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新型JAK抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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新型JAK抑制剂的设计、合成及生物活性评价

作者：丁若洋江南大学

学位级别：硕士

JAK(Janus kinase)是一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族,介导细胞因子Ⅰ/Ⅱ产生的信号。当Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体被配体结合时,其亚基发生构象变化,使受体相关的JAK彼此接近,随后JAK发生自磷酸化或转磷酸化,激活受体尾部酪氨酸残基的磷酸化... 详细信息

JAK(Janus kinase)是一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族,介导细胞因子Ⅰ/Ⅱ产生的信号。当Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体被配体结合时,其亚基发生构象变化,使受体相关的JAK彼此接近,随后JAK发生自磷酸化或转磷酸化,激活受体尾部酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化的细胞因子受体尾部进一步磷酸化细胞质中的STAT,使其通过分子间相互作用形成同/异二聚体,转移到细胞核并结合DNA调控元件诱导基因转录,从而参与人体组织和器官的生长、发育、分化和免疫调节等多个重要的生物学过程。JAK共有4个亚型:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们共有4个结构域:FERM结构域、src同源结构域、调节激酶样结构域和催化激酶(蛋白酪氨酸激酶)结构域。由于JAK是信号转导的关键节点,并且在炎症、自身免疫、恶性肿瘤等疾病的发生和发展中发挥关键作用,近二十多年来JAK一直是一个具有吸引力的靶点。本论文首先实现了阳性化合物巴瑞替尼和专利化合物(10)的合成,对其合成工艺进行改进。随后以巴瑞替尼和专利化合物(10)作为先导物,分别设计并合成了2大类3小类共25个化合物。其中Ⅰ类化合物针对JAK1进行设计,基于巴瑞替尼与JAK1的分子对接结果,对其吡咯并嘧啶的1位进行N-烷基化,以期进一步填充疏水口袋,设计并合成了11个化合物。Ⅱ类化合物针对JAK3进行设计,本论文参考了文献报道的JAK3抑制剂的构效关系信息,结合专利化合物(10)的结构进行设计和优化。其中,Ⅱa类化合物探讨了丙烯酰胺的亲核双键弹头对活性的影响,对专利化合物(10)的双键进行替换,或在双键上进行甲基取代的改造,设计并合成了9个化合物。Ⅱb类化合物采用吗啉、取代哌嗪等脂肪环取代侧链替换2-哌嗪酮,设计并合成了5个化合物。目标化合物均未见报道,并经质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱确证。本论文首先在500 n M下对Ⅰ系列化合物进行JAK1抑制率的测试,对Ⅱa、Ⅱb系列化合物进行JAK3抑制率的测试。结果发现Ⅰ类化合物对JAK1的抑制活性不及预期,该系列最优化合物的抑制率仅有49.8±2.6%,这表明吡咯1位NH参与了整个吡咯并嘧啶环与Ala880和Met929等氨基酸残基形成的非经典氢键相互作用网络,因此对1位进行N-烷基化会造成活性丧失。虽然Ⅰ系列活性不佳,但研究过程中获得的构效关系信息,为JAK抑制剂的开发提供了参考。Ⅱa类化合物的设计、改造效果同样欠佳,该系列最优化合物对JAK3抑制率仅为58.3±2.8%,表明丙烯酰胺基团作为潜在的迈克尔加成反应位点,可与受体的半胱氨酸残基发生共价相互作用,对活性至关重要。Ⅱb类化合物普遍对JAK3表现出较好的活性,抑制率最高的化合物为Ⅱb-4(96.7±1.1%),表明专利化合物(10)的侧链可由多种空间效应和电子效应相似的环进行替代,且活性保持或提高。随后,本论文对Ⅱb类的5个化合物(Ⅱb-1至Ⅱb-5)进行了ⅠC的测定,ⅠC分别为36.7 n M、74.5 n M、99.2n M、40.3 n M和51.0 n M;并选择Ⅱb-1、Ⅱb-4、Ⅱb-5共3个化合物,测定它们对其他亚型JAK的选择性。结果发现以上3个化合物针对JAK1、JAK2和TYK2的ⅠC均大于1500n M,体现了较高的JAK3选择性。本论文对JAK抑制剂进行了结构设计、合成及活性评价,系统的阐明了相应的构效关系,发现了Ⅱb-1、Ⅱb-4和Ⅱb-5等具有进一步研究价值的化合物,为JAK抑制剂的相关研究提供了理论参考。

关键词： JAK抑制剂设计与合成生物活性评价构效关系

2-苄氧基铋（Ⅲ）配合物的设计、合成及生物活性研究

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2-苄氧基铋（Ⅲ）配合物的设计、合成及生物活性研究

作者：李薇赣南医学院

学位级别：硕士

目的:基于邻溴苄醚衍生物,设计并合成系列2-苄氧基铋(III)配合物;利用现代表征技术对其组成结构和理化性质进行分析鉴定,并考察配合物在抗菌和抗肿瘤方面的应用潜能;揭示对配合物生物活性的影响规律,建立合理的构-效关系。方法:通过Will... 详细信息

目的:基于邻溴苄醚衍生物,设计并合成系列2-苄氧基铋(III)配合物;利用现代表征技术对其组成结构和理化性质进行分析鉴定,并考察配合物在抗菌和抗肿瘤方面的应用潜能;揭示对配合物生物活性的影响规律,建立合理的构-效关系。方法:通过Williamson醚合成法,合成邻溴苄醚衍生物;而后,通过锂盐法和盐消除法合成系列2-苄氧基铋(III)配合物;通过核磁共振、高分辨质谱、X射线单晶衍射等现代分析表征技术研究配合物的组成、结构。以阿莫西林为阳性对照,通过微量肉汤稀释法测试2-苄氧基铋(III)配合物及其配体对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、粪肠球菌(E.faecalis)三种革兰氏阳性菌以及大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)两种革兰氏阴性菌的抑菌活性;并且利用琼脂扩散法以金黄色葡萄球菌为微生物模型测定抑制圈的直径。以顺铂为阳性对照,使用CCK-8法测试2-苄氧基铋(III)配合物及其配体对人非小细胞肺癌A549和人胃癌细胞SGC-7901的抗肿瘤活性,评价此类铋(III)配合物对正常人肝细胞L02的细胞毒性。结果:合成了3种邻溴苄醚衍生物以及6种2-苄氧基铋(III)配合物。核磁数据表明,此类铋(III)配合物中苄基氢原子的化学位移不同于其配体中亚甲基氢原子的化学位移。晶体学数据显示,氧原子与铋原子间键长长度顺序依次为:单芳基二氯化铋(III)配合物单芳基二氯化铋(III)配合物(Bi3和Bi4)>三芳基铋(III)配合物(Bi5和Bi6)。且发现Bi1的选择性指数高达12.2,此类铋(III)配合物可在安全范围内抑制细菌生长。抗肿瘤活性研究显示,配体L1–L3对这两种实体瘤细胞均无抑制作用,而6种2-苄氧基铋(III)配合物对两种肿瘤细胞的抑制作用均优于临床药物顺铂。其中,Bi5的抗肿瘤活性最好,IC依次为4.8±1.4μM、5.3±1.0μM。通过人非小细胞肺癌A549和人胃癌细胞SGC-7901中的活性与L02细胞中的活性来评估每个配合物的选择性指数(SI),显示此类超高价铋(III)配合物具有肿瘤选择性。结论:揭示了配体的类型和数目对配合物生物活性的影响规律,综合clog P值、“能带隙”(Egap值)以及晶体学数据等,阐明此类铋(III)配合物的抗菌/抗肿瘤活性取决于亲脂性、配位构型以及稳定性的协同作用。

关键词：铋设计与合成抗菌抗肿瘤构-效关系

喹唑啉类SOS1抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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喹唑啉类SOS1抑制剂的设计、合成及生物活性评价

作者：范懿庆江南大学

学位级别：硕士

SOS1(Son of sevenless 1)是激活细胞中大鼠肉瘤(rat sarcoma,Ras)蛋白的至关重要的鸟嘌呤核苷酸交换因子(Guanine nucleotide Exchange Factors,GEFs)。SOS1蛋白由多段结构域组成,这些结构域的功能与Ras及其下游信号通路的表达密切相... 详细信息

SOS1(Son of sevenless 1)是激活细胞中大鼠肉瘤(rat sarcoma,Ras)蛋白的至关重要的鸟嘌呤核苷酸交换因子(Guanine nucleotide Exchange Factors,GEFs)。SOS1蛋白由多段结构域组成,这些结构域的功能与Ras及其下游信号通路的表达密切相关。突变的Ras蛋白常见于结直肠癌、胰腺癌患者,其中,与KRas突变直接相关的MAPK通路和PI3K通路与癌细胞的增殖、分化和迁移密切相关。SOS1抑制剂通过阻断SOS1与Ras蛋白的相互作用来有效抑制下游信号通路的表达。其中,由勃林格英格翰研发的化合物BI-1701963(结构未公布)已进入临床Ⅰ期实验。拜耳的BAY-293在临床前研究中体现了良好的潜质。虽然SOS1抑制剂的开发还不够成熟,但是这一类小分子对于“不可成药”靶点Ras而言,是一种可行的替代策略。本论文主要以BAY-293作为先导化合物,通过分析BAY-293与SOS1:KRAS蛋白复合物的共晶结构,设计并合成了一系列以喹唑啉为母核的化合物。其中I类化合物主要结合了KRAS抑制剂ARS-1620的结构特征,利用噻吩环去芳基化等设计,在哌嗪与苯基部分进行结构变化,希望通过结合2个化合物优势特征来得到活性更高的小分子抑制剂,设计并合成了9个化合物。Ⅱ类化合物的设计中,考虑到喹唑啉的2位甲基并没有与周边氨基酸残基形成相互作用,继而采用结构简化原则将其去除,从而降低合成难度和成本,并针对噻吩环进行了位置异构体的设计,同时对苯基的取代基进行结构改造,以寻找结合口袋中更多的相互作用位点,以探究喹唑啉2位去除甲基的化合物的构效关系,设计并合成了10个化合物。Ⅲ类化合物借鉴了贝达药业将厄洛替尼改造成埃克替尼的思路,将喹唑啉的6位和7位的甲氧基封端,并尝试在喹唑啉2位进行结构改造,同时结合Ⅱ类化合物在苯基邻位的较优取代基,来探索喹唑啉6、7位甲氧基封端的化合物的构效关系,设计并合成了8个化合物。目标化合物均未见报道,并经质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱确证。本论文首先对合成的化合物在500n M下进行SOS1蛋白抑制率的实验,结果发现I类化合物的抑制活性不佳,该系列最优化合物的500n M下的抑制率仅有35.3±9.9%。Ⅱ类化合物的活性普遍优于I类化合物,并且较优的化合物Ⅱ-2,Ⅱ-5,Ⅱ-7和Ⅱ-10(抑制率分别为99.0±4.0%,97.5±0.3%,98.7±0.0%和99.1±0.3%)表现出了与BAY-293(抑制率99.7±0.1%)相当的活性,这表明喹唑啉2位甲基的去除对化合物的抑制活性影响较小,末端苯基需要一定的链长来捕获与周边氨基酸残基的相互作用。Ⅲ类化合物体现了一定的抑制活性,活性最优的化合物为Ⅲ-4(抑制率89.1±0.8%),与II类化合物相比略有降低,这表明喹唑啉6位和7位的甲氧基封端后对化合物的活性产生了不利影响,这可能是因为限制的构象使SOS1的Tyr884与KRas的Arg73无法被充分阻断,导致生物活性的降低。随后,本论文选取化合物II-2,II-5,III-1,III-2和III-5测定其对人类髓系白血病细胞K562的抗增殖活性,结果发现II-2(IC=2.21μM),III-2(IC=2.48μM)和III-5(IC=2.87μM)具有较高的抗细胞增殖活性,与阳性化合物BAY-293(IC=1.09μM)相当。本论文对喹唑啉类SOS1小分子抑制剂进行了系统的结构设计、合成及活性评价工作,阐明了相应的构效关系,发现了Ⅱ-2,Ⅱ-5,Ⅱ-7,Ⅱ-10,III-2和Ⅲ-4等具有进一步研究价值的化合物,为SOS1抑制剂的相关研究提供了理论参考。

关键词： SOS1抑制剂喹唑啉抗肿瘤设计与合成生物活性评价

苯胺型ALK和HDACs双靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究

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苯胺型ALK和HDACs双靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究

作者：郭大凤重庆医科大学

学位级别：硕士

色瑞替尼(Ceritinib)是经典的ALK酪氨酸激酶抑制剂,治疗由多因素导致的非小细胞肺癌(NSCLC)时,使用一段时间就会产生耐药以及出现毒副作用等,难以达到预期的效果。为解决此类问题,临床上经常采用联合用药的治疗方法,例如用Ceritinib与HD... 详细信息

色瑞替尼(Ceritinib)是经典的ALK酪氨酸激酶抑制剂,治疗由多因素导致的非小细胞肺癌(NSCLC)时,使用一段时间就会产生耐药以及出现毒副作用等,难以达到预期的效果。为解决此类问题,临床上经常采用联合用药的治疗方法,例如用Ceritinib与HDACs抑制剂Panobinostat联合用药,可对Ceritinib耐药细胞株,移植瘤产生强效的协同抑制作用,并能降低毒副作用。另外有研究发现,双靶点药物可以调控疾病的多个环节,来改善耐药性,提高疗效,同时也能避免因药物之间相互作用而带来的一系列副作用等问题。因此,开发新型具有ALK/HDACs双靶点的药物是当前治疗NSCLC的研究热点。本课题组在前期研究过程中,发现了具有苯胺型的ALK/HDACs双靶点抑制剂PT-54。经激酶实验发现,该化合物PT-54对ALK和HDACs具有平衡且强效的抑制作用。为此,本文对化合物PT-54进行进一步研究,探究其体外抗肿瘤活性及作用机制。经研究表明,化合物PT-54对多种肿瘤细胞具有体外抑制增殖作用,可引起细胞凋亡和周期阻滞,且活性优于阳性对照Ceritinib和SAHA。同时,Western Blot实验结果表明化合物PT-54对ALK和HDACs介导的信号通路均具有抑制作用。化合物PT-54可使Ac-H3明显上调,并抑制ALK及其下游关键信号通路ERK和AKT的磷酸化。经分子对接结果显示,化合物PT-54分别与Ceritinib和SAHA在ALK和HDACs中有相似的构象和相互作用。另一方面,本文以化合物PT-54为先导物,经过结构改进,设计合成了两个新系列(I系列和II系列)的衍生物共计30个(6a-l和11a-j以及12a-h),其中,化合物12a对ALK和HDAC1的抑制IC值分别为9.5n M和1450n M。采用CCK-8方法,初步评估化合物12a对A549、Hep G2和MDA-MB-231等肿瘤细胞及ALK高表达癌细胞系(SK-N-BE(2),H2228)抗增殖活性的结果显示,化合物12a的抑制效果是阳性药物(Ceritinib和Entinostat)的10-40倍。这些结果表明,化合物12a具有深入研究的价值。

关键词： ALK HDACs 设计与合成双靶点抑制剂抗肿瘤

雷公藤甲素衍生物的设计、合成和生物活性研究

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雷公藤甲素衍生物的设计、合成和生物活性研究

作者：程成龙北京化工大学

学位级别：硕士

作为从我国传统中药雷公藤中提取的一种天然化合物,雷公藤甲素具有广谱且高效的抗肿瘤活性,在抗癌方面的应用前景十分广阔。但因其水溶性较差、毒副作用强、治疗窗口窄,雷公藤甲素在临床治疗上的应用被严重限制。因此,在其母体结构上进... 详细信息

作为从我国传统中药雷公藤中提取的一种天然化合物,雷公藤甲素具有广谱且高效的抗肿瘤活性,在抗癌方面的应用前景十分广阔。但因其水溶性较差、毒副作用强、治疗窗口窄,雷公藤甲素在临床治疗上的应用被严重限制。因此,在其母体结构上进行适当的修饰改造,寻找低毒高效的雷公藤甲素衍生物类药物具有十分重要的意义。本课题以环氧二萜内酯化合物雷公藤甲素为先导化合物,利用药物设计中的拼合原理,将其与同有抗肿瘤活性的小分子片段肉桂酸类衍生物通过酯键相连接,得到了一系列全新的雷公藤甲素酯化衍生物,并利用体外肿瘤细胞增殖抑制实验对所得衍生物进行了抗癌活性的研究。具体研究内容主要分为以下三个部分:第一部分主要介绍了近些年来雷公藤甲素药理活性、毒副作用以及结构修饰方面的研究进展,并总结得出了雷公藤甲素的构效关系。第二部分介绍了雷公藤甲素衍生物的设计思路以及具体合成过程,以含有不同取代基的苯甲醛以及烟醛为起始原料,通过Knoevenagel反应得到肉桂酸类似物,与雷公藤甲素连接后得到了雷公藤甲素肉桂酸酯衍生物。通过Atherton-Todd反应在酚羟基上连接磷酸酯以考察磷酸酯的引入对化合物活性的影响。共合成目标产物24个,均通过核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行结构确认,同时采用高效液相色谱分析了目标化合物的纯度。第三部分探究了目标化合物的体外抗肿瘤活性,通过CCK-8法测定其对Hep G2肝癌细胞的细胞毒活性,利用Graph Pad Prism 9统计软件计算得到IC值,并通过对比和讨论其抗癌活性和分子结构,总结得出新型雷公藤甲素肉桂酸酯衍生物的初步构效关系。

关键词：雷公藤甲素肉桂酸构效关系抗肿瘤设计与合成

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新型近红外聚合物材料的设计合成与性能研究

新型近红外聚合物材料的设计合成与性能研究

作者：邵晨阳北京化工大学

学位级别：硕士

近红外(NIR)半导体聚合物因其优异的光物理性能被广泛应用在有机太阳能电池、生物成像及光诊疗研究领域中,开发新型具有近红外吸收窗口的半导体聚合物,并研究其构效关系具有重要意义。在众多调控材料吸收窗口的设计策略中,最有效的策略... 详细信息

近红外(NIR)半导体聚合物因其优异的光物理性能被广泛应用在有机太阳能电池、生物成像及光诊疗研究领域中,开发新型具有近红外吸收窗口的半导体聚合物,并研究其构效关系具有重要意义。在众多调控材料吸收窗口的设计策略中,最有效的策略是利用推拉电子效应增强分子内电荷转移(ICT)以缩小带隙使得材料吸收红移。基于此,我们通过采用小分子受体高分子化、侧链异构化、共聚单元平面性调控三种策略,设计合成了三类具有近红外吸收的聚合物,并对其分子结构与性能(光物理性能、光伏性能、光热和光动力性能)之间的关系做了初步探索:(1)我们通过“小分子聚合物化”的手段,在NIR受体材料Y1的基础上,将其分别与噻吩、苯并二噻吩以及2,5-二氰基苯共聚,合成出NIR聚合物PS1、PS2和PS3,并探究了共聚单元推拉电子能力不同对材料光物理性能的影响。所合成聚合物在600-800 nm均有宽而强的吸收。基于三种材料(PS1、PS2和PS3)的光伏器件效率分别为7.29%、3.46%和1.22%。并进一步采用纳米沉淀法将这三种聚合物制备成纳米粒子(PS1 NPs、PS2NPs和PS3 NPs),研究了其光热和光动力性能。其中PS3 NPs的单线态氧生成效率最高,光动力性能最好。(2)基于异构化效应,我们设计了烷基链位置不同的两种DPP单体,将其分别与噻吩连接单元共聚,合成出NIR聚合物PDPP1和PDPP2,并探究了侧链异构化效应对聚合物材料的光物理性能的影响。其中烷基链位于氧原子上的PDPP1比烷基链位于氮原子上的PDPP2拉电子能力更强,吸收红移了50 nm。但是由于PDPP1和PDPP2与给体材料存在能级失配的问题,基于两种聚合物材料的光伏器件效率较低。我们采用纳米沉淀法将两个聚合物制备成纳米粒子PDPP1 NPs和PDPP2 NPs后,均具有良好的光物理性能,且PDPP2 NPs的光热性能更好。(3)我们采用具有醌式构型的吡嗪六元环作为构筑单元,分别与具有不同平面性的联噻吩和甲氧基修饰的联噻吩单元进行共聚制备了NIR聚合物PS4和PS5,并探究了醌式构型和连接基团的平面性对聚合物材料的光物理性能的影响。结果显示,通过引入甲氧基联噻吩成功缩小了PS5的光学带隙,将吸收光谱拓展到了700 nm以上。我们进一步研究了PS5 NPs的光热性能,发现其水溶液在808 nm的激光(1.0 W·cm功率)照射下升温迅速,最终温度达到了50°C,展现出优异的光热性能。

关键词： NIR半导体聚合物有机太阳能电池光诊疗设计与合成构效关系

新型色胺类衍生物靶向5-HT1B受体的设计、合成和活性评价

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新型色胺类衍生物靶向5-HT1B受体的设计、合成和活性评价

作者：方丽萍宁波大学

学位级别：硕士

偏头痛是一种血管及神经紊乱导致的临床常见疾病,具有一定程度的致残性。5-HT受体激动剂长期被用于治疗偏头痛,曲普坦类药物在临床应用中已经替代麦角胺类药物,成为治疗偏头痛的一线药物,但由于存在口服利用度低、半衰期短和药代动力学... 详细信息

偏头痛是一种血管及神经紊乱导致的临床常见疾病,具有一定程度的致残性。5-HT受体激动剂长期被用于治疗偏头痛,曲普坦类药物在临床应用中已经替代麦角胺类药物,成为治疗偏头痛的一线药物,但由于存在口服利用度低、半衰期短和药代动力学差等缺点导致没有“最佳曲普坦”。因此,为了获得生物活性更好和代谢动力学性质更优的治疗偏头痛的苗头化合物。本论文以色胺骨架为活性母核,基于计算机辅助的药物设计策略（如分子对接、类药性和代谢动力学性质预测）设计并合成一系列新型色胺类靶向5-HTR的激动剂,并进行生物活性评价和深入的构效关系研究,最终获得苗头化合物。论文的研究内容和结果如下:1.将曲普坦类上市药物与5-HT受体进行分子对接,确定了色胺衍生物为重要的活性母核结构,并根据活性口袋的特征和电子等排体替换策略,设计了一系列新型衍生物。2.通过化学合成得到17个目标化合物,其结构未见文献报道。3.所有目标化合物的化学结构经核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）等图谱确证。4.应用结合亲和力实验初步筛选了17个化合物对靶点的亲和力（K）并通过体外功能活性实验测定了17个化合物的激动活性(EC),17个化合物表现出优异的活性,其中化合物6f(K=36.95 n M,EC=10.77 n M)、6k(K=16.56 n M,EC=8.57 n M)和6m(K=22.20 n M,EC=24.32 n M)表现出比阳性对照药舒马曲普坦(K=130.62 n M,EC=37.71 n M)高的活性。5.通过分子对接软件GOLD v5.2.2研究化合物6f、6k和6m与5-HTR的作用模式,并利用BIOVIA Discovery studio 2020 ADMET模块对所有目标化合物的类药性和代谢动力学性质进行预测,计算结果表明化合物6a-q具有较好的类药性和代谢动力学性质,其中化合物6f和6k的类药性和代谢动力学性质优于阳性药物舒马曲普坦。本论文基于文献调研、上市药物与靶点的结合模式研究,设计了以色胺类衍生物为活性母核的系列化合物的结构,进行化合物合成路线探索,合成了17个新型5-HTR激动剂,生物活性测试实验表明化合物6f、6k和6m比阳性药物舒马曲普坦具有更优的K值和EC值,类药性和代谢动力学性质预测表明这些化合物有可能优于阳性药物舒马曲普坦。这表明它们能够提高受体亲和力、激动活性、类药性和代谢动力学性质,有期望成为新型的偏头痛药物,该类化合物有进一步结构优化和药理研究的价值,达到了预期的研究目的。

关键词： 5-羟色胺 5-HT1B受体激动剂设计与合成偏头痛

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VLX600衍生物设计、合成及其活性评价

VLX600衍生物设计、合成及其活性评价

作者：熊义祖华侨大学

学位级别：硕士

无限增殖的癌细胞对铁离子表现出的强烈依赖性,使得消耗癌细胞内的铁离子成为治疗癌症的一种有效途径。铁离子螯合剂能够螯合铁离子降低细胞内铁离子水平,通常用于治疗铁超载相关疾病。近年来,一些铁螯合剂正被重新用于癌症的治疗且后... 详细信息

无限增殖的癌细胞对铁离子表现出的强烈依赖性,使得消耗癌细胞内的铁离子成为治疗癌症的一种有效途径。铁离子螯合剂能够螯合铁离子降低细胞内铁离子水平,通常用于治疗铁超载相关疾病。近年来,一些铁螯合剂正被重新用于癌症的治疗且后续研究中表现出良好的抗癌活性,是一类极具研究前景的抗癌药物。本文以VLX600为先导化合物,在查阅相关文献后,为保证与铁离子的结合能力,在对结构保持最小改变的原则下,运用闭环策略,设计得到了一类新型的VLX600衍生物。我们采用逆合成分析法对目标化合物的结构进行剖析,初步确定了目标化合物的合成路线。根据合成路线,参照VLX600的合成方法对合成条件进行优化后,最终合成得到了24个目标化合物,通过H-NMR、C-NMR和HRMS确证其结构。以上市药物Sorafenib和VLX600为阳性对照,以A549、MCF7、Hela和Hep G-2为测试细胞株,采用CCK-8法,对目标化合物开展了体外抗肿瘤活性测试。结果表明,大部分目标化合物表现出了较强的抗肿瘤活性,其中XYZ-12活性最强,IC值分别为0.59、0.86、1.31和0.92μM。同时,基于目标化合物的抗肿瘤活性,分析并总结了构效关系。进一步的作用机制研究发现,XYZ-12以剂量依赖性和时间依赖性的方式阻断细胞周期G1期和诱导细胞凋亡,且诱导的细胞凋亡与线粒体死亡途径有关。螯合分析表明,XYZ-12可以选择性地与亚铁离子形成配合物,而无法与铁离子结合。上述实验结果表明,XYZ-12是一个有价值的候选化合物,可作为治疗癌症的铁螯合剂进行进一步研究。

关键词：铁离子螯合剂抗肿瘤细胞周期凋亡设计与合成

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手性金属-有机框架的设计、合成及应用

化学学报 2020年第12期78卷 1336-1348页

作者：陈中杭韩宗甦师唯程鹏南开大学化学学院

手性金属-有机框架具有框架结构多样性和功能可调性等特点,在对映异构体的识别与分离和不对称催化等领域中具有重要的应用.近年来,关于手性金属-有机框架的应用还扩展到其它研究领域,如在圆偏振荧光和手性铁电体等方面的研究中.与非手... 详细信息

手性金属-有机框架具有框架结构多样性和功能可调性等特点,在对映异构体的识别与分离和不对称催化等领域中具有重要的应用.近年来,关于手性金属-有机框架的应用还扩展到其它研究领域,如在圆偏振荧光和手性铁电体等方面的研究中.与非手性金属-有机框架相比,手性金属-有机框架的设计不但要考虑手性的引入途径,还要考虑其结晶与纯化,因此在合成上相对困难.本综述论述了三种构筑手性金属-有机框架的有效策略,包括直接利用手性配体合成、非手性配体的自发拆分或手性模板诱导合成和非手性金属-有机框架的手性化.对近年来手性金属-有机框架在手性分子识别、对映异构体分离、不对称催化、圆偏振荧光以及手性铁电体等方面的研究进展进行了讨论.

关键词：手性金属-有机框架设计与合成性质