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超临界反溶剂流化包衣技术制备他达拉非微丸

中国医药工业杂志 2021年第2期52卷 239-243页

作者：何鸿玲张磊陈婷婷马志敏李庆国广州中医药大学中药学院广东广州510006

本研究采用超临界反溶剂流化(SAS-FB)包衣技术,将难溶性药物他达拉非包覆在微晶纤维素(MCC)微丸表面制备速释微丸,并与超临界反溶剂(SAS)法和流化床(FB)法所得制品进行表面形态和体外溶出度的对比。SAS-FB法制得微丸的扫描电镜照片显示... 详细信息

本研究采用超临界反溶剂流化(SAS-FB)包衣技术,将难溶性药物他达拉非包覆在微晶纤维素(MCC)微丸表面制备速释微丸,并与超临界反溶剂(SAS)法和流化床(FB)法所得制品进行表面形态和体外溶出度的对比。SAS-FB法制得微丸的扫描电镜照片显示,他达拉非以针状结晶均匀地包裹在MCC微丸表面,而FB法制得微丸中他达拉非则以块状结晶包覆在MCC微丸表面,SAS法制备的他达拉非外观形态与原料药相似,以细条状互相聚集在一起。与其他2种方法所得制品相比,SAS-FB法制备的微丸药物溶出速度更快、程度更高。通过加入表面活性剂十二烷基硫酸钠或聚乙烯吡咯烷酮对MCC微丸进行表面改性,可进一步提高他达拉非的溶出速度和溶出量。本研究表明,SAS-FB法可一步制备他达拉非微丸,在提高难溶性药物溶出度的方面具有应用潜力。

关键词：他达拉非微丸超临界反溶剂流化过程超临界反溶剂流化床包衣

超临界反溶剂法制备羟基喜树碱DDS微粒的研究

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超临界反溶剂法制备羟基喜树碱DDS微粒的研究

作者：王伟华南理工大学

学位级别：硕士

羟基喜树碱（HCPT）是我国临床上较有效地抗肿瘤药物之一，但由于其水溶性差、以及生理学上可以接受的有机溶剂不多的缘故，导致其临床应用受到很大限制。为了克服这些弊端，药物输送系统（drug delivery system，DDS）的研究成为热点... 详细信息

羟基喜树碱（HCPT）是我国临床上较有效地抗肿瘤药物之一，但由于其水溶性差、以及生理学上可以接受的有机溶剂不多的缘故，导致其临床应用受到很大限制。为了克服这些弊端，药物输送系统（drug delivery system，DDS）的研究成为热点。本论文采用超临界反溶剂技术(Supercritical anti-solvent, SAS)，制备HCPT的DDS微粒，并研究各操作参数对羟基喜树碱DDS微粒的影响。本文选择混合溶剂作为溶剂体系，通过单因素实验和正交实验的设计方法，采用SAS技术成功制备得到羟基喜树碱DDS微粒，并借助Zeta PALS粒度分析仪、高效液相色谱（HPLC）、扫描电镜(SEM)、X-射线衍射光谱(XRD)、差示扫描量热仪(DSC)、透射电镜（TEM）和傅里叶红外光谱分析仪(FT-IR)对所制备的DDS微粒进行表征，考察了主要过程参数对微粒的粒径、形貌、载药量等性能的影响。粒径分析结果表明，采用SAS技术可以有效的控制颗粒的大小和尺度分布。对于聚乳酸-HCPT体系，单因素实验结果表明，DDS微粒的粒径、载药量受溶剂性质影响较大，聚乳酸浓度对DDS微粒的形貌起着决定性作用。对于脂质体-HCPT体系，正交实验结果表明，各操作参数对微粒的粒径、包封率影响的主次因素是原药与膜材质量比B>压力P>溶液流速F>膜材配比A>温度T，最优条件下制备得到Dp50为397.1nm、包封率高达91.1%的载药颗粒。 FT-IR结果表明，SAS技术处理前后样品没有新的化学键生成，药物和载体是以某种物理作用相互连接的;SEM结果表明DDS微粒基本是是球形颗粒;TEM、XRD、DSC结果表明DDS微粒中的大部分药物已经被分散到载体内部，且以无定形状态存在。上述研究结果可为后续SAS技术制备DDS微粒提供参考。

关键词：超临界反溶剂药物输送系统羟基喜树碱载体

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超临界反溶剂过程工艺研究

超临界反溶剂过程工艺研究

作者：任雅宁大连理工大学

学位级别：硕士

随着现代科学技术的发展，应用部门对超细粉体提出了越来越高的要求，获得粒径小且分布均匀的超细粉体是人们追求的目标。超临界反溶剂过程(Supercritical Antisolvent，简称SAS)是近年来提出的制备超细粉体的一门新技术。国内外研究者... 详细信息

随着现代科学技术的发展，应用部门对超细粉体提出了越来越高的要求，获得粒径小且分布均匀的超细粉体是人们追求的目标。超临界反溶剂过程(Supercritical Antisolvent，简称SAS)是近年来提出的制备超细粉体的一门新技术。国内外研究者进行了大量实验研究，但由于系统复杂，目前研究工作只停留在实验室规模，并且实验的结论不统一。这为SAS过程的放大，进而工业化造成了一定的困难。本论文开展了SAS过程的系统工艺研究，以小试装置实验数据作为参考依据，进行中试装置实验，掌握过程因素的影响规律。以盐酸四环素、利福平、氨苄西林钠作为实验物料分别进行中试和小试的单因素实验和正交实验。单因素实验中分别考察了压力、温度、溶液浓度、溶液流率、反溶剂与溶液流率的比值对颗粒粒径的影响，并对两种规模的实验存在的异同进行了对比与分析。通过正交实验找出了影响因素的主次关系，并确定最佳工艺条件。通过单因素实验发现，对于三种药物，两种不同实验规模的实验都存在以下的规律：压力升高，颗粒的粒径较小;溶液流速增加，颗粒粒径增加;颗粒的粒径受温度的影响并不明显，但高温容易导致颗粒团聚;在较低溶液浓度下，增加浓度，颗粒没有明显变化，在高浓度区，浓度增加，粒径增加，粒径分布变宽;清洗时间随着液浓度和溶液输送量的增加而增加;不同的有机溶剂对颗粒的形貌影响不同;溶剂与反溶剂体积流率比值处于某一范围内时才能成功制备纳微米颗粒。通过正交实验发现，对于盐酸四环素药物，中试实验与小试实验在相同的实验条件下得到的粒径几乎相同，并且最佳工艺条件也相同。对于利福平药物，中试实验与小试实验在压力与溶液浓度这两个因素下的影响表现不同。对于氨苄西林钠药物，中试实验获得的微粒粒径大于小试实验，中试实验与小试实验中溶液的浓度和流速表现的规律不同。本文通过对SAS过程的中试装置与小试装置工艺实验研究，对过程参数的影响规律有了更进一步的认识，这不仅为SAS过程的理论研究提供必要的数据，又为放大实验研究做了一些有益的铺垫。

关键词：超临界反溶剂中试小试纳微米颗粒过程参数

基于超临界反溶剂过程的高性能炸药微粉制备原理与实现方法

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兵工学报 2003年第4期24卷 464-467页

作者：金良安刘学武李志义王孝通杨常清海军大连舰艇学院大连理工大学

炸药微粉技术是当今炸药研究的一个重要趋势。本文针对我国在该领域研究的现状 ,研究并提出了基于超临界反溶剂 (SAS)过程的炸药微粉制备原理及其实现方法。其独特的微粉生成机制以及温和的操作条件 ,从根本上保证炸药微粉的多种特性要... 详细信息

炸药微粉技术是当今炸药研究的一个重要趋势。本文针对我国在该领域研究的现状 ,研究并提出了基于超临界反溶剂 (SAS)过程的炸药微粉制备原理及其实现方法。其独特的微粉生成机制以及温和的操作条件 ,从根本上保证炸药微粉的多种特性要求 ,具有深入研究和推广的价值。

关键词：超临界反溶剂高性能炸药微粉制备原理炸药微粉二氧化碳

基于超临界流化床技术制备纳米药物吸入粉雾剂研究

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基于超临界流化床技术制备纳米药物吸入粉雾剂研究

作者：马志敏广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:纳米药物的肺部递送是吸入制剂的一个热点和难点。纳米化可以有效提高难溶性药物的溶出,减少药物在肺部的清除,提高药物吸收。但由于纳米药物具有极高的表面自由能,容易发生颗粒的黏连和团聚,使药物的再分散性和流动性劣化,肺部递... 详细信息

目的:纳米药物的肺部递送是吸入制剂的一个热点和难点。纳米化可以有效提高难溶性药物的溶出,减少药物在肺部的清除,提高药物吸收。但由于纳米药物具有极高的表面自由能,容易发生颗粒的黏连和团聚,使药物的再分散性和流动性劣化,肺部递送效率较低。超临界流化床技术(Supercritical antisolvent fluidized bed,SAS-FB)是一种纳米药物制备兼抗聚集的新技术,通过将纳米药物包覆在微米级吸入载体上,解决纳米药物团聚问题并使纳米药物具备可吸入粒径。本研究以柚皮苷(Narigin,NAR)为模型药物,采用SAS-FB制备纳米药物吸入粉雾剂,使纳米药物给药优势与吸入微粒空气动力学特性相协调,为纳米药物肺部递送提供新方法。方法:(1)以药物收率为指标,对SAS-FB制备NAR吸入干粉工艺(压力:7～9MPa,温度:35～50℃,药物浓度:1～10 mg/mL,乳糖载体类型:IN400、IN500、LH300)进行筛选,并对优化处方进行一系列表征;(2)采用新一代药用撞击器对采用优化工艺制备的 SAS-FB 样品(NAR@IN400、NAR@IN500、NAR@LH300)进行吸入性能评价;(3)将SAS-FB样品与粗乳糖LH200以不同比例(1:1、1:3、1:5)进行混合以提高处方可吸入细颗粒分数,并对不同样品的空气动力学粒径分布差异进行探究,最后对优化处方进行质量评价(递送剂量均一性、排空率、模拟肺液溶出);(4)对优化处方进行影响因素试验及加速稳定性试验考察。结果:SAS-FB制备NAR吸入干粉的工艺优化条件为压力8 MPa,温度40℃,药液浓度为2.5 mg/mL;表征结果表明,NAR以无定形纳米粒包覆于三种乳糖载体表面,药物颗粒平均粒径约为130 nm;吸入性能评价结果表明,SAS-FB样品可以实现肺部递送,但可吸入细颗粒分数最高仅有～30%,相较于原料药,SAS-FB样品1 min溶出均可接近95%;LH200载体与NAR@LH300样品以1:3比例进行混合后,可吸入细颗粒分数可以提高至47.6%,原子力显微镜测定结果表明NAR@LH300样品具有最大的表面粗糙度,导致NAR@LH300样品在混合和释放过程中与LH200载体的接触面积更小,两者之间的相互作用力更弱,吸入时NAR@LH300样品更容易从LH200载体表面被湍流分散,随气流实现更高的肺部沉积,另外,该优化处方递送剂量均一性及排空率均符合规定,人工肺液溶出1 min接近100%;影响因素试验结果表明,优化处方对湿度敏感,应尽量在低温低湿条件下储存,此外,优化处方一个月加速稳定性良好。结论:SAS-FB技术可以制备NAR纳米药物吸入粉雾剂,优化处方可吸入细颗粒分数为47.6%,溶出1 min接近100%,实现了纳米药物肺部递送优势和吸入微粒空气动力学性质相协调,本研究可以为制备纳米药物吸入粉雾剂提供参考和新思路。

关键词：超临界反溶剂流化床纳米药物柚皮苷吸入粉雾剂

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超临界流体技术制备超细粒子

化学通报 2002年第1期65卷 13-18页

作者：廖霞曾继军何嘉松中国科学院化学研究所分子科学中心工程塑料国家重点实验室北京100080

超临界流体用于制备超细粒子是一项新技术。本文综述了两种形成微粒的方法 :超临界快速膨胀法和超临界反溶剂法。

关键词：超临界快速膨胀超临界反溶剂超临界流体沉积超临界流体技术制备超细粒子

PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物的超临界流体特性

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PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物的超临界流体特性

作者：刘敏华南理工大学

学位级别：硕士

聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)是一类两亲性三嵌段共聚物,其热力学及流体力学性质由PLA和PEG的不同质量配比及分子量决定。本论文在详细调研和分析的基础上,以PLA-PEG-PLA为模型物,研究了该三嵌段共聚物在不同超临界体系中的相行... 详细信息

聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)是一类两亲性三嵌段共聚物,其热力学及流体力学性质由PLA和PEG的不同质量配比及分子量决定。本论文在详细调研和分析的基础上,以PLA-PEG-PLA为模型物,研究了该三嵌段共聚物在不同超临界体系中的相行为,并进一步尝试以超临界反溶剂(Supercritical anti-solvent, SAS)法制备PLA-PEG-PLA微粒的可行性。本文采用高压相平衡分析仪模拟SAS过程,测定了PLA-PEG-PLA+DCM+CO三元体系、PLA-PEG-PLA+DCM+EtOH+CO四元体系高压相平衡数据;分别考察了温度、共聚物中PEG的含量、DCM浓度以及EtOH含量对超临界体系浊点压力的影响。研究表明,对于PLA-PEG-PLA+DCM+CO三元体系,当减小DCM浓度时,体系过饱和度增大,混合物互溶区域减小。对于PLA-PEG-PLA+DCM+EtOH+CO四元体系,其互溶区域随着EtOH含量的增加、PEG质量分数的增大而有所增大,EtOH的加入降低超临界四元体系的浊点压力的同时提高了该体系泡点压力。上述两体系的浊点曲线均呈现典型的低临界溶解温度(LCST)相行为。通过单因素实验考察了各参数包括溶剂、压力、温度、二氧化碳流速、溶液流速和溶质浓度对SAS法制备PLA-PEG-PLA微粒的影响。结果表明,在所选定的实验条件下很难得到理想的PLA-PEG-PLA微粒,但是得到一些有利的制备条件:溶剂DCM因为它良好的挥发性显示出较大优势,在所选定的实验温度和压力下,近临界温度(30℃)和中等压力(140bar)更有利于溶质的析出,而二氧化碳流速、溶液流速和溶质浓度三者存在一个相对应的关系。基于对原料性质和特点的了解,采用提供PLA或羟基喜树碱为晶种的方法进行PLA-PEG-PLA的微粒制备实验也没有取得预期的实验结果。上述研究工作可为更好地了解PLA-PEG-PLA的超临界流体特性提供帮助。

关键词： PLA-PEG-PLA 超临界反溶剂相行为过程参数

叶酸介导多西紫杉醇牛血清白蛋白肿瘤靶向纳米粒制备、表征及体外释放性能评价

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叶酸介导多西紫杉醇牛血清白蛋白肿瘤靶向纳米粒制备、表征及体外...

作者：张智舟东北林业大学

学位级别：硕士

多西紫杉醇(Docetaxel)是建立在紫杉醇基础上的第二代紫杉烷类抗癌药的代表,在抗癌试验中多西紫杉醇的活性比紫杉醇的活性要高。这种药物不仅仅只针对卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌具有良好的疗效,而且对前列腺癌、胰癌、和多种软组织... 详细信息

多西紫杉醇(Docetaxel)是建立在紫杉醇基础上的第二代紫杉烷类抗癌药的代表,在抗癌试验中多西紫杉醇的活性比紫杉醇的活性要高。这种药物不仅仅只针对卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌具有良好的疗效,而且对前列腺癌、胰癌、和多种软组织肿瘤也都具有良好的疗效,是目前临床化疗药物的一线用药。但是目前多西紫杉醇制剂还存在一些缺点：非水溶性、无靶向性、致敏性和毒副作用。本文针对多西紫杉醇制剂水溶性差和无靶向性缺点进行靶向水溶性制剂的研究。尝试了常规反溶剂法、机械粉碎方法、超声乳化法和超临界流体反溶剂法制备多西紫杉醇纳米药物,但由于其各自的局限性无法制备出满意的纳米药物。最终选择去溶剂化-化学交联法制备DT-BSA-NPs来解决多西紫杉醇水溶性这一难题。用叶酸偶联DT-BSA-NPs解决其靶向性问题。通过对制备过程中的重要影响因素进行考察,选取6个因素的可行范围,并利用Design-expert软件进行析因数据优化,对实验中的白蛋白浓度、多西紫杉醇浓度、醇水比例、交联比、滴速等重要条件进行分析,最终得优化条件：BSA浓度为35.1mg/mL, DT浓度为3.96mg/mL,乙醇和水的比例为2.99,乙醇的滴加速度为0.5mL/min,搅拌时间为36 h,戊二醛和白蛋白交联比例为1。此条件预计结果为：粒径181.65 nm,最大包封率为26.3%,最大载药量12.43%。经过认证试验,用激光粒度仪测量了DT-BSA-NPs的粒径和电位,得出DT-BSA-NPs的粒径188nm、电位-39.76mV;用紫外分光光度计测出包封率为30.63%、载药量13.92%,确定得到的产品符合要求。之后用叶酸活性酯偶联制备成功的DT-BSA-NPs得到FA-DT-BSA-NPs,使其具有靶向性。通过对FA-DT-BSA-NPs进行紫外分光光度计检测,得到白蛋白摩尔数比偶联叶酸摩尔数为1：2.56。对FA-DT-BSA-NPs抽三个样品进行检验其粒径在190nm左右,电位-30mV左右,综合扫描电镜的超微图片,得知FA-DT-BSA-NPs的平均粒径要比DT-BSA-NPs略大,以无序的晶体状多西紫杉醇,被包裹后形成球状,且通过X-ray图谱发现FA-DT-BSA-NPs和多西紫杉醇峰值明显不同,说明多西紫杉醇晶型有改变。在红外光谱下可以清晰看到FA-DT-BSA-NPs在1652cm-1处有明显的特征峰,暗示有N-O化学键生成,不是单纯的物理混合。经过对干粉FA-DT-BSA-NPs复溶12小时的观察与检测。其各项数据未发生较大变化,基本一样。证明经复溶后的FA-DT-BSA-NPs在12小时内保持了良好的稳定性。经检测分散均匀的纳米微球,载药量和包封率无明显变化。用粒径201nm,包封率32.9%,载药量为14.8%的药物做体外释放实验。在最初的24h内药物传递速度比较快,之后缓慢释放至96h。证明其具有缓释性质。通过以上实验和分析,证实本实验得到的最终FA-DT-BSA-NPs产品粒径达到过0.22uM膜灭菌要求,并且分布均匀,形态规整。成功的改善了其水溶性,使其具有靶

关键词：滴加速度纳米化纳米微球紫杉醇含量纳米药物超临界反溶剂纳米技术超临界流体产品粒径纳米粒

过程参数对SAS法制备紫杉醇DDS微粒的影响

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过程参数对SAS法制备紫杉醇DDS微粒的影响

作者：李黎仙华南理工大学

学位级别：硕士

紫杉醇是临床上最有效的抗癌药物之一,但水溶性极低,且在大多数医用溶媒中不溶解或者溶解度较低,现行制剂以无水乙醇和聚乙烯基蓖麻油(v/v,50/50)混合物为溶剂,具有很大的毒副作用。因此,紫杉醇新剂型的研制成为热点。超临界反溶剂(Supe... 详细信息

紫杉醇是临床上最有效的抗癌药物之一,但水溶性极低,且在大多数医用溶媒中不溶解或者溶解度较低,现行制剂以无水乙醇和聚乙烯基蓖麻油(v/v,50/50)混合物为溶剂,具有很大的毒副作用。因此,紫杉醇新剂型的研制成为热点。超临界反溶剂(Supercritical anti-solvent, SAS)法通过预设不同的操作参数,可有效控制药物输送系统(Drug delivery system,DDS)微粒的粒径及其分布,是低溶剂残留的DDS绿色制备新技术。本论文以紫杉醇为模型药物,研究各过程参数对SAS法制备DDS的影响。本文通过单因素实验,以DCM/无水乙醇(EtOH)、DCM/二甲亚砜(DMSO)混合溶液为溶剂,采用SAS法成功制备出紫杉醇DDS微粒;借助扫描电镜(SEM)、激光粒度仪和高效液相色谱等检测手段对DDS微粒进行表征,考察了混和溶剂体系下,过程参数包括压力、温度、溶剂配比、溶液流速和溶质浓度等对DDS微粒的形貌、粒径和包封率的影响。结果表明,所得紫杉醇DDS微粒的形貌受溶剂性质影响较大,在DCM中加入EtOH有助于改善DDS微粒的表面光滑程度;而当加入DMSO时DDS微粒出现孔状结构,且分散度较差。在实验范围内,增加压力(80-140bar),所得DDS微粒的粒径和包封率增加;增加温度(30-45℃),所得DDS微粒的粒径呈上升趋势。在DCM/EtOH体系中,DDS微粒包封率随温度升高而增加,而在DCM/DMSO溶剂体系中,包封率随温度升高先增加后降低;当温度高于40℃时,微粒之间聚集,甚至形成膜状物质。样品溶液流速增大DDS微粒的平均粒径随之增大。当载体聚乳酸(PLLA)与PTX浓度之比为5:1时,获得DDS微粒的包封率较高为86.8%。上述研究工作可为SAS法成功制备DDS微粒提供参考。

关键词：超临界反溶剂药物输送系统紫杉醇过程参数