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环孢素A对脓毒症大鼠血管通透性的保护作用

药学学报 2020年第8期55卷 1823-1829页

作者：吴跃朱娱张杰田昆仑彭小勇向鑫明刘良明李涛陆军军医大学大坪医院第二研究室创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

本文旨在观察线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)抑制剂环孢素A(cyclosporin A,CsA)对脓毒症大鼠血管通透性的保护作用。通过在体采用盲肠结扎穿孔模拟脓毒症模型,观察CsA(1和5 mg·kg-1)对脓毒症大... 详细信息

本文旨在观察线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)抑制剂环孢素A(cyclosporin A,CsA)对脓毒症大鼠血管通透性的保护作用。通过在体采用盲肠结扎穿孔模拟脓毒症模型,观察CsA(1和5 mg·kg-1)对脓毒症大鼠肺脏、肾脏和肠道的血管通透性,肾脏、肠道的线粒体呼吸控制率(respiratory control ratio,RCR),以及存活时间的影响;通过离体采用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激血管内皮细胞实验,观察CsA对微血管渗漏、闭锁小带蛋白1(zonula occludes-1,ZO-1)免疫荧光和跨膜电阻(transendothelial electrical resistance,TER)的影响。动物福利和实验过程均遵循陆军军医大学动物伦理委员会的规定并已获批准。与假手术组比较,脓毒症大鼠肺脏、肾脏血管和肠道组织的通透性明显增加(P血管和肠道组织的通透性(P通透性(P血管内皮细胞通透性,包括跨膜电阻降低和ZO-1蛋白表达减弱(P血管内皮细胞通透性的增加(P血管内皮细胞后使得MPTP开放明显增多,而CsA能显著抑制MPTP开放,改善线粒体功能。本研究发现CsA可能通过抑制MPTP的开放,从而保护线粒体功能并发挥了其对脓毒症大鼠血管通透性的保护作用,将为脓毒症血管渗漏治疗提供参考。

关键词：脓毒症环孢素A 血管通透性血管渗漏线粒体通透性转换孔线粒体呼吸控制率

生酮饮食通过下调PES1改善2型糖尿病小鼠血管高通透性的作用机制

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生酮饮食通过下调PES1改善2型糖尿病小鼠血管高通透性的作用机制

作者：陆静安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:糖尿病是一种以高血糖水平、高患病率和高死亡率为特征的疾病。糖尿病患者的高血糖可导致内皮功能障碍的出现,通常表现为血管收缩因子分泌增加,细胞活力下降,内皮通透性升高,血栓形成。生酮饮食（KD）是一种高脂肪、低碳水化合物... 详细信息

背景:糖尿病是一种以高血糖水平、高患病率和高死亡率为特征的疾病。糖尿病患者的高血糖可导致内皮功能障碍的出现,通常表现为血管收缩因子分泌增加,细胞活力下降,内皮通透性升高,血栓形成。生酮饮食（KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食模式。饮食中55%-60%的热量来自脂肪、30%-35%的热量来自蛋白质和5%-10%的热量来自碳水化合物。以往的报道表明生酮饮食与血管通透性之间可能存在联系。我们前期工作发现Pescadillo 1（PES1）在2型糖尿病小鼠肝脏中的表达显著增加,以及生酮饮食可以通过下调肝脏中的PES1来改善Ⅱ型糖尿病小鼠的脂质失调。然而,生酮饮食对T2DM相关血管通透性的调节作用以及是否通过PES1来发挥作用的尚未见报道。本研究旨在探讨PES1在KD对糖尿病小鼠血管通透性影响中的作用及其介导的分子机制。方法:每组8只雄性八周龄C57BL/6J和db/db小鼠分别饲喂标准饲料（SD）和KD,连续喂养12周,每周记录空腹血糖及体重,干预结束后,麻醉取血,处死取材,取小鼠腹主动脉进行蛋白质检测并进行小鼠伊文思蓝血管通透性实验（miles）。同时分别用β-羟基丁酸（β-HB）处理小鼠血管内皮细胞（MVEC）,提取蛋白质进行western blotting检测,并进行体外细胞通透性实验（transwell）。此外,在体内实验中还应用了PES1的全身性敲除（KO）小鼠,标准饲料喂养12周后,麻醉取血,处死取材,取小鼠腹主动脉进行蛋白质检测及相关生物学功能检测。结果:糖尿病小鼠血管PES1表达明显升高,KD喂养可抑制血管PES1表达。在Pes1基因全身敲除小鼠中,VE-cadherin、Angiopoietin-1和Occludin蛋白水平上调,而VEGF水平则相反。在β-HB处理的细胞和Pes1敲除小鼠的血管中也观察到类似的结果。体外和体内通透性试验表明,β-HB和生酮饮食干预后血管异常通透性降低。结论:KD可通过下调全身PES1表达降低2型糖尿病小鼠异常高血管通透性。

关键词：生酮饮食糖尿病 PES1 血管通透性 β-羟基丁酸

烧伤休克期不同液体复苏方案对猪血管通透性的影响

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中华医学杂志 2015年第12期95卷 943-946页

作者：黄文祥薛迪建陈炯周建军吴道义邢楠温州医科大学附属第三医院烧伤及皮肤修复外科浙江省瑞安市325200

目的探讨烧伤休克期不同液体复苏方案对猪血管通透性的影响。方法将24只广西巴马小型猪按随机数字表法分为琥珀酰明胶组、羟乙基淀粉（130／0．4）组、Parkland（乳酸林格氏液）组、异体血浆组各6只，建立重度烧伤休克模型，按照休克复... 详细信息

目的探讨烧伤休克期不同液体复苏方案对猪血管通透性的影响。方法将24只广西巴马小型猪按随机数字表法分为琥珀酰明胶组、羟乙基淀粉（130／0．4）组、Parkland（乳酸林格氏液）组、异体血浆组各6只，建立重度烧伤休克模型，按照休克复苏方案的原则复苏，观察并记录各组猪伤前及伤后第1、2个24h的平均心率、血压、每小时每千克尿量、中心静脉压、肺毛细血管楔压、复苏液体量，分别于烧伤前及烧伤后4、8、24、48h时相点抽取静脉血，检测血浆胶体渗透压；静脉注射伊文思蓝溶液30min后处死，取肺组织测定血管通透性，并进行统计学分析。结果烧伤前后各时相点血液动力学指标组间差异均无统计学意义（均P〉0．05）。琥珀酰明胶组、羟乙基淀粉组、Parkland组、异体血浆组各时相点血浆胶体渗透压（单位为mmHg，1mmHg=0．133kPa）分别为：（1）伤前：25．4±1．0、25．94±0．9、25．54±1．1、25．04±1．0；（2）伤后4h：24．34±1．0、25．64±0．9、13．24±0．5、25．0±1．1；（3）伤后8h：23．3±0．8、25．2±1．2、12．7±0．5、24．04±0．9；（4）伤后24h：22．04±0．8、23．14±1．0、12．44±0．4、23．34±0．8；（5）伤后48h：22．34±0．8、24．14±0．8、18．14±0．4、23．5±0．9；伤前组间差异均无统计学意义（均P〉0．05）；伤后8h羟乙基淀粉组显著高于异体血浆组，伤后4、8、24h、48hParkland组均显著低于异体血浆组（均P〈0．05）；琥珀酰明胶组伤后8、24、48h、羟乙基淀粉组伤后8、24、48h、Parkland组伤后4、8、24、48h、异体血浆组伤后8、24、48h均显著低于伤前（均P〈0．05）。伤后48h琥珀酰明胶组、羟乙基淀粉组、异体血浆组肺血管通透性指数近似，且均显著低于Parkland组[（7．6±0．9）、（7．94-1．8）、（7．64±1．2）比（26．1±2．3）μ/g]（均P〈0．05）。结论猪烧伤休克期采用晶胶体复苏方案的胶体无论采用天然胶体、人工胶体的羟乙基淀粉（130／0．4）或琥珀酰明胶对血管通透性的影响接近，显著优于早期应用乳酸钠林格液的Parkland公式复苏方案。

关键词：烧伤休克补液疗法血管通透性猪雏型

超声联合SonoVue微泡对大鼠后肢血管通透性的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第3期39卷 264-269页

作者：路灿吉翔耿冠男张素张岚叶猛上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科上海200135 上海交通大学生物医学工程学院上海200030 上海交通大学医学院附属仁济医院南院中心实验室上海200127

目的·研究500 kHz脉冲超声联合SonoVue微泡对大鼠后肢血管通透性的影响以及通透性改变的时间特点。方法·80只SD雄性大鼠随机分为8组(每组10只),分别为空白组、单纯微泡组、微泡+超声组(包括2.5 min组、5 min组、10 min组、20 min组、3... 详细信息

目的·研究500 kHz脉冲超声联合SonoVue微泡对大鼠后肢血管通透性的影响以及通透性改变的时间特点。方法·80只SD雄性大鼠随机分为8组(每组10只),分别为空白组、单纯微泡组、微泡+超声组(包括2.5 min组、5 min组、10 min组、20 min组、30 min组和60 min组),其中微泡+超声组的6个时间组分别表示超声辐照与伊文思蓝(Evans blue,EB)注射所间隔的时间。通过检测辐照区肌肉组织中EB的含量对血管通透性进行定量分析。每组随机选取4只大鼠,其中2只大鼠行苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)染色,另外2只大鼠行透射电子显微镜检测。结果·肌肉内EB含量检测结果显示,超声辐照联合微泡能够改变大鼠肢体血管的通透性,通透性增加的最佳时间窗为超声辐照后30 min内,且通透性恢复至正常的时间为60 min。H-E染色切片未见血管和肌肉组织损伤。透射电子显微镜检测发现微泡+超声组大鼠局部动脉内皮细胞间的紧密连接显著扩大。结论·500 kHz脉冲超声联合SonoVue微泡能够安全可逆地改变大鼠后肢血管的通透性。

关键词：超声微泡血管通透性大鼠紧密连接

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细胞自噬对脂多糖介导血管通透性增加的作用

中华危重病急救医学 2016年第8期28卷 673-677页

作者：王盛标殷爽李云峰李翠玲李涛刘友坦郴州市第一人民医院重症医学科湖南郴州423000 广东医科大学研究生学院广东湛江524000 南方医科大学深圳医院麻醉科广东深圳518000

目的：探讨细胞自噬对脂多糖（LPS）介导血管通透性增加的影响。方法①体外实验：将人脐静脉内皮细胞（HUVEC）分为空白组、LPS组（LPS5mg/L刺激）、自噬抑制剂6-氨基-3-甲基嘌呤（3-MA）＋LPS组（5mmol/L3-MA预处理30min＋LPS5mg/L刺... 详细信息

目的：探讨细胞自噬对脂多糖（LPS）介导血管通透性增加的影响。方法①体外实验：将人脐静脉内皮细胞（HUVEC）分为空白组、LPS组（LPS5mg/L刺激）、自噬抑制剂6-氨基-3-甲基嘌呤（3-MA）＋LPS组（5mmol/L3-MA预处理30min＋LPS5mg/L刺激）及自噬诱导剂雷帕霉素（RAP）＋LPS组（10nmol/LRAP预处理30min＋LPS5mg/L刺激）。4组于LPS刺激60min后检测跨内皮细胞电阻（TER）以反映内皮通透性；采用蛋白质免疫印迹试验（WesternBlot）检测自噬标志性蛋白微管相关蛋白轻链3（LC3Ⅱ/Ⅰ）和自噬相关基因Beclin-1的蛋白表达；采用流式细胞仪检测内皮细胞凋亡情况；采用荧光法检测天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）活性。②体内实验：将24只SD大鼠按随机数字表法分为4组，每组6只。对照组不予任何处理；模型组经尾静脉注射LPS10mg/kg；3-MA预处理组及RAP预处理组经尾静脉注射3-MA10mg/kg或RAP2mg/kg预处理30min后再注射LPS10mg/kg。荧光显微镜下观察肠系膜微静脉内荧光白蛋白的渗出情况，并计算血管内外荧光强度变化值（ΔI）以反映血管通透性。结果①在细胞水平，LPS组LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、caspase-3活性及细胞凋亡率均较空白组明显增加，TER值明显降低。与LPS组比较，3-MA＋LPS组LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、caspase-3活性及细胞凋亡率均明显降低，TER值明显升高〔LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白：（288.2±33.3）%比（420.5±39.4）%，Beclin-1蛋白：（185.3±26.4）%比（293.3±36.1）%，caspase-3活性：（196.6±28.5）%比（339.5±25.4）%，细胞凋亡率：（9.50±0.99）%比（15.40±1.55）%，TER值：0.88±0.09比0.63±0.05，均P＜0.05〕；RAP＋LPS组LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、caspase-3活性及细胞凋亡率进一步增加， TER值进一步降低〔LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白：（519.6±45.2）%比（420.5±39.4）%，Beclin-1蛋白：（359.0±38.3）%比（293.3±36.1）%，caspase-3活性：（449.1±31.0）%比（339.5±25.4）%，细胞凋亡率：（19.30±1.72）%比（15.40±1.55）%，TER值：0.54±0.05比0.63±0.05，均P＜0.05〕。②在动物水平，模型组肠系膜微静脉内白蛋白渗出明显增多，肠系膜血管通透性较对照组明显增加（ΔI：0.54±0.07比0.13±0.03，P＜0.05）。与模型组比较，3-MA预处理组白蛋白渗出明显减少，血管通透性明显降低（ΔI：0.25±0.05比0.54±0.07，P＜0.05）；RAP预处理组白蛋白渗出进一步增多，血管通透性进一步增加（ΔI：0.67±0.07比0.54±0.07，P＜0.05）。结论抑制细胞自噬可以减轻LPS介导的血管通透性增加，而增强细胞自噬则可进一步增加血管通透性，其机制可能与细胞自噬导致内皮细胞凋亡有关。

关键词：细胞自噬细胞凋亡血管通透性内皮细胞脂多糖

Microvascular permeability of brain astrocytoma with contrast- enhanced magnetic resonance imaging： correlation analysis with histopathologic grade

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Chinese Medical Journal 2013年第10期126卷 1953-1956页

作者： JIA Zhong-zheng GENG Dao-ying LIU Ying CHEN Xing-rong ZHANG Jun Department of Radiology Affiliated Hospital of Nantong UniversityNantong 226001 China Department of Radiology Huashan Hospital Fudan UniversityShanghai 200040 China Department of Pathology Shanghai Medical Collge FudanUniversity Shanghai 200040 China

Background The degree of pathological microvascular proliferation is an important element in evaluation of the astrocytoma grade. This study was aimed to quantitatively assess the microvascular permeability of brain astrocytoma with the volume transfer constant (Ktrans) and volume of extravascular extracellular space per unit volume of tissue (Ve) from dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) and to evaluate the effectiveness of the Ktr~n' and Ve in the grading of astrocytoma. Methods The highest values of the Kt~~s and Ve of 67 patients with astrocytoma (27 with grade II, 12 with grade III, and 28 with grade IV) were obtained. The comparisons of the differences of the Ktrans and Ve between the different grades were conducted using the Mann-Whitney rank-sum tests. Spearman's rank correlation coefficients were determined between Ktrans values, Ve values and astrocytoma grades. Receiver operating characteristic (ROC) curve analyses were performed to determine the cut-off values for the Ktrans and Ve to distinguish between the different grades of astrocytoma. Results There were significant differences (P<0.001) between the different grades in the Ktrans values and Ve values, except for grades III and IV. The Ktrans values and Ve values were both correlated with astrocytoma grades (both P<0.001). The ROC curve analyses showed that the cut-off values for the Ktrans and Ve provided the best combination of sensitivity and specificity in distinguishing between grade II and grade III or IV astrocytomas. Conclusions DCE-MRI can play an important role in assessing the microvascular permeability and the grading of brain astrocytoma.

关键词：星形细胞磁共振成像病理组织微血管相关性分析渗透性星形胶质细胞瘤血管通透性

口腔鳞癌源性癌相关成纤维细胞分泌的细胞外囊泡增加血管通透性的研究

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口腔鳞癌源性癌相关成纤维细胞分泌的细胞外囊泡增加血管通透性的...

作者：赵阳大连医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的:口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma,OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤,约占口腔恶性肿瘤的90%,具有较强的局部侵袭性,早期易转移至颈部淋巴结,晚期发生远处器官转移,最常见的转移器官是肺。肿瘤组织内除肿瘤细... 详细信息

研究背景和目的:口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma,OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤,约占口腔恶性肿瘤的90%,具有较强的局部侵袭性,早期易转移至颈部淋巴结,晚期发生远处器官转移,最常见的转移器官是肺。肿瘤组织内除肿瘤细胞以外还有其他间质细胞,其中癌相关成纤维细胞(Carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)是OSCC组织中最主要的间质细胞。细胞外囊泡(Extracellular vesicles,EVs)是由细胞分泌的直径30-150 nm的脂质双分子膜包裹的小囊泡,在细胞间通讯中起重要作用,它可以携带重要的信号分子,广泛地存在于多种体液中。根据2018年国际细胞外囊泡协会提出的EVs命名标准,将粒径小于200 nm的EVs称之为小细胞外囊泡(small EVs,sEVs)。本课题组针对OSCC源性CAFs分泌的sEVs进行了一定的研究,结果显示CAF sEVs携带血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial cell growth factor,VEGF),体外体内均可以促进血管新生。本研究目的是探究OSCC源性CAFs分泌的sEVs是否增加血管通透性以及如何抑制CAFs sEVs增加血管通透性。材料与方法:本研究所用的细胞包括以下五株:从两例新鲜OSCC组织中提取两株CAFs原代细胞,分别命名为CAF-S1和CAF-S2;利用Ⅰ型联合Ⅳ型胶原酶消化方法从新生儿脐带中提取原代人脐静脉内皮细胞(primary Human umbilical vein endothelial cells,p HUVECs);OSCC细胞系选用UM-SCC6。我们利用细胞免疫荧光染色方法对提取的CAFs进行鉴定,证明我们提取到了OSCC来源的CAFs。收集细胞的条件培养液(Condition Medium,CM),经过差速联合超高速离心的方法得到sEVs,利用透射电子显微镜(Transmission electron microscopy,TEM)、蛋白免疫印迹法(Western blot,WB)以及纳米粒子示踪技术(Nanoparticle tracking analysis,NTA)方法对sEVs的形态、表面标志物以及粒径大小进行鉴定。我们选用5-6周龄的雌性BALB/c小鼠进行体内实验,探究CAF sEVs对血管通透性的影响,实验设置为四组,分别为PBS对照组、r VEGF165处理组、UM-SCC6 sEVs处理组和CAF sEVs处理组。我们在微流控芯片微通道内接种p HUVECs,模拟血管内皮屏障,探究CAF sEVs对血管内皮屏障的作用。以r VEGF165为阳性对照,不同浓度的r VEGF165或r VEGF165与贝伐单抗共同处理p HUVECs 24小时,同时不同浓度的CAF sEVs、CAF sEVs与贝伐单抗共同处理或CAF sEVs经过Heparinase III消化后与贝伐单抗共同处理p HUVECs 24小时,之后进行免疫荧光染色,分别检测p HUVECs中血管内皮细胞钙黏蛋白(Vascular endothelial-cadherin,VE-cadherin)及闭锁连接蛋白1(Zona occludens1,ZO-1)的表达,在倒置荧光显微镜下观察并拍照,随后进行统计学分析。结果:1.OSCC源性CAFs及其分泌的sEVs的鉴定(1)细胞免疫荧光染色结果显示CAFs的Pan-CK表达阴性,Vimentin和FSP-1表达阳性,提示其为间质细胞,而非上皮细胞。FAP和α-SMA表达阳性,提示我们所提取到的CAFs显示活化的成纤维细胞性质。(2)我们采用差速联合超高速离心法从CAFs、UM-SCC6的CM中提取到sEVs,WB结果显示这些sEVs均表达典型的EVs阳性生物学标志物,包括CD63、CD9和HSP70,不表达内质网标志物CALNEXIN;TEM观察显示sEVs呈典型的双凹圆盘状;NTA检测显示sEVs粒径分布多在50-100 nm之间,以上结果表明本研究提取的sEVs符合国际细胞外囊泡研究学会对EVs的鉴定标准。2.OSCC源性CAFs分泌的sEVs增加小鼠肺血管通透性小鼠体内血管通透性实验结果显示,r VEGF165、UM-SCC6 sEVs和CAF sEVs组小鼠的肺组织中均可见渗漏到间质中的TRITC-Dextran,而PBS组小鼠少见有TRITC-Dextran渗漏到肺间质中。量化分析结果显示CAF sEVs组小鼠渗透出肺血管的右旋糖酐荧光面积更多显著高于PBS、r VEGF165和UM-SCC6 sEVs组。该结果提示CAF sEVs可以增加小鼠肺组织中血管通透性,在此方面的性能显著高于OSCC肿瘤细胞分泌的sEVs。因此,我们后续对CAFs分泌的sEVs进行了深入研究。3.基于微流控芯片的血管内皮屏

关键词：细胞外囊泡口腔鳞状细胞癌癌相关成纤维细胞血管通透性

Agmatine induces gastric protection against ischemic injury by reducing vascular permeability in rats

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World Journal of Gastroenterology 2012年第18期18卷 2188-2196页

作者： Abeer A Al Masri Eman El Eter Department of Physiology College of Medicine and King Khalid University HospitalKing Saud UniversityRiyadh 11461Saudi Arabia

AIM:To investigate the effect of administration of agmatine(AGM) on gastric protection against ischemia reperfusion(I/R) injury.METHODS:Three groups of rats(6/group);sham,gastric I/R injury,and gastric I/R + AGM(100 mg/kg,i.***.given 15 min prior to gastric ischemia) were recruited.Gastric injury was conducted by ligating celiac artery for 30 min and reperfusion for another 30 min.Gastric tissues were histologically studied and immunostained with angiopoietin 1(Ang-1) and Ang-2.Vascular endothelial growth factor(VEGF) and monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) were measured in gastric tissue homogenate.To assess whether AKt/phosphatidyl inositol-3-kinase(PI3K) mediated the effect of AGM,an additional group was pretreated with Wortmannin(WM)(inhibitor of Akt/PI3K,15 μg/kg,i.p.),prior to ischemic injury and AGM treatment,and examined histologically and immunostained.Another set of experiments was run to study vascular permeability of the stomach using Evan's blue dye.RESULTS:AGM markedly reduced Evan's blue dye extravasation(3.58 ± 0.975 μg/stomach vs 1.175 ± 0.374 μg/stomach,P < 0.05),VEGF(36.87 ± 2.71 pg/100 mg protein vs 48.4 ± 6.53 pg/100 mg protein,P < 0.05) and MCP-1 tissue level(29.5 ± 7 pg/100 mg protein vs 41.17 ± 10.4 pg/100 mg protein,P < 0.01).It preserved gastric histology and reduced congestion.Ang-1 and Ang-2 immunostaining were reduced in stomach sections of AGM-treated animals.The administration of WM abolished the protective effects of AGM and extensive hemorrhage and ulcerations were seen.CONCLUSION:AGM protects the stomach against I/R injury by reducing vascular permeability and inflammation.This protection is possibly mediated by Akt/PI3K.

关键词：再灌注损伤缺血再灌注血管通透性保护管理胍丁胺单核细胞趋化蛋白-1 胃癌大鼠

胎儿真皮间充质干细胞对烧伤诱导的微血管通透性的影响

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胎儿真皮间充质干细胞对烧伤诱导的微血管通透性的影响

作者：潘伊山东大学

学位级别：硕士

研究背景严重烧伤患者经常会出现皮肤缺损,组织水肿,液体渗出,休克和器官功能障碍,甚至可能危及生命。烧伤后微血管通透性增加,微循环障碍,局部组织水肿甚至出现低血容量性休克,其病理基础是血管内皮屏障的结构损伤和功能损伤。间充质... 详细信息

研究背景严重烧伤患者经常会出现皮肤缺损,组织水肿,液体渗出,休克和器官功能障碍,甚至可能危及生命。烧伤后微血管通透性增加,微循环障碍,局部组织水肿甚至出现低血容量性休克,其病理基础是血管内皮屏障的结构损伤和功能损伤。间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSCs）是一种具有较强增殖能力和多向分化潜能的干细胞。MSCs来源广泛,主要分布在骨髓、脐血、脐静脉内皮层、脂肪、外周血和肌肉等组织。由于间充质干细胞具有自我更新、自我繁殖、易保存、多向分化、较强的分泌功能等特点,已经成为治疗多种临床疾病的种子细胞。其中,胎儿真皮间充质干细胞（Fetal dermal mesenchymal stem cells,FDMSCs）是取自不携带遗传疾病且未应用任何药物的健康孕妇意外流产胎儿皮肤的一种多功能干细胞,具有MSCs所有功能特性。与其他组织来源的干细胞相比,FDMSCs具有免疫原性低、增殖能力强、自我更新能力强、促进组织再生和归巢于损伤组织等优点。但FDMSCs在烧伤后引起的微血管通透性增高,微循环障碍的治疗方面还未见文献报道。目的通过研究 FDMSCs 的条件培养基（conditioned media of FDMSCs,F-CM）对烧伤诱导的微血管通透性的影响,探索FDMSCs相关疗法治疗烧伤后微血管通透性及微循环障碍的可行性。方法从胎儿的皮肤组织中提取FDMSCs并制备F-CM。人微血管内皮细胞系1（HMEC-1）从ATCC获得。体内实验中,采用水浴烫伤法（54℃,25 s）制备小鼠背部深Ⅱ度烫伤创面,在创面区域分别皮下注射200μL空白培养基和不同浓度的F-CM（0.5×CM,1×CM,2×CM）,24h后采用异硫氰酸荧光素-葡聚糖（FITC-Dextran）法血管内循环方法测试F-CM对小鼠体内血管通透性的影响。体外实验中,分别用空白培养基、烧伤血清、不同浓度的F-CM（0.5×CM,1×CM,2×CM）处理HMEC-1后,检测以下指标:①内皮细胞通透性:采用FITC-Dextran体内循环法检测体内通透性系数;②烧伤血清诱导内皮细胞模拟烧伤环境,采用transwell小室,计算内皮细胞通透性系数,确定烧伤血清干预内皮细胞的最佳作用浓度和最佳作用时间;③内皮细胞增殖试验:采用CCK-8的方法;④内皮细胞通透性相关蛋白表达:采用Western blot检测钙粘连蛋白（VE-cadherin）和咬合蛋白（Occludin）的表达;⑤细胞免疫荧光检测内皮细胞蛋白表达:采用细胞免疫荧光检测细胞间粘附连接VE-cadherin和内皮细胞纤维状肌动蛋白（F-actin）的表达情况。结果①体内通透性检测:随着F-CM干预浓度的增加,降低血管通透性作用更加明显;②烧伤血清对内皮细胞通透性的影响:烧伤血清浓度越高,作用时间越长,增加内皮细胞血管通透性作用越明显;③F-CM可以促进为微血管内皮细胞的增殖,提高血管周围细胞密度;④F-CM对内皮细胞通透性相关蛋白表达的影响:随着F-CM浓度的增加,Western blot检测Occludin和VE-cadherin蛋白表达增加;⑤免疫荧光检测内皮细胞F-actin和细胞间粘附连接VE-cadherin的表达增加。结论通过一系列实验,结果表明F-CM可以通过增加Occludin和VE-cadherin的蛋白表达并恢复内皮细胞骨架F-actin的重塑来降低烧伤诱导的微血管高通透性,从而减少烧伤引起的血管内液体渗出,局部组织水肿,从而预防低血容量性休克的发生。

关键词：胎儿真皮间充质干细胞条件培养基烧伤血管通透性