

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超级增强子在前列腺癌中的研究进展

中国肿瘤外科杂志 2022年第3期14卷 307-312页

作者：龙军陈林杨亚飞何江枢李嘉汪松陈书练梁国标杨进遵义医科大学研究生院贵州遵义563000 成都大学附属医院泌尿外科四川成都610081 中山大学附属第八医院泌尿外科广东深圳518107

超级增强子是一类增强子簇,富含大量调节因子,控制着细胞身份关键基因的转录。在肿瘤的发生及发展中,超级增强子激活启动子从而促进关键致癌基因的转录;抑制超级增强子活性,则能明显降低癌细胞的恶性表型。该文综述了超级增强子的结构... 详细信息

超级增强子是一类增强子簇,富含大量调节因子,控制着细胞身份关键基因的转录。在肿瘤的发生及发展中,超级增强子激活启动子从而促进关键致癌基因的转录;抑制超级增强子活性,则能明显降低癌细胞的恶性表型。该文综述了超级增强子的结构特征、与肿瘤的联系、超级增强子相关因子在前列腺癌中的作用,及靶向药物,旨在为前列腺癌的诊治提供理论依据。

关键词：超级增强子前列腺癌靶向治疗综述

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超级增强子驱动致癌转录机制的研究进展

上海交通大学学报（医学版） 2021年第10期41卷 1378-1383页

作者：顾鹏孙星上海交通大学附属第一人民医院普外科上海201620

转录失调是肿瘤发生的核心机制之一。近年来“超级增强子(super-enhancers,SEs)”一词被用来描述基因组中一个极度活跃的转录调节区域。SEs包含一系列复杂的序列成分,对于维持肿瘤细胞功能并促进致癌转录至关重要。SEs富含高密度的转录... 详细信息

转录失调是肿瘤发生的核心机制之一。近年来“超级增强子(super-enhancers,SEs)”一词被用来描述基因组中一个极度活跃的转录调节区域。SEs包含一系列复杂的序列成分,对于维持肿瘤细胞功能并促进致癌转录至关重要。SEs富含高密度的转录因子、辅因子及组蛋白修饰标志等。SEs这些组分可协同作用,使其具有比普通增强子更高的转录活性。该文阐述SEs的基本结构与功能、相分离凝集体的形成,探讨SEs驱动致癌转录的机制及拓扑相关结构域的形成及意义。

关键词：超级增强子转录调控癌症相分离凝集体拓扑相关结构域