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基于TCGA数据库构建乳腺癌衰老相关基因预后风险模型

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基于TCGA数据库构建乳腺癌衰老相关基因预后风险模型

作者：蒋帅赣南医学院

学位级别：硕士

目的:本研究基于TCGA数据库构建乳腺癌衰老相关基因预后风险模型,并联合临床病理因素,开发一个便于临床使用的列线图。为临床更好地识别乳腺癌患者中的高危人群和评估患者预后提供新的思路。方法:从癌症基因组图谱(TCGA)官方网站下载TCG... 详细信息

目的:本研究基于TCGA数据库构建乳腺癌衰老相关基因预后风险模型,并联合临床病理因素,开发一个便于临床使用的列线图。为临床更好地识别乳腺癌患者中的高危人群和评估患者预后提供新的思路。方法:从癌症基因组图谱(TCGA)官方网站下载TCGA-BRCA队列的m RNA数据和相对应的临床信息,利用Perl语言将下载好的数据整合成一个基因表达矩阵和一个临床信息矩阵。利用“limma”R包和“survival”R包进行基因差异表达分析和单因素Cox回归分析,鉴定与生存密切相关的、差异表达的衰老基因。随后,采用Lasso Cox回归分析对上述基因进行进一步筛选,并以此构建与衰老相关的预后风险模型,通过得到的Lambda.min值和风险评分公式计算出每一个患者的风险评分。并根据风险评分的中位值将患者划分为高、低两个风险类别组,接着利用Kaplan-Meier生存分析比较二者之间的生存差异,利用时间依赖的受试者特征曲线(ROC曲线)来评估其对个体3年、5年、7年总生存期(OS)的预测能力。通过GSEA富集分析鉴定高、低风险组中的差异表达的基因显著富集的功能和通路。再接着,利用单因素Cox回归、多因素Cox回归方法来识别乳腺癌中的独立预后影响因素,并基于独立预后影响因素,利用“rms”R包进行列线图的开发,同时,通过校准曲线和C指数对列线图的预测效能进行评估。另外,我们还在不同的临床病理亚组中进行了分层分析。最后,在一个独立的外部数据集中对预后风险模型进行了验证。结果:从TCGA数据库下载了1100例肿瘤样本的m RNA数据和112例正常组织样本的m RNA数据,同时下载了1085例女性乳腺癌患者的临床信息。首先,通过基因差异表达分析,共识别162个差异表达基因(DEGs),其中表达上调基因50个,表达下调基因112个。同时,将收集整理好的衰老相关基因进行单因素Cox回归分析,结果表明TP63、NRG1、TBP、APOC3等78个衰老相关基因(ARGs)与BC患者预后密切相关。随后,将DEGs和ARGs取交集后得到的12个与预后密切相关的、差异表达的衰老基因进行Lasso Cox回归分析。根据Lambda.min值,3个基因被剔除,最终筛选出9个关键基因(NRG1、S100B、ALDH3A1、APOD、MMP7、CXCL14、IGFBP6、MAP2K6、MMP1)参与预后风险模型的构建。利用风险评分公式计算出每个样本的风险评分,并根据风险评分中位值,将1031例乳腺癌患者划分为高风险组(515例)和低风险组(516例)。K-M生存分析显示,总生存率在高风险患者组中明显降低(p衰老相关基因计算的风险评分能够有效识别乳腺癌患者中预后不良的高危人群;2.联合衰老相关基因风险评分和临床病理因素开发了一个列线图,校准曲线和C指数评估表明,该列线图能够对患者3年、5年、7年生存期做出准确预测,并优于单独任何一个参与构建列线图的独立预后影响因素;3.单因素Cox回归分析和多因素Cox回归分析表明,衰老相关基因风险评分是乳腺癌患者预后的独立影响因素;4.分层分析表明,衰老相关多基因预后模型在病理分期Ⅰ-Ⅱ和Ⅲ-Ⅳ、年龄大于50岁、肿瘤长径>5cm和肿瘤长径≤5cm、出现淋巴结转移和未出现淋巴结转移、未出现远处肿瘤转移等不同临床病理亚组中均显示出良好的预后预测价值。5.参与构建多基因模型的NRG1、S100B、APOD、MMP7、CXCL14、IGFBP6、MMP1基因在既往研究中被证明与乳腺癌肿瘤生长、侵袭、转移以及患者预后密切相关,可能成为未来治疗靶点。

关键词：乳腺癌 TCGA 衰老相关基因预后生物信息学

核酸酶基因LoENDONUCLEASE1在东方百合花朵衰老过程中的功能分析

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华中农业大学学报 2024年第1期43卷 157-165页

作者：李蕊蕊刘玉杰许鑫彤刘熠何颖姣王彩云罗靖果蔬园艺作物种质创新与利用全国重点实验室/华中农业大学园艺林学学院武汉430070

为明确百合(Lilium spp.)花朵衰老发生的分子机制,在东方百合‘西伯利亚’(Lilium oriental hybrid‘Siberia’)花被片中克隆了一个衰老相关基因LoENDONUCLEASE 1(SAG10),利用qRT-PCR进行基因表达分析,并通过农杆菌介导的拟南芥稳定表... 详细信息

为明确百合(Lilium spp.)花朵衰老发生的分子机制,在东方百合‘西伯利亚’(Lilium oriental hybrid‘Siberia’)花被片中克隆了一个衰老相关基因LoENDONUCLEASE 1(SAG10),利用qRT-PCR进行基因表达分析,并通过农杆菌介导的拟南芥稳定表达系统和百合花被片瞬时表达体系验证LoENDONUCLEASE 1基因功能。结果显示,LoENDONUCLEASE 1基因开放阅读框(ORF)为921 bp,编码306个氨基酸;LoENDONU⁃CLEASE 1在百合花朵和叶片的衰老过程中特异表达,且受到脱落酸和水杨酸的诱导;拟南芥过表达LoENDO⁃NUCLEASE 1株系中叶片叶绿素含量显著低于对照株系,百合花被片中瞬时过表达LoENDONUCLEASE 1基因加速了百合花被片的衰老,且过表达花被片中丙二醛和离子渗透率含量显著高于对照。结果表明,LoEN⁃DONUCLEASE 1具有促进花朵和叶片衰老的功能。

关键词：百合鲜切花花朵衰老衰老相关基因核酸酶过表达

主要干性基因与衰老相关基因表达水平的相互拮抗关系

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生物化学与生物物理进展 2014年第7期41卷 627-631页

作者：谢振华吴耀炯清华大学深圳研究生院生命与健康学部深圳518055

目前广泛地利用传统的体细胞衰老理论和方法对成体干细胞衰老进行研究,忽视了成体干细胞特有的自我更新功能和相应的干性基因的作用.干性基因的下调可能是导致间充质干细胞衰老的主要原因.通过查阅相关资料发现主要干性基因与衰老相关... 详细信息

目前广泛地利用传统的体细胞衰老理论和方法对成体干细胞衰老进行研究,忽视了成体干细胞特有的自我更新功能和相应的干性基因的作用.干性基因的下调可能是导致间充质干细胞衰老的主要原因.通过查阅相关资料发现主要干性基因与衰老相关基因表达水平的相互拮抗关系,这体现在以下4个方面:a.干细胞衰老伴随着干性基因的下调;b.干性基因表达抑制细胞的衰老;c.干性基因抑制衰老相关基因的表达;d.抑制衰老相关基因促进干性基因的表达.干性基因与衰老相关基因的表达水平存在相互拮抗关系,这为成体干细胞衰老可能源于成体干细胞的干性降低的观点提供了坚实的分子基础.

关键词：成体干细胞衰老干性干性基因衰老相关基因

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细胞衰老相关基因的探索

生物化学与生物物理进展 2001年第4期28卷 467-469页

作者：郭淑贞童坦君张宗玉北京大学医学部生物化学与分子生物学系北京100083

细胞衰老与个体衰老、机体自我保护及细胞癌变等多种重要生理、病理现象密切相关 ,其机制研究可望应用于癌症治疗 .

关键词：细胞衰老衰老相关基因基因克隆

补肾益脑片对加速衰老小鼠P10/Ta小鼠神经细胞衰老相关基因表达的调节

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中国药学杂志 2007年第6期42卷 427-432页

作者：杨婷张冲何新王锦刚刘桂生陈清轩中国科学院遗传与发育生物学研究所分子发育生物学重点实验室北京科信必成医药科技发展有限公司北京100086

目的研究补肾益脑片抗衰老的分子机制。方法应用DDRT-PCR研究补肾益脑片提取物对SAM(senescence-acceler-ated mouse)P10/Ta小鼠原代培养的神经细胞基因表达的影响。结果发现了10个差异表达片段,分别与下列基因或转录产物同源:小鼠mRNA... 详细信息

目的研究补肾益脑片抗衰老的分子机制。方法应用DDRT-PCR研究补肾益脑片提取物对SAM(senescence-acceler-ated mouse)P10/Ta小鼠原代培养的神经细胞基因表达的影响。结果发现了10个差异表达片段,分别与下列基因或转录产物同源:小鼠mRNA克隆IMAGE4235872,小鼠RIKENcDNA A730024A03基因mRNA,小鼠血清淀粉样蛋白A3(SAA3),异种核蛋白A0(HNRNP A0),小鼠OVCA1(Dph211)mRNA,蛋白酶体26S亚单位,ATP依赖线粒体RNA螺旋酶,小鼠线粒体核蛋白S31(Mrps31),小鼠CX43 gene,小鼠tRNA-Ile.结论补肾益脑片可能通过影响与衰老相关的基因表达发挥抗衰老作用。

关键词：补肾益脑片抗衰老 SAMP10/Ta DDRT-PCR 衰老相关基因

毛竹叶片衰老特性及衰老相关基因的筛选和鉴定

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福建农林大学学报（自然科学版） 2017年第6期46卷 630-640页

作者：任育军杨树伟吴栋雄黄晨星管亦荣缪颖福建农林大学生命科学学院分子细胞和系统生物学中心福建福州350002

收集野外定植3年的毛竹秆上具有明显衰老渐进特征的叶片簇,测量这些叶片的光合代谢效率(Fv/Fm)及叶绿素含量,建立毛竹不同衰老阶段叶片形态与其光合效率之间的关系.在此基础上,通过生物信息学方法(BLASTn)筛选出113个毛竹基因组中与水... 详细信息

收集野外定植3年的毛竹秆上具有明显衰老渐进特征的叶片簇,测量这些叶片的光合代谢效率(Fv/Fm)及叶绿素含量,建立毛竹不同衰老阶段叶片形态与其光合效率之间的关系.在此基础上,通过生物信息学方法(BLASTn)筛选出113个毛竹基因组中与水稻叶片衰老调控相关的同源基因,并检测这些基因在毛竹叶片发育和衰老过程中的表达趋势,鉴定一些与毛竹叶片衰老相关的标志基因.结果显示,毛竹叶片在衰老过程中其叶片的光合效率和叶绿素含量均出现显著下降;在筛选的113个基因中有86个基因在叶片中表达,其中32个基因在叶片衰老过程中没有变化,41个基因随着叶片衰老出现显著下调,13个基因出现明显上调.这些表达变化的基因与水稻中鉴定的同源基因在旗叶衰老过程中的表达模式基本一致,因此这些基因很可能在毛竹叶片衰老过程中也发挥同样的功能.

关键词：毛竹叶片衰老叶绿素光合作用效率衰老相关基因同源分析基因表达

马铃薯衰老相关基因的电子克隆与生物信息学分析

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广东农业科学 2014年第22期41卷 119-121页

作者：何虎翼何新民谭冠宁李丽淑王晖何海旺唐洲萍广西农科院经济作物研究所

利用电子克隆获得马铃薯衰老相关基因(St SAG)的c DNA序列,并对其进行生物信息学分析。结果表明,马铃薯衰老相关基因的c DNA序列全长1 062 bp,包含一个561 bp的开放阅读框,编码186个氨基酸;St SAG的等电点为7.20,为亲水叶绿体蛋白,无信... 详细信息

利用电子克隆获得马铃薯衰老相关基因(St SAG)的c DNA序列,并对其进行生物信息学分析。结果表明,马铃薯衰老相关基因的c DNA序列全长1 062 bp,包含一个561 bp的开放阅读框,编码186个氨基酸;St SAG的等电点为7.20,为亲水叶绿体蛋白,无信号肽,有12个磷酸化位点,在N末端有一个较短的伸展肽段。St SAG与茄科植物烟草亲缘关系最近。

关键词：马铃薯衰老相关基因电子克隆生物信息学分析

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抑制性消减杂交筛选细胞衰老相关基因

中华老年医学杂志 2004年第3期23卷 179-183页

作者：郭淑贞童坦君张宗玉北京大学医学部生物化学与分子生物学系 100083

目的　研究人胚肺二倍体成纤维细胞 2BS在衰老过程中的基因表达变化。　方法　对年轻 2BS细胞〔低于 30PD(populationdoubling)〕和衰老 2BS细胞 (高于 5 5PD)样品进行双向抑制性消减杂交 ,并筛选分析。　结果　构建了 2个抑制性消减文... 详细信息

目的　研究人胚肺二倍体成纤维细胞 2BS在衰老过程中的基因表达变化。　方法　对年轻 2BS细胞〔低于 30PD(populationdoubling)〕和衰老 2BS细胞 (高于 5 5PD)样品进行双向抑制性消减杂交 ,并筛选分析。　结果　构建了 2个抑制性消减文库 ,分别代表年轻细胞和衰老细胞高表达基因 ,点杂交筛选获得 30个差异表达片断 (差异比例大于 2 )包含多种细胞功能的变化。部分差异基因表达在新生儿脐带血和老年人外周血样中差异也有显著性。　结论　首次报道了RBM4、FBXO7、TOM1等基因在 2BS细胞衰老时的表达变化 ,并表明体外培养细胞与个体的衰老变化过程有一定相似性。

关键词：细胞衰老成纤维细胞衰老相关基因双向抑制性消减杂交术体外培养外周血

人脐带间充质干细胞移植对老年痴呆小鼠脑、肝组织中衰老相关基因表达的影响

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郑州大学学报（医学版） 2015年第1期50卷 25-29页

作者：崔渊博马珊珊姚宁渠瑞娜王欣欣邢衢孟楠杨波关方霞郑州大学生命科学学院郑州450001 郑州大学第一附属医院神经外科郑州450052

目的:研究人脐带间充质干细胞(h UC-MSCs)静脉移植对APP+转基因鼠衰老的调控作用,并从衰老相关基因角度探讨MSCs延缓衰老的机制。方法:采用PCR技术对老年痴呆APP+转基因鼠进行分子鉴定;将传至第3代的h UC-MSCs细胞密度调整为1×106m L-... 详细信息

目的:研究人脐带间充质干细胞(h UC-MSCs)静脉移植对APP+转基因鼠衰老的调控作用,并从衰老相关基因角度探讨MSCs延缓衰老的机制。方法:采用PCR技术对老年痴呆APP+转基因鼠进行分子鉴定;将传至第3代的h UC-MSCs细胞密度调整为1×106m L-1后进行尾静脉移植。移植h UC-MSCs 3周后,通过Morris水迷宫实验从行为学水平检测干细胞移植对APP+转基因鼠的延缓衰老作用(检测小鼠的学习记忆能力),然后采用荧光定量PCR和Western blot法检测h UC-MSCs移植后小鼠脑及肝脏组织中与衰老相关的基因及蛋白[沉默信息调节因子2(Sirt2)、增殖细胞核抗原(PCNA)、p16、p21、p53]表达的变化。结果:该实验共鉴定出12只APP+转基因鼠。与对照组相比,移植组小鼠逃避潜伏期时间明显缩短、穿越平台次数增加、在平台所在象限停留的时间延长,差异具有统计学意义(P均基因鼠的脑及肝脏组织中PCNA和Sirt2基因的mRNA和蛋白相对表达量升高,p21及p53基因相对表达量降低(P均基因表达变化不明显(P>0.05)。结论:APP+转基因鼠经h UC-MSCs静脉移植治疗,学习记忆能力显著提高,延缓衰老作用明显,涉及衰老标志基因p21、p53、PCNA、Sirt2等表达调控改变,这些衰老标志基因之间相互联系,可能构成细胞衰老的基因调控链。

关键词：干细胞移植衰老阿尔茨海默病衰老相关基因