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江苏医药 2024年第5期50卷 508-513页

作者：袁力陈国芳徐书杭刘超南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科江苏210028

面对难治性Graves病(GD),如何选择合适的治疗方案,保证患者的切身利益,值得深入思考。延长抗甲状腺药物疗程仍然是临床医师与患者的首选方案。当甲状腺功能亢进(甲亢)持续或复发、发生药物严重不良反应或药物治疗依从性不佳时,碘131与... 详细信息

面对难治性Graves病(GD),如何选择合适的治疗方案,保证患者的切身利益,值得深入思考。延长抗甲状腺药物疗程仍然是临床医师与患者的首选方案。当甲状腺功能亢进(甲亢)持续或复发、发生药物严重不良反应或药物治疗依从性不佳时,碘131与手术作为根治性治疗,亦颇受外科医师的青睐。除了常规的三项治疗方法外,使用针对GD病因和发病机制的生物制剂,或通过消融、动脉栓塞术直接缩小甲状腺体积,抑或启用包括中药在内的血管新生抑制剂等也逐步成为处理难治性GD的备选方案。本文综述难治性GD的治疗方案,以期为临床医师和患者提供更好的治疗选择。

关键词： Graves病抗甲状腺药物血管靶向治疗

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胃癌血管靶向肽GX1抑制人胃癌血管内皮细胞增殖的机制研究

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胃肠病学 2012年第8期17卷 471-476页

作者：陈蓓李宝丰张为民广州军区广州总医院肿瘤科 510010 广州军区广州总医院骨科医院

背景:为提高胃癌血管抑制治疗的选择性,本课题前期研究应用噬菌体呈现肽库技术筛选获得了人胃癌血管靶向性环七肽GX1,并发现GX1能抑制人胃癌血管内皮细胞增殖,诱导细胞凋亡。目的:探讨GX1抑制人胃癌血管内皮细胞增殖的相关机制。方法:... 详细信息

背景:为提高胃癌血管抑制治疗的选择性,本课题前期研究应用噬菌体呈现肽库技术筛选获得了人胃癌血管靶向性环七肽GX1,并发现GX1能抑制人胃癌血管内皮细胞增殖,诱导细胞凋亡。目的:探讨GX1抑制人胃癌血管内皮细胞增殖的相关机制。方法:分别以40μmol/L GX1和40μmol/L对照肽Pep2处理正常人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和与人胃腺癌细胞株SGC7901体外共培养、产生肿瘤血管内皮相关特征的co-HUVEC。流式细胞术检测细胞周期分布,基因芯片检测筛选GX1组与对照肽Pep2组co-HUVEC差异表达基因并行GO分类,蛋白质印迹法检测凋亡相关基因蛋白表达。结果:与对照肽Pep2相比,GX1对co-HUVEC和正常HUVEC的细胞周期分布均无明显影响(P>0.05)。两组co-HUVEC共存在三百余个显著差异表达基因,其中与肿瘤生长、侵袭、转移相关者一百余个,功能主要涉及信号转导、凋亡、应激、细胞黏附、细胞代谢等。GX1组co-HUVEC的Bax、Cleaved Caspase-3蛋白表达明显上调,Bcl-2蛋白表达明显下调,Caspase-8蛋白表达无明显变化。结论:GX1可能通过下调Bcl-2/Bax比值,经线粒体途径诱导靶细胞凋亡,实现对人胃癌血管内皮细胞增殖的抑制作用。

关键词：胃肿瘤血管靶向治疗噬菌体呈现肽细胞增殖细胞凋亡基因芯片

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重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

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作者：韩磊河北医科大学

学位级别：硕士

目的:通过对比重组人血管内皮抑制素组与化疗组在晚期非小细胞肺癌中的治疗效果(近期及远期疗效),探索血管靶向治疗方案的治疗优势,为优化晚期非小细胞肺癌的治疗提供临床依据。方法:本研究纳入122例经病理组织学和/或细胞学确诊的局部... 详细信息

目的:通过对比重组人血管内皮抑制素组与化疗组在晚期非小细胞肺癌中的治疗效果(近期及远期疗效),探索血管靶向治疗方案的治疗优势,为优化晚期非小细胞肺癌的治疗提供临床依据。方法:本研究纳入122例经病理组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或复发转移性非小细胞肺癌患者,将以上病例分为重组人血管内皮抑制素(恩度)联合化疗组(恩度组)和化疗组,2组均应用至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。计算两组近、远期疗效,并根据参数进行组内及亚组分析,研究各种因素对疗效的影响。最后,依据WHO化疗相关毒副反应分级标准评价不同治疗方案的毒副反应差异。采用SPSS21.0软件,用卡方检验分析计数资料,用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,用Log-Rank检验方法比较PFS、OS,用COX回归分析法评估各临床参数对生存期的影响。所得数据以P0.05)。2.治疗效果:恩度组与化疗组患者总体及各线治疗ORR及DCR间差异无统计学意义。通过对两组患者进行组间分层分析,得出恩度组中ECOG-PS评分等于1的患者的ORR(15%)明显高于化疗组(5%),差异有统计学意义(P=0.048)。3.生存分析:恩度组与化疗组总体中位PFS分别为6.4个月及5.4个月,差异存在统计学意义(P=0.02)。一线两组中位PFS分别为6.6个月及6.4个月,差异存在统计学意义(P=0.045)。恩度组与化疗组总体中位OS分别为14.9个月及10.9个月,差异存在统计学意义(P=0.0008)。一线两组患者中位OS分别为15.0个月及13.3个月,差异存在统计学意义(P=0.004)。二线以上两组患者中位OS分别为10.1个月及6.3个月,差异存在统计学意义(P=0.004)。ECOG-PS评分可影响患者PFS(P=0.004),0至1分患者可明显降低疾病进展风险。4.药物不良反应:2组中的主要不良反应为白细胞下降、贫血、恶心呕吐、神经毒性,均以Ⅱ级及以下为主,且所有不良反应在两组间差异无明显统计学意义。结论:1.在标准化疗基础上联合恩度治疗可明显增加近期疗效,改善患者远期生存,较单纯化疗表现出明显优势,且并未增加化疗不良反应发生率。2.联合治疗的疗效优势在ECOG-PS评分为1分的患者中较为明显,较标准化疗可明显提高治疗效果。***-PS评分评分为中位PFS的影响因素,ECOG-PS评分等于2的患者较PS为0-1患者的疾病进展风险增加4.59倍。

关键词：晚期非小细胞肺癌重组人血管内皮抑制素血管靶向治疗化疗联合治疗

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卟啉基纳米药物输送体系的构建与应用

卟啉基纳米药物输送体系的构建与应用

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作者：鲍彦丽东北师范大学

学位级别：硕士

通过物理包裹或化学键合的方式将小分子光敏剂与载体结合成纳米药物输送体系,可以克服小分子光敏剂缺乏肿瘤选择性和水溶性差等问题,提高光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)效果。同时由于肿瘤的异质性等原因,单独的光动力治疗并不... 详细信息

通过物理包裹或化学键合的方式将小分子光敏剂与载体结合成纳米药物输送体系,可以克服小分子光敏剂缺乏肿瘤选择性和水溶性差等问题,提高光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)效果。同时由于肿瘤的异质性等原因,单独的光动力治疗并不能完全达到令人满意的治疗效果,因此根据不同疗法的机制,将光动力疗法与其他治疗方法联合使用,进而提高抗肿瘤效果。本论文选用可降解并具有良好生物相容性的聚(L-谷氨酸)(poly(L-glutamic acid),PLG)为载体,构建能够增强光动力治疗效果的卟啉纳米粒子;并在此基础上结合血管靶向疗法构建纳米药物输送体系用于肿瘤组织的协同治疗。具体如下:(1)以可生物降解的PLG为载体,分别将光敏剂5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(TPP-NH)通过物理包裹和共价结合方式制备两类卟啉纳米粒子,改善小分子光敏剂缺乏肿瘤选择性和水溶性差的问题。其中,通过共价结合TPP-NH方式制备的卟啉纳米粒子可以很好地中断TPP-NH之间的π-π堆积,避免光敏剂聚集来抑制淬灭效应,而通过物理包裹TPP-NH方式制备的卟啉纳米粒子,由于TPP-NH的刚性结构及其疏水性π-π堆积作用,物理包裹容易使TPP-NH倾向于彼此聚集引起淬灭,降低其PDT效果。细胞实验表明,孵育PT的细胞内,TPP-NH具有更强的荧光强度和活性氧生成能力,对肿瘤细胞有更好的抑制作用。(2)为了显著增强肿瘤治疗效果,改善单一治疗手段的弊端,在上一体系的基础上,PLG被分别化学键合光敏剂TPP-NH和血管阻断剂康普瑞汀(Combretastatin A-4,?CA4)以制备纳米粒子PT(PLG-graft-TPP-NH)和PC(PLG-graft-CA4),用于构建纳米药物输送体系,实现光动力治疗和血管靶向治疗的协同治疗。在这种设计的纳米级药物输送体系中,药物的溶解度和纳米粒子的内吞能力均得到增强。当纳米粒子被肿瘤细胞摄取时,PT和PC将分别释放TPP-NH和CA4。在激光照射下,释放的TPP-NH主要通过产生细胞毒性的单线态氧杀死边缘肿瘤细胞,而释放的CA4通过阻塞血管在肿瘤中心区域引起坏死。体内和体外实验表明,与单一疗法相比,该药物输送体系表现出更令人满意的抗增殖作用。

关键词：纳米药物输送体系光动力治疗聚(L-谷氨酸) 卟啉血管靶向治疗协同治疗

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免疫检查点抑制剂治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞NSCLC的临床观察

免疫检查点抑制剂治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞NSCLC的临床观察

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作者：夏宁河北医科大学

学位级别：硕士

目的:本文探索免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抗体治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在真实世界临床应用中的疗效及药物的安全性,旨在为进一步优化晚期NSCLC肺癌治疗策略提供新思路。方法:依照纳入标准,收集2018年3月-2021年8月经河北医科大学第四医院肿瘤免疫科和呼吸内科收治的经病理组织学证实的224例驱动基因突变阴性Ⅳ期非鳞NSCLC患者进行回顾性分析。按治疗方案分为免疫检查点抑制剂联合化疗组(A组)86例、血管靶向治疗联合化疗组(B组)105例和免疫检查点抑制剂联合血管靶向治疗联合化疗组(C组)33例。通过查阅患者病历资料以及电话询问的方式进行随访,详细记录患者基本信息,包括年龄、性别、身体质量指数(body mass index,BMI)、东部肿瘤协作组织(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状态(performance status,PS)评分、有无吸烟史、有无基础疾病;影像学检查情况,包括计算机断层扫描(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超声、骨扫描等;实验室检查情况,包括血常规、尿常规、肝肾功能、甲状腺功能、垂体功能等指标;治疗期间一般身体状况,包括有无乏力、恶心/呕吐、皮疹/皮肤瘙痒、反应性毛细血管增生(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,REECP)、手足综合症、血压升高等症状出现,观察患者治疗期间疾病缓解程度以及发生治疗相关不良反应情况等信息,评估患者治疗疗效及药物安全性。采用统计学方法,对相关数据进行分析并对比三组患者的疾病客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)以及治疗期间治疗相关不良反应发生情况,进而评估免疫检查点抑制剂治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞NSCLC患者在真实世界临床应用中的疗效与安全性。结果:1.本研究采用统计学方法分析免疫检查点抑制剂联合化疗组(A组)、血管靶向治疗联合化疗组(B组)和免疫检查点抑制剂联合血管靶向治疗联合化疗组(C组)患者的临床基线特征,包括年龄、性别、身体质量指数(body mass index,BMI)、东部肿瘤协作组织(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状态(performance status,PS)评分、转移器官数目、有无脑转移、有无肝转移、临床分期、治疗线数、吸烟史、基础疾病,结果显示,三组患者在临床基线特征构成比上均无统计学差异(P>0.05),具有可比性。2.通过分析患者的影像学资料,根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST)1.1评估患者的治疗效果。结果发现A组86例患者中,疾病完全缓解(complete remission,CR)0例(0.0%),部分缓解(partial response,PR)32例(37.2%),疾病稳定(stable disease,SD)45例(52.3%),疾病进展(progressive disease,PD)9例(10.5%),ORR(CR+PR)32例(37.2%),DCR(CR+PR+SD)77例(89.5%);B组105例患者中CR 0例(0.0%),PR 38例(36.2%),SD50例(47.6%),PD 17例(16.2%),ORR 38例(36.2%),DCR 88例(83.8%);C组33例患者中CR 0例(0.0%),PR 21例(63.6%),SD 12例(36.4%),ORR 21例(63.6%),DCR 33例(100.0%)。采用统计学分析比较各组间ORR与DCR,发现C组较A组、B组患者ORR分别提高了26.4%和27.4%(63.6%vs.37.2%,P=0.013;63.6%vs.36.2%,P=0.008);C组较B组患者DCR提高了16.2%(100.0%vs.83.8%,P=0.012)。3.根据患者临床基线特征对三组的ORR与DCR进行分层分析,性别、吸烟史、基础疾病、BMI、ECOG PS评分、治疗线数、转移器官数目和脑转

关键词：非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂血管靶向治疗疗效安全性

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动态增强超声评估早期临床试验新的治疗方法对血管的影响

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国际医学放射学杂志 2012年第5期 494-495页

作者： E.Leen M.Averkiou M.Arditi P.Burns D.Bokor T.Gauthier 陈桂玲 Imaging Department Imperial College London NHS TrustHammersmith Hospital CampusDu Cane RoadLondon W12 0NNUK

摘要影像学在准确监测靶向肿瘤血管的癌症治疗药物抑制其生长及播散的疗效中起着关键作用。动态对比增强超声是一种利用真正的血管内对比剂进行肿瘤血管定量的方法,并具有无创、适用范围广、便捷、成本低、高度敏感和可重复性等优点。2... 详细信息

摘要影像学在准确监测靶向肿瘤血管的癌症治疗药物抑制其生长及播散的疗效中起着关键作用。动态对比增强超声是一种利用真正的血管内对比剂进行肿瘤血管定量的方法,并具有无创、适用范围广、便捷、成本低、高度敏感和可重复性等优点。2010年5月,在实验性癌症医学中心影像网络的倡议和主办下,来自英国、欧洲和北美的专家进行了为期2天的专题研讨会。

关键词：超声对比剂灌注量化血管靶向治疗治疗效果评估

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新型萘酮类微管蛋白抑制抗肿瘤化合物的合理研发现研究

新型萘酮类微管蛋白抑制抗肿瘤化合物的合理研发现研究

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第十二届全国青年药学工作者最新科研成果交流会

作者：孙囡囡郑灿辉蒋俊航吕加国朱驹周有骏第二军医大学药学院药物化学教研室

肿瘤化疗药物是目前恶性肿瘤的主要治疗手段之一,其中微管蛋白抑制剂是近年备受关注的抗肿瘤药物研究的热点方向。微管是细胞骨架的主要结构之一,广泛存在于所有真核生物的细胞质中。并且利用其自身聚合与解聚的过程,参与了细胞生长、... 详细信息

肿瘤化疗药物是目前恶性肿瘤的主要治疗手段之一,其中微管蛋白抑制剂是近年备受关注的抗肿瘤药物研究的热点方向。微管是细胞骨架的主要结构之一,广泛存在于所有真核生物的细胞质中。并且利用其自身聚合与解聚的过程,参与了细胞生长、形态的维持、囊泡的运输、线粒体等其它成分运动,也与细胞信号传导及细胞有丝分裂息息相关。研究表明微管蛋白主要有三种不同的结合位点:紫杉醇位点、长春碱位点和秋水仙碱位点。紫杉醇,长春碱都进入了临床应用,而秋水仙碱位点因其活性腔小,便于新型小分子化合物的设计,显示出良好的研究前景。CA-4P是作用于该位点的极具潜力的化合物,已进入临床III期研究,它能够快速结合于秋水仙碱位点,抑制微管蛋白聚合,引起肿瘤血管内皮细胞的变形,进而导致实体瘤内部肿瘤细胞的大面积坏死。然而其毒性问题不容忽视。本课题基于微管蛋白秋水仙碱的晶体结构,进一步研究CA-4类微管蛋白抑制剂的构效关系,结合秋水仙碱活性腔的基本结构特征和关键作用残基,进行合理的药物设计,以期获得高效、低毒、水溶性好的新型靶向型小分子血管阻断剂。为此,本课题首先基于CA-4类抑制剂的基本药效构型,设计出了一类新型萘酮骨架化合物。适当增加具有空间位阻的大基团,以稳定其顺式药效构象,并且增加靶向结合能力,以萘环β位羰基,增加与潜在极性区域的作用,以β位羰基的空间位阻,改善化合物的半衰期:此外,β位羰基的引入,还可适当改善化合物的水溶性。其中化合物22b显示出与CA-4相当的体外细胞活性和微管蛋白抑制活性。体内抑瘤实验也表明,22b显示出高效低毒的抑瘤活性。其次,针对羰基位置进行结构优化,以期发现更好的抗肿瘤化合物。还原醇24b相比于先导物得到了较优的活性值,尤其对微管蛋白抑制活性较先导物22b有明显提高。对化合物24b进行手性拆分,光学异构体对多种细胞株都显示了较大了活性差异,S构型的活性明显优于R构型,对卵巢癌SK-OV-3和肝癌HepG2的活性更是优于CA-4 2-6倍。基于手性异构体活性上的明显差异,我们对先导物的前手性酮,进行了定向手性合成,实现了很好的收率和较高的ee值。为进一步机制研究及体内抑瘤实验奠定基础。

关键词：肿瘤血管靶向治疗血管阻断剂微管蛋白抑制剂

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