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表皮屏障功能性缺陷加剧氧化石墨烯在秀丽线虫体内的分布和毒性及其机制研究

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表皮屏障功能性缺陷加剧氧化石墨烯在秀丽线虫体内的分布和毒性及...

作者：丁学成南京农业大学

学位级别：硕士

氧化石墨烯（Graphene oxide,GO）是石墨烯家族的一种衍生物,由于其优越的物理、化学特性,在生物领域得到了广泛的应用,如细胞成像、载药、生物传感器和光热疗法等。虽然GO这种工程纳米材料给我们带来很大的益处,但随着不断的使用,人们... 详细信息

氧化石墨烯（Graphene oxide,GO）是石墨烯家族的一种衍生物,由于其优越的物理、化学特性,在生物领域得到了广泛的应用,如细胞成像、载药、生物传感器和光热疗法等。虽然GO这种工程纳米材料给我们带来很大的益处,但随着不断的使用,人们对其潜在的毒性越来越关注。秀丽线虫（Caenorhabditis elegans）是一种土壤蠕虫,并已被用作各种基础和应用生物学和化学研究的模型动物。以往的实验表明,秀丽线虫暴露于GO后,其运动能力、寿命、生殖、排泄行为等都会受到一定程度损伤,同时秀丽线虫机体内的相关信号通路也被激活了。在此基础上,本研究进一步针对秀丽线虫初级靶器官表皮,研究当这一生物屏障被打破条件下GO毒效应及其作用机制。MLT-7是在表皮表达的一种过氧化物酶。在敲除mlt-7这个基因后,表皮的通透性会增强。野生型秀丽线虫在GO暴露后,mlt-7在转录和翻译水平的表达模式均没有发生变化。进行表皮特异性RNAi干扰mlt-7后,发现秀丽线虫对GO毒性是表现敏感性的,并通过表皮屏障诱导GO转运至体内。在表皮对mlt-7进行过表达,观察到秀丽线虫并没有改变GO的毒效应。BLI-1和IFB-1的表皮发育相关蛋白被鉴定为MLT-7在GO毒性调节中的下游靶点,并介导了 MLT-7在维持表皮屏障中的功能。抗菌肽蛋白NLP-30和CNC-2也被确定为MLT-7的另一下游靶点,参与调节GO毒性。在表皮特异性RNAi干扰bli-l或ifb-l条件下,再对进行表皮特异性RNAi干扰nlp-30或cnc-2能够显著增强GO的毒性以及GO/Rho B（罗丹明B）在秀丽线虫体内的积累。UNC-52是一种基底膜蛋白聚糖,它参与胶原细胞外基质（ECM）的构成,并且ECM是秀丽线虫表皮主要组成部分。在秀丽线虫中,已经证明一些蛋白质,例如基底膜蛋白聚糖,在不同方面对表皮的发育控制是必需的。野生型秀丽线虫在GO暴露后,unc-52在转录水平的表达没有发生显著变化。进行表皮特异性RNAi干扰unc-52后,发现秀丽线虫对GO毒性是表现敏感性的,并通过表皮屏障诱导GO转运至秀丽线虫体内。SAX-7和FBL-1被鉴定为UNC-52在调控GO毒性的潜在下游靶点。抗菌肽蛋白CNC-2和PRX-11也被确定为UNC-52另一下游靶点,参与调控GO毒性。在表皮特异性RNAi干扰sax-7或fbl-1条件下,再对prx-11或cnc-2进行表皮特异性RNAi干扰能够显著增强GO的毒性以及GO/Rho B在秀丽线虫体内的积累。总之,表皮屏障是生物抵御环境毒物或胁迫的一个重要的生物屏障,表皮特异性RNAi干扰mlt-7或unc-52能够加剧GO在秀丽线虫体内的分布和毒性。本实验结果充分阐述了表皮屏障在动物抵御环境毒物中及其重要的价值。

关键词：氧化石墨烯表皮屏障 MLT-7 UNC-52 秀丽线虫

活血解毒方通过修复表皮屏障减轻银屑病样小鼠皮损复发表现

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中国病理生理杂志 2021年第8期37卷 1470-1478页

作者：刘宇李萍王燕底婷婷蒙玉娇郭简宁郭肖瑶齐聪赵京霞首都医科大学附属北京中医医院北京市中医研究所银屑病中医临床基础研究北京市重点实验室北京100010 北京中医药大学北京100029

目的:通过对比凉血解毒方,观察活血解毒方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠皮损紧密连接蛋白表达以及皮损复发的干预作用,为中医药通过调节皮肤屏障治疗及延缓银屑病复发提供生物学证据。方法:选用C57BL/6J小鼠,随机分为空白对照组、模型... 详细信息

目的:通过对比凉血解毒方,观察活血解毒方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠皮损紧密连接蛋白表达以及皮损复发的干预作用,为中医药通过调节皮肤屏障治疗及延缓银屑病复发提供生物学证据。方法:选用C57BL/6J小鼠,随机分为空白对照组、模型组、阳性药(氨甲蝶呤)组、活血解毒方组和凉血解毒方组,小鼠背部剃毛后给予咪喹莫特涂抹诱导银屑病样皮损模型。初次干预7 d后,间隔30 d,除空白对照组外各组仅涂抹咪喹莫特诱导银屑病复发皮损模型。期间对皮损拍照并进行银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分;水油笔检测皮损表皮含水量;HE染色观察其病理改变并测量表皮厚度;免疫荧光法检测小鼠表皮Ki67表达;免疫组化法检测表皮兜甲蛋白(loricrin),真皮中紧密连接蛋白claduin-1、claudin-7和occludin的表达及CD^(3+)T淋巴细胞浸润。Westernblot法检测皮损occludin的表达。结果:活血解毒方可缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损,降低PASI评分及表皮厚度(P表皮水分含量(P表皮Ki67和loricrin的异常表达和真皮CD^(3+)T细胞浸润(P表皮厚度(P表皮屏障功能,从而减轻银屑病复发皮损表现。

关键词：活血解毒方银屑病咪喹莫特紧密连接表皮屏障

裙带菜岩藻多糖对表皮屏障损伤的修复作用研究

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裙带菜岩藻多糖对表皮屏障损伤的修复作用研究

作者：陈毓温州大学

学位级别：硕士

表皮屏障具有阻止外界侵害,维持机体稳态的重要功能。屏障功能受损与众多皮肤病的发生发展有关,加快受损的表皮屏障修复已成为皮肤病治疗的重要环节。钙离子(Ca)信号是角质形成细胞增殖分化的核心调节因子,而调控角质形成细胞增殖与分... 详细信息

表皮屏障具有阻止外界侵害,维持机体稳态的重要功能。屏障功能受损与众多皮肤病的发生发展有关,加快受损的表皮屏障修复已成为皮肤病治疗的重要环节。钙离子(Ca)信号是角质形成细胞增殖分化的核心调节因子,而调控角质形成细胞增殖与分化对于表皮屏障损伤的修复极其关键。裙带菜岩藻多糖(Undaria pinnatifida fucoidan,UPF)已知具有皮肤保湿、抗氧化、抗炎等生物学活性,但其对表皮屏障损伤的修复作用尚不清楚。本课题评价了UPF促进小鼠表皮屏障损伤修复的体内功效,进而探究了其对角质形成细胞增殖分化影响及其与Ca信号的关系,以阐明其作用机制,为UPF应用于表皮屏障损伤修复奠定实验基础。采用胶带粘贴法构建的小鼠表皮屏障损伤动物模型上,发现外用0.5%和5%UPF水凝胶能显著降低小鼠皮损区的经皮水散失,加快表皮屏障损伤的修复速度,组织病理学结果表明UPF治疗可缓解表皮增生样症状,并上调表皮中分化标志基因Involucrin和Filaggrin的表达水平。以HaCaT细胞作为体外模型,采用q PCR和western blotting法检测细胞内Involucrin和Filaggrin表达情况,发现UPF(10～50μg/m L)在较低的Ca浓度(1.8 m M)培养条件下即能促进上述分化标志基因的表达。利用激光共聚焦检测发现UPF(10～50μg/m L)以剂量依赖的方式持续升高HaCaT细胞内Ca水平,通过基因和蛋白水平检测发现UPF能够显著上调细胞内钙敏感受体(Ca SR)的表达并激活其介导的p120-catenin/PLC-γ1通路。利用Ca SR阻断剂NPS-2143阻断Ca SR后,UPF不再对HaCaT细胞内Involucrin和Filaggrin表达有上调作用,提示UPF促进角质形成细胞分化的作用依赖于Ca SR。采用western blotting法进一步发现UPF可激活ERK和p38通路,而ERK和p38的抑制剂LY3214996和SB203580可消除UPF对HaCaT细胞的促分化作用,同时消除了UPF对Ca SR的上调作用以及对p120-catenin/PLC-γ1通路的活化作用。上述研究结果表明UPF系通过激活ERK和p38通路上调了Ca SR表达,提高了角质形成细胞对细胞外Ca的敏感性,从而能够在较低的Ca浓度条件下激活Ca SR介导的p120-catenin/PLC-γ1通路,促进角质形成细胞的分化,进而促进表皮屏障损伤的修复。本课题成果为将UPF应用于表皮屏障损伤修复奠定了实验基础,为皮肤屏障修复剂的开发提供了作用机制较为明确的候选活性成分。

关键词：岩藻多糖表皮屏障角质形成细胞分化钙离子钙敏感受体

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外用糖皮质激素对表皮屏障影响的研究进展

世界临床药物 2021年第4期42卷 303-307页

作者：章斌杨新伟李萍上海中医药大学附属市中医医院皮肤科上海200071

表皮屏障作为人类表皮的基本生理结构,具有抵御外界微生物侵袭、维持体内环境稳定等作用。糖皮质激素制剂是皮肤性病科应用广泛的外用制剂,不规范地使用可严重破坏局部表皮屏障的结构及功能。本文整理近年来的文献研究,以期从现代医学... 详细信息

表皮屏障作为人类表皮的基本生理结构,具有抵御外界微生物侵袭、维持体内环境稳定等作用。糖皮质激素制剂是皮肤性病科应用广泛的外用制剂,不规范地使用可严重破坏局部表皮屏障的结构及功能。本文整理近年来的文献研究,以期从现代医学的角度规范论述糖皮质激素对表皮屏障结构的影响。

关键词：糖皮质激素表皮屏障研究进展

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紫外线照射对表皮屏障功能的影响

皮肤性病诊疗学杂志 2021年第2期28卷 148-152页

作者：周子玮林乃余韩建德中山大学附属第一医院皮肤科广东广州510080

表皮屏障在抵御外界危险因素侵害的过程中发挥重要作用。表皮屏障中各组成部分的结构及功能失调与人类的多种皮肤疾病有关。紫外线辐射等因素可引起表皮屏障功能障碍,紫外线照射使表皮屏障变得更易渗透,经皮水丢失量增加,病原体和过敏... 详细信息

表皮屏障在抵御外界危险因素侵害的过程中发挥重要作用。表皮屏障中各组成部分的结构及功能失调与人类的多种皮肤疾病有关。紫外线辐射等因素可引起表皮屏障功能障碍,紫外线照射使表皮屏障变得更易渗透,经皮水丢失量增加,病原体和过敏原更易进入体内,其机制可能与角质层屏障中角化包膜结构蛋白、细胞外脂质与天然保湿因子的含量降低,以及颗粒层中紧密连接屏障功能的减弱有关。近年来一些研究拓展了紫外线照射对表皮屏障的结构与功能影响的认识,本文综述紫外线照射与表皮屏障功能的影响。

关键词：紫外线照射表皮屏障角质层

基因表达动力学研究揭示年龄对屏障功能恢复的影响:年长志愿者的表皮修复过程会延迟发生

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中华皮肤科杂志 2019年第3期52卷 220-221页

作者：孔佩慧(译) 欧莱雅法国研发和创新中心

皱纹、皮肤下垂以及色斑等是皮肤老化过程中常见的外观改变,同时还可能伴随一些不适感.例如对刺激物敏感性增强或重度干燥症增多等,这些不适感的出现可能跟表皮屏障的渗透性和表皮内稳态的变化有关。实际上,不同年龄人群的角质层厚度都... 详细信息

皱纹、皮肤下垂以及色斑等是皮肤老化过程中常见的外观改变,同时还可能伴随一些不适感.例如对刺激物敏感性增强或重度干燥症增多等,这些不适感的出现可能跟表皮屏障的渗透性和表皮内稳态的变化有关。实际上,不同年龄人群的角质层厚度都在正常范围且屏障功能也差异甚微,但年长者皮肤出现慢性干燥症的概率却较高,同时其经表皮失水量(TEWL)也会增大。这可能与老化角质层内细胞间脂质成分的改变和总脂质量的减少有关,因为角质层组分的变化会直接影响屏障功能的物理化学特性。

关键词：表皮屏障修复过程功能恢复力学研究基因表达年龄志愿者皮肤老化

产气荚膜梭菌肠毒素肽段与Claudin4特异性结合对哺乳动物表皮屏障通透性的调控

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南通大学学报（医学版） 2015年第6期35卷 487-490,484页

作者：张晶晶冯瑜菲廖壮槟黎世杰杨振国广东医学院附属医院临床医学研究中心湛江524001

目的 :探讨产气荚膜梭菌肠毒素肽段(Clostridium perfringens enterotoxin,c CPE194-319)对哺乳动物表皮屏障通透性的影响。方法:首先利用SWISS-MODEL软件模拟分析了c CPE194-319与Claudin4(Cldn4)结合的结构模型,然后通过细胞免疫荧光... 详细信息

目的 :探讨产气荚膜梭菌肠毒素肽段(Clostridium perfringens enterotoxin,c CPE194-319)对哺乳动物表皮屏障通透性的影响。方法:首先利用SWISS-MODEL软件模拟分析了c CPE194-319与Claudin4(Cldn4)结合的结构模型,然后通过细胞免疫荧光染色法和跨内皮细胞电阻法(trans-epithelial electrical resistance,TEER)检测c CPE194-319对人源永生化表皮细胞Ha Ca T膜蛋白Cldn4表达定位的影响和细胞层紧密性的影响,最后在小鼠中利用葡聚糖-罗丹明荧光素扩散法观察经c CPE194-319处理后的小鼠表皮的荧光素渗透变化情况。结果:c CPE194-319可与Ha Ca T细胞中Cldn4蛋白特异性结合,随着作用时间的增加,c CPE194-319结合Cldn4蛋白后形成复合体从Ha Ca T细胞膜上向细胞质中转移,TEER值降低;当洗脱c CPE194-319后,新合成的Cldn4蛋白可重新定位到细胞膜上,TEER值升高。小鼠体内实验表明,c CPE194-319处理后的小鼠表皮渗透性增强。结论:c CPE194-319能够通过与Cldn4蛋白的特异性结合,从而调控哺乳动物表皮屏障的通透性。

关键词：产气荚膜梭菌肠毒素 Claudin4 表皮屏障紧密连接小鼠

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黄褐斑：表皮屏障与黑素屏障失衡

国际皮肤性病学杂志 2012年第5期38卷 310-312页

作者：宋秀祖许爱娥杭州市第三人民医院皮肤科 310009

黄褐斑是一种面部获得性色素增加性皮肤病，发病机制尚不清，概述黄褐斑的表皮屏障及黑素屏障的变化，以及真皮血管的变化。在此基础上推测黄褐斑的可能发病机制为紫外线、化妆品、避孕药等不良刺激导致表皮屏障功能障碍，代偿性引起黑... 详细信息

黄褐斑是一种面部获得性色素增加性皮肤病，发病机制尚不清，概述黄褐斑的表皮屏障及黑素屏障的变化，以及真皮血管的变化。在此基础上推测黄褐斑的可能发病机制为紫外线、化妆品、避孕药等不良刺激导致表皮屏障功能障碍，代偿性引起黑素细胞功能活跃，黑素屏障增强，形成临床上表现为色素沉着为主的皮肤病。进一步导致真皮毛细血管扩张，血管内皮生长因子表达增加，促进色素沉着发生。

关键词：黄褐斑表皮屏障黑素细胞

小G蛋白Cdc42调节表皮发生和表皮屏障形成

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解剖学杂志 2021年第S1期44卷 175-175页

作者：王雪儿张敏张琳南方医科大学组织胚胎学教研室广州510515

皮肤是人体最大的器官,皮肤屏障的形成和修复对于皮肤发育和修复具有重要的意义,然而目前关于调节皮肤屏障发育的信号机制尚不完全清楚。为了探讨小G蛋白Cdc42在表皮屏障发生中的作用,课题组独立构建了表皮基底层特异性Cdc42敲除小鼠,... 详细信息

皮肤是人体最大的器官,皮肤屏障的形成和修复对于皮肤发育和修复具有重要的意义,然而目前关于调节皮肤屏障发育的信号机制尚不完全清楚。为了探讨小G蛋白Cdc42在表皮屏障发生中的作用,课题组独立构建了表皮基底层特异性Cdc42敲除小鼠,研究发现该基因敲除小鼠皮肤发育过程中表皮由外向内屏障发育延迟,而由内向外屏障破坏,小鼠在出生后24h内死亡。对Cdc42基因敲除小鼠皮肤进行转录谱测序分析,差异基因在角质套膜和角质形成细胞分化中显著聚集。进一步研究发现,基底层细胞Cdc42缺失导致基底层中表皮干细胞数量减少,干细胞分化异常,揭示Cdcc42在维持表皮干细胞稳态维持中发挥重要作用。细胞学水平研究发现,Cdc42-Pak1信号通路参与调节表皮细胞的黏附连接和紧密连接;Cdc42-p38/MAPK-AP-1信号通路影响表皮角质套膜结构蛋白SPRR家族异位表达,参与调节表皮屏障的形成和维持。

关键词：皮肤屏障表皮基底层表皮屏障表皮干细胞角质形成细胞基因敲除小鼠信号通路小G蛋白