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1例Ehlers-danlos VIA患者赖氨酸羟化酶基因新突变致赖氨酸羟化酶活性下降

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世界核心医学期刊文摘（皮肤病学分册） 2005年第9期1卷 20-20页

作者： Walker L.C. Overstreet M.A. Siddiqui A. H.N. Yeowell 阎小宁 Duke University Medical Center Box 3135 Durham NC 27710 United States Dr.

The clinical diagnosis of a patient with the phenotype of EhlersDanlos syndrome type VI was confirmed biochemically by the severely diminished level of lysyl hydroxylase (LH) activity in the patient’s skin fibroblasts. A novel homozygous mutation, a single base change of T1360 →G in exon 13 of the LH1 gene, predicted to result in W446G, was identified in the patient’s full-length cDNA. This was confirmed in genomic DNA from both the patient and her parents, who were heterozygous for the mutation. This mutation was introduced into an LH1-pAcGP67 baculoviral construct and expressed, in parallel with normal LH1, in an insect cell system. The loss of LH activity in the mutated recombinant construct confirmed the pathogenicity of this mutation. Although not in the major catalytic site, this mutation occurs in a highly conserved region of the LH1 gene and may contribute to loss of activity by interfering with normal folding of the enzyme.

关键词：赖氨酸羟化酶突变体生化检验保存区纤维母细胞纯合子接触反应重组体临床诊断杆状病毒

PLOD2反义寡核苷酸对TNBS诱导小鼠慢性肠纤维化的影响及疗效观察

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PLOD2反义寡核苷酸对TNBS诱导小鼠慢性肠纤维化的影响及疗效观察

作者：吕婧南昌大学

学位级别：硕士

研究背景：炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)及克罗恩病(Crohn disease,CD)，为肠道的慢性非特异性炎性疾病，其病因和发病机制尚不确切，近年来，其发病率持续增高，引起了人们... 详细信息

研究背景：炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)及克罗恩病(Crohn disease,CD)，为肠道的慢性非特异性炎性疾病，其病因和发病机制尚不确切，近年来，其发病率持续增高，引起了人们高度的重视。长期的慢性炎症刺激能导致肠壁纤维化，且克罗恩病的病变累及范围广，为肠壁全层性炎症，导致大量细胞外基质（extracellular matrix,ECM）异常沉淀引起肠壁各解剖层发生纤维化，易产生瘢痕性狭窄从而导致肠梗阻。目前，对于慢性肠壁纤维化的治疗，传统的治疗方法及外科手术治疗效果均不理想，预后不佳，尚缺乏十分有效的治疗手段。国内外研究发现，ECM的沉淀以胶原蛋白的沉积为主，赖氨酸羟化酶（lysyl hydroxylase,LH）在胶原蛋白的形成及稳定中起着重要作用，其中尤以LH2作用最为关键，而PLOD(procollage-lysine,2-oxiglutarate,5-dioxygerase)基因为LH的编码基因，因此，PLOD2有望成为预防或治疗慢性肠纤维化的研究新方向。目的：前期研究表明，应用三硝基苯磺酸（trinitro-benzene-sulfonic acid,TNBS）灌肠可成功诱导BALB/C小鼠慢性肠纤维化模型的建立，在此基础上，我们合成PLOD2反义寡核苷酸，以此干预灌肠来探讨PLOD2反义寡核苷酸对BALB/C小鼠慢性肠壁纤维化的影响及作用机制。通过比较实验各组间小鼠的疾病活动指数（DAI），观察结肠组织的病理变化和胶原纤维的增生程度，比较分析TNF-α、PLOD2、Col-ⅢmRNA的表达水平及Col-Ⅲ蛋白的表达水平，进而分析PLOD2反义寡核苷酸在TNBS诱导小鼠慢性肠壁纤维化中的作用，探讨其作用机制，并为PLOD2反义寡核苷酸治疗慢性肠壁纤维化及开发相关基因治疗药物提供一定的实验及理论依据。实验方法：随机将40只体重为20-25g、6-8周龄的雌性BALB/C小鼠分为4组，每组10只，分别为生理盐水空白对照组（空白对照组），TNBS模型组（TNBS组），PLOD2错义寡核苷酸阴性对照组（MSODN组）及PLOD2反义寡核苷酸治疗组（ASODN组）。对BALB/C小鼠采用灌肠的方式建立动物模型，空白对照组每周给予生理盐水100ul灌肠后24小时再次给予生理盐水100ul灌肠;TNBS模型组每周先给予2mg TNBS/50%乙醇溶液100u1灌肠，24小时后给予生理盐水100ul灌肠;PLOD2错义寡核苷酸阴性对照组每周先给予2mg TNBS/50%乙醇溶液100u1灌肠，24小时后给予PLOD2错义寡核苷酸100ul灌肠;PLOD2反义寡核苷酸治疗组每周先给予2mg TNBS/50%乙醇溶液100u1灌肠，24小时后给予PLOD2反义寡核苷酸100ul灌肠;每组均连续灌肠6周，于最后1次灌肠后1周采取颈椎脱臼法处死小鼠并取结肠组织。采集的结肠组织分别进行如下处理：即HE染色评估结肠组织炎症程度;VG染色评估结肠组织纤维化程度;RT-PCR检测结肠组织中TNF-α、PLOD2、COL-III的mRNA的表达;免疫组化检测结肠组织中COL-III蛋白的表达水平。结果： ***组、MSODN组及ASODN组小鼠每次灌肠后出现不同程度的症状，如少食，少动，身体蜷缩，稀便，大便潜血阳性甚至肉眼血便，皮毛光泽度下降等，第3-4天后上述症状逐渐减轻。小鼠的体重大部分在第2-4天有不同程度的下降，部分第4天后体重较前有所增加，甚至超过灌肠前体重。整个实验期间，症状以前3周最重，第4周后症状相对减轻。三组小鼠均有个别小鼠死亡，死亡时间主要在前3周。空白对照组灌肠后进食及活动情况无明显改变，无小鼠死亡。TNBS组、MSODN组及ASODN组小鼠DAI评分均高于空白对照组（P＜0.05）;TNBS组、MSODN组及ASODN组组间相比较无统计学意义（P>0.05）。 2.肉眼观察各组小鼠结肠组织的大体表现，可见TNBS组、MSODN组及ASODN组有不同程度的充血、水肿、粘连等，剖开后肠壁有不同程度的糜烂、溃疡，有的部位出现管壁增厚、狭窄、僵硬变形等表现，空白对照组小鼠结肠组织则无上述改变。HE染色镜下观察空白组小鼠结肠组织无明显炎症表现，TNBS组、MSODN组及ASODN组都可见不同程度的上皮细胞、腺体及隐窝的破坏，杯状细胞减少，以淋巴细胞及单核细胞为主的炎症浸润，可有淋巴滤泡增生，部分结肠组织可出现粘膜层溃疡，部分甚至达粘膜肌层。TNBS组、MSODN组及ASODN组小鼠炎症评分均高于空白对照组（P＜0.05）;而这三组间相比较无统计学意义（P>0.05）。VG染色镜下可见空白对照组小鼠结肠组织无明显

关键词：炎症性肠病肠壁纤维化赖氨酸羟化酶三硝基苯磺酸 PLOD2反义寡核苷酸

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PLOD家族在肿瘤中的研究进展

中国医药导报 2019年第24期16卷 29-31,39页

作者：王安琪刘云鹏卢文卿郑春雷车晓芳中国医科大学附属第一医院肿瘤内科辽宁沈阳110001 辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室辽宁沈阳110001

前胶原-赖氨酸、2-酮戊二酸5-双加氧酶(PLOD)家族包含PLOD1、PLOD2和PLOD3三个成员,分别编码赖氨酸羟化酶1(LH1)、LH2和LH3,主要作用是通过催化前胶原分子翻译后的赖氨酸残基羟化促进胶原的成熟和分泌。PLOD家族蛋白表达主要受低氧诱导... 详细信息

前胶原-赖氨酸、2-酮戊二酸5-双加氧酶(PLOD)家族包含PLOD1、PLOD2和PLOD3三个成员,分别编码赖氨酸羟化酶1(LH1)、LH2和LH3,主要作用是通过催化前胶原分子翻译后的赖氨酸残基羟化促进胶原的成熟和分泌。PLOD家族蛋白表达主要受低氧诱导因子-1α、转化生长因子-β1等因子调控,不仅参与胶原成熟和细胞外基质重塑,还能诱导上皮-间质转化,在肿瘤发生发展中发挥重要作用。本文拟就PLOD的结构特点、调控因素、功能及在肿瘤进展中的作用进行综述。

关键词：赖氨酸羟化酶胶原肿瘤转移

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“甘”香滋养

质量与标准化 2017年第8期 28-29页

作者：陈霞飞复旦大学附属华东医院上海市临床营养质控中心上海食疗研究会

有一种美食,不贵且其貌不扬,土色外皮之下露出的却是金黄色的糖心,伴随着扑面而来的浓郁甜香,让人顿时口舌生津,生出风卷残云般的吞噬之欲,这就是著名的百吃不厌的平民小吃——烤红薯,又称烘山芋。我国行业标准LS/T 3104—1985《甘薯》... 详细信息

有一种美食,不贵且其貌不扬,土色外皮之下露出的却是金黄色的糖心,伴随着扑面而来的浓郁甜香,让人顿时口舌生津,生出风卷残云般的吞噬之欲,这就是著名的百吃不厌的平民小吃——烤红薯,又称烘山芋。我国行业标准LS/T 3104—1985《甘薯》中又称甘薯为地瓜、红苕、番薯,俗称有山芋等15种以上。

关键词：甘薯属旋花科植物烤红薯行业标准甘薯叶饥荒问题福建巡抚赖氨酸羟化酶人从优质蛋白质

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密骨胶囊对骨Ⅰ型胶原代谢影响的实验研究

中国中医骨伤科杂志 2016年第1期24卷 13-17页

作者：王翔郭海玲缪锦浩陈元川赵咏芳詹红生石印玉上海中医药大学附属曙光医院上海201203

目的:运用去卵巢大鼠骨丢失动物模型,观察密骨胶囊对骨内Ⅰ型胶原代谢的影响。方法:3月龄清洁级健康雌性Wistar大鼠110只,体质量(120±10)g,采用卵巢切除动物模型,造模后将大鼠随机分为假切组、模型组和密骨胶囊组,分别于给药4周、8周... 详细信息

目的:运用去卵巢大鼠骨丢失动物模型,观察密骨胶囊对骨内Ⅰ型胶原代谢的影响。方法:3月龄清洁级健康雌性Wistar大鼠110只,体质量(120±10)g,采用卵巢切除动物模型,造模后将大鼠随机分为假切组、模型组和密骨胶囊组,分别于给药4周、8周、12周处死大鼠。运用酶联免疫吸附法检测尿脱氧吡啶啉(DPD)、吡啶啉(PYD);运用蛋白印迹免疫法检测骨内Ⅰ型胶原蛋白的表达,运用实时荧光定量聚合酶链式反应检测骨内COLIα1和COLIα2基因的表达及赖氨酸羟化酶2b(LH2b)基因表达。结果:药物干预4周后各组尿PYD/DPD比值比较未见明显差异;而药物干预8周后,模型组尿PYD/DPD比值减小,密骨胶囊组未见明显变化,且与模型组相比差异有统计学意义(P<0.05)。大鼠去卵巢造模成功后,模型组骨内Ⅰ型胶原蛋白的表达处于低水平,与假切组比较差异有统计学意义(P<0.05);药物干预4周、8周和12周后,模型组骨内Ⅰ型胶原蛋白表达始终较低,而密骨胶囊组的Ⅰ型胶原蛋白在上述三个时间点的表达均较模型组高,且差异有统计学意义(P<0.05)。实时PCR结果提示,模型组骨内COL1α1mRNA和COL1α2mRNA的表达明显降低,与假切组比较差异有统计学意义(P<0.05).干预12周后,密骨胶囊组骨内COL1α1mRNA和COL1α2mRNA表达均明显升高,且均与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。去卵巢后大鼠骨内LH2bmRNA表达异常升高,且与假切组比较差异有统计学意义(P<0.05);密骨胶囊干预后,大鼠显示出降低因去卵巢引起LH2bmRNA表达异常增高的作用,且与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:密骨胶囊能上调骨内Ⅰ型胶原的表达,并且通过恢复去卵巢后LH2b异常表达改善Ⅰ型胶原代谢,进而改善骨基质结构。

关键词：骨质疏松密骨胶囊 Ⅰ型胶原交联赖氨酸羟化酶

骨肉瘤患者肿瘤组织中PLOD2基因表达水平及其对肿瘤细胞迁移/侵袭的影响

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临床和实验医学杂志 2019年第24期18卷 2589-2593页

作者：樊李瀛衡立松段虹昊程斌张纯姬乐臧全金吴昊西安交通大学第二附属医院骨科陕西西安710000 西安市红会医院骨科陕西西安710000 西安市红会医院手外中心陕西西安710000 陕西省人民医院骨科陕西西安710000

目的探讨骨肉瘤患者肿瘤组织中赖氨酸羟化酶2(PLOD2)基因表达水平及其对肿瘤细胞迁移/侵袭的影响。方法选取西安交通大学第二附属医院骨科采集的95例新鲜骨肉瘤患者肿瘤组织及其癌旁正常组织标本,采用免疫组化染色和实时荧光定量PCR(R... 详细信息

目的探讨骨肉瘤患者肿瘤组织中赖氨酸羟化酶2(PLOD2)基因表达水平及其对肿瘤细胞迁移/侵袭的影响。方法选取西安交通大学第二附属医院骨科采集的95例新鲜骨肉瘤患者肿瘤组织及其癌旁正常组织标本,采用免疫组化染色和实时荧光定量PCR(RT-PCR)方法检测其表达水平,分析PLOD2表达与临床病理特征的关系。取对数生长期人骨肉瘤细胞系MG-63,随机分为小干扰RNA(si RNA)-PLOD2组、阴性对照组(NC组)以及空白组,si RNA-PLOD2组转染si RNA-PLOD2干扰序列,NC组转染空载体,空白组不予任何处理。采用RT-PCR方法检测各组PLOD2基因表达水平,观察抑制PLOD2基因表达对骨肉瘤细胞迁移、侵袭能力的影响。结果免疫组化染色结果显示,骨肉瘤肿瘤组织中PLOD2阳性表达率(96. 84%)明显高于癌旁正常组织(7. 37%),差异有显著性(P 0. 05);转染48 h,si RNA-PLOD2组PLOD2基因表达水平明显低于NC组、空白组(P 0. 05);Transwell侵袭实验以及划痕实验结果显示,si RNA-PLOD2组骨肉瘤细胞穿透基底膜数量、迁移细胞数量明显少于NC组、空白组(P 0. 05)。结论骨肉瘤患者肿瘤组织中PLOD2基因表达水平高于癌旁正常组织,其表达水平与骨肉瘤患者肿瘤TNM分期、软组织浸润、淋巴结远处转移有关,抑制PLOD2基因表达可抑制骨肉瘤肿瘤细胞迁移、侵袭。

关键词：骨肉瘤赖氨酸羟化酶 2 小干扰 RNA 细胞迁移细胞侵袭