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雷公藤红素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

雷公藤红素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

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作者：张国瑞延边大学

学位级别：硕士

癌症是一种威胁生命的疾病,在全球范围内仍然是一个主要的健康问题。这是继心血管疾病之后第二大流行疾病。目前,癌症治疗最常用的是化疗方法。然而,药物的毒副作用和产生的耐药性严重制约了药物的应用,化学疗法变得不太有效。因此,强... 详细信息

癌症是一种威胁生命的疾病,在全球范围内仍然是一个主要的健康问题。这是继心血管疾病之后第二大流行疾病。目前,癌症治疗最常用的是化疗方法。然而,药物的毒副作用和产生的耐药性严重制约了药物的应用,化学疗法变得不太有效。因此,强效和有效的新型抗癌药物的开发是当代药物化学中最受追捧的目标之一。目前,用天然药物作为先导化合物,对其结构修饰改造获得高效、低毒的药物是当前新药开发的重要途径之一。雷公藤红素是一种醌甲基化三萜类化合物,是从中国药用植物雷公根中提取的一种有效成分。文献调查表明,雷公藤红素可以通过激活经典的凋亡途径破坏细胞系,强烈抑制细胞增殖。它被证实具有抗癌,抗真菌,抗纤维化,抗炎,以及保护神经等生物活性。尽管雷公藤红素有很好的药理作用,但是它的水溶性差,高毒性,稳定性差等缺点,大大限制了它的临床应用。因此,改善其溶解度和稳定性,并通过改变其结构来降低其毒性是非常重要的。以前的研究也表明,雷公藤红素的第20位羧酸位置可以很容易地修饰,衍生物在抗癌活性中起重要作用。在本论文研究中,使用氨基酸,胺和三唑衍生物基团对第20位的羧酸进行修饰,设计并合成了三个系列的新型雷公藤红素衍生物。合成的24个化合物经1H-NMR、13C--NMR和MS等结构确定。运用MTT测定方法对所有合成的化合物使用人胃腺癌AGS、人宫颈癌HeLa、人胃癌SGC-7901、人结肠癌HCT-116、人肺泡上皮癌A549、人胃癌MGC-803、人肝癌BEL-7402和人肝癌HepG-2细胞系进行筛选抗癌活性。其中,绝大多数的雷公藤红素衍生物表现出很好的抗增殖作用。活性最好的化合物是3-羟基-9β,13α-二甲基-2-氧代-24,25,26-三环壬二烯-1(10),3,5,7-四烯-29-酰胺,N-(R)-(1H-吲哚-2-基)丙酸酯(11),尤其对人胃腺癌AGS细胞系的抗癌活性最好,IC50值为0.44μM,对人结肠癌HCT-116、人肝癌BEL-7402和人肝癌HepG-2细胞系也具有相当高的活性,IC50值分别为0.78μM,0.63μM和0.76μM。同时,化合物11能有效的抑制AGS细胞停留在G,期,并能够诱导其细胞凋亡。计算机模拟分子对接研究表明,其抗增殖作用的机制是通过诱导半胱天冬酶-3的活化来诱导细胞凋亡。

关键词：雷公藤红素合成氨基酸三唑抗肿瘤计算机模拟分子对接

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环境中有机污染物与肿瘤相关DNA间相互作用的研究

环境中有机污染物与肿瘤相关DNA间相互作用的研究

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作者：卜晓阳南京师范大学

学位级别：硕士

环境中的有机污染物来源广泛,种类繁杂,对人体健康造成威胁,尤其是对基因肿瘤相关疾病的高风险性。本文以环境中三类主要的有机污染物为研究对象,为达到揭示有机污染物分子与人类肿瘤相关DNA作用机制的研究目的,采用紫外光谱、荧光光谱... 详细信息

环境中的有机污染物来源广泛,种类繁杂,对人体健康造成威胁,尤其是对基因肿瘤相关疾病的高风险性。本文以环境中三类主要的有机污染物为研究对象,为达到揭示有机污染物分子与人类肿瘤相关DNA作用机制的研究目的,采用紫外光谱、荧光光谱、圆二色谱、电喷雾质谱等分析测试技术和计算机模拟分子对接实验,系统地研究污染物分子与不同DNA之间的相互作用。寻找污染物分子特异性作用的基因靶标,并确定不同污染物分子对特定DNA的亲合能力与作用方式,特别是对DNA空间结构的影响,从而在分子水平上探讨有机污染物分子的环境影响与肿瘤疾病的发生发展间的内在联系,为环境中外源性物质的风险评估和肿瘤疾病的预警预测奠定基础。本文选用有机磷农药（DDVP、DIM、OME）、有机氯农药（DDT、DDE、DDD）、环境激素吩嗪-1-羧酸（PCA）和环丙沙星（CIP）这三类环境中的有机污染物作为对象,研究它们分别与人类端粒末端重复序列、抑癌基因p53和癌基因C-myc启动子区DNA之间的相互作用。主要结果如下：（1）紫外荧光滴定实验结果表明有机磷农药与端粒DNA之间主要是以嵌插方式结合,有机磷农药分子的加入会造成端粒DNA的熔化温度下降。三种有机磷农药与端粒DNA作用的表观结合常数大小顺序依次为：DIM＞ DDVP＞OME。（2）有机氯农药与p53 DNA和C-myc DNA之间也以嵌插作用为主,同时有机氯农药的加入也会减低DNA的熔化温度。圆二色实验证实不同有机氯农药对两种DNA二级空间结构有不同程度的影响。其中,DDD与p53 DNA;DDT与C-myc DNA之间作用最为明显,作用力较强。（3）紫外、荧光、圆二色谱实验确定了CIP、PCA与端粒DNA之间的作用力、作用方式以及对DNA空间结构的影响情况。选取CIP为例,结合质谱实验表明CIP与端粒DNA之间主要以1+1的结合模式为主。计算机模拟分子对接实验表明CIP与DNA片段的结合位点位于DNA的小沟位置且对GC碱基对有一定的偏好性。CIP与端粒DNA的作用方式是以插入方式与DNA小沟区结合并伴随氢键和范德华力共同作用模式。

关键词：有机污染物肿瘤DNA 相互作用光谱法质谱法计算机模拟分子对接

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以COX-2为靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性评价

以COX-2为靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性评价

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作者：卢小院南京大学

学位级别：硕士

肿瘤是一种与慢性呼吸系统疾病、心脏病以及糖尿病类似的非传染性疾病。它们大多是长时间的慢性疾病,随着年龄的增大、都市化的发展、环境污染以及紊乱的生活习惯等因素而逐渐出现的。恶性肿瘤严重威胁着人类的健康。近些年大量权威研... 详细信息

肿瘤是一种与慢性呼吸系统疾病、心脏病以及糖尿病类似的非传染性疾病。它们大多是长时间的慢性疾病,随着年龄的增大、都市化的发展、环境污染以及紊乱的生活习惯等因素而逐渐出现的。恶性肿瘤严重威胁着人类的健康。近些年大量权威研究表明,炎症是一个诱导肿瘤发生发展的危险因素。炎症介质是参与和介导炎症反应的化学因子,前列腺素作为一种重要的炎症介质诱导炎症发生继而改变细胞内环境,激活多种蛋白质及炎性因子参与的内源性或外源性信号,促进肿瘤的恶性增殖。pGE2作为前列腺素重要组成部分,通过各种机制增强癌细胞存活生长、促进癌细胞的迁移侵袭、血管生成以及抑制机体免疫反应。如诱导细胞发生基因突变和后天修改、抑制抗肿瘤效应的自然杀伤细胞(Natural killer cells)和CD8+T细胞的作用。前列腺素是由花生四烯酸经过环氧化酶(Cyclooxygenase)催化所合成。国内外研究发现,多种实体瘤中都能检测到环氧化酶-2的过表达。其与肿瘤的恶性增殖与扩散有着密切的联系。因此COX-2与它的下游产物PGE2逐渐成为抗癌药物研究的新型靶点。开发新颖的小分子COX-2抑制剂也一直是药物化学的研究热点。本课题针对COX-2靶点以1,5-二芳基吡唑为基本骨架,基于文献报道的活性片段,利用计算机辅助药物设计方法,结合分子模拟对接、力场比较分析法,引入二氢吡唑杂环、香豆素基团,设计合成了 2个系列共64个1,5-二芳基吡唑新型衍生物。所有的化合物都利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS方法进行结构分析,表征数据显示全部正确。此外,2个目标化合物(A2,A20)通过单晶X-衍射结构分析进一步确定了分子结构。在设计合成的一系列含磺胺基团的1,5-二芳基吡唑COX-2抑制剂的研究中,通过体外抗肿瘤增殖、COX-2抑制活性以及诱导癌细胞凋亡实验评估了 44个化合物的抗肿瘤活性。其中化合物A28表现出最高效的抗肿瘤细胞增殖活性(对A549的IC50值为0.78μM)和COX-2抑制活性(IC50= 0.37 μM)。细胞凋亡实验表明,化合物A28能有效诱导A549癌细胞凋亡。此外,大部分化合物对293T细胞与COX-1的毒性和干扰较微弱,具有非常可靠的安全性。前期计算模拟分子对接结果显示,化合物A28与COX-2活性位点紧密结合,这些结果证实了在含磺胺片段1,5-二芳基吡唑骨架上引入活性片段的设计思路的可行性。在上述实验的基础上,基于药物片段设计原理,运用计算机模拟对接技术,我们对结构进行进一步修饰优化,设计并合成了一系列1,5-二芳基吡唑香豆素类衍生物。并且测试了 20个化合物对HeLa、HepG2、F10以及A549几种癌细胞抗增殖活性。其中化合物B20具有最强的抑制肿瘤细胞增殖活性(对HeLa、HepG2细胞的IC50值分别为0.36±0.05与0.85±0.08μM)。酶特异抑制活性实验显示化合物B20抑制COX-2的IC50= 0.09±0.01μM。抗肿瘤细胞增殖和COX-2抑制活性都优于阳性对照Celecoxib的效果。其对应的抑制HeLa、HepG2细胞及 COX-2 的 IC50 分别为 20.79±1.84、27.03±2.04 和 0.31±0.12μM。细胞凋亡实验结果表明化合物B20呈剂量和时间依赖性有效诱导HeLa细胞凋亡。Transwell肿瘤迁移侵袭实验进一步证实了 B20显著抑制HeLa细胞的迁移和侵袭能力,抑制肿瘤在机体内转移扩散。细胞毒性和COX-1抑制实验数据显示绝大部分化合物的安全性均优于上市药物Celecoxib。这些结果也证实了含磺胺基团的1,5-二芳基吡唑香豆素类衍生物有良好的研究前景。3D-QSAR模型的构建也为此类高效低毒的COX-2小分子抑制剂的研究提供了更多有价值的理论指导。

关键词： COX-2抑制剂抗肿瘤 1,5-二芳基吡唑香豆素计算机模拟分子对接

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