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中国医学前沿杂志（电子版） 2017年第3期9卷 8-12页

作者：刘宝东胡牧刘磊钱坤李元博首都医科大学宣武医院胸外科北京100053

目的重组人血管内皮抑素(恩度)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中存在肿瘤血管正常化时间窗,但是目前各家报道结果不一致,因此本研究采用CT灌注扫描方法研究重组人血管内皮抑素治疗NSCLC的肿瘤血管正常化时间窗... 详细信息

目的重组人血管内皮抑素(恩度)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中存在肿瘤血管正常化时间窗,但是目前各家报道结果不一致,因此本研究采用CT灌注扫描方法研究重组人血管内皮抑素治疗NSCLC的肿瘤血管正常化时间窗。方法对30例不能手术的NSCLC患者进行重组人血管内皮抑素治疗,分为3组,每组各10例,分别于用药前、用药后1~3天及用药后4~7天进行CT灌注扫描,通过计算血流量(blood flow,BF)、血容量(blood volume,BV)、对比剂通过时间(mean transis time,MTT)、表面通透性(permeability surface,PS)等参数,研究重组人血管内皮抑素治疗NSCLC的肿瘤血管正常化时间窗。结果通过对重组人血管内皮抑素治疗NSCLC在不同时间的CT灌注扫描参数,确定重组人血管内皮抑素治疗NSCLC的肿瘤血管正常化时间窗为用药后1~3天。结论重组人血管内皮抑素在NSCLC患者肿瘤血管正常化的时间窗为用药后1~3天,可为联合其他治疗提供参考。

关键词：重组人血管内皮抑素非小细胞肺癌血管正常化时间窗

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贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化的时间窗及与紫杉醇联合治疗肺癌荷瘤鼠的实验研究

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临床肿瘤学杂志 2017年第6期22卷 481-486页

作者：张静张文超钱子君高蓓莉项轶上海同济大学附属东方医院呼吸科上海200120 上海市瑞金医院呼吸与危重医学科 200025

目的探讨贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化的时间窗及贝伐珠单抗联合紫杉醇对小鼠肺腺癌移植瘤的抑瘤效果。方法选取成功构建的人肺腺癌A549裸鼠皮下移植瘤模型54只,实验分为两部分:第一部分荷瘤小鼠24只随机分为两组:对照组和贝伐珠单抗组... 详细信息

目的探讨贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化的时间窗及贝伐珠单抗联合紫杉醇对小鼠肺腺癌移植瘤的抑瘤效果。方法选取成功构建的人肺腺癌A549裸鼠皮下移植瘤模型54只,实验分为两部分:第一部分荷瘤小鼠24只随机分为两组:对照组和贝伐珠单抗组各12只,分别腹腔注射生理盐水和贝伐珠单抗5 mg/kg,于给药后选取第1、3、5、8天共4个时间点,每个时间点各3只,测量瘤体体积及裸鼠体质量,采用Western blotting和免疫荧光法分别检测瘤体内血管内皮生长因子(VEGF)水平和微血管密度(MVD)。第二部分小鼠30只随机分为四组:对照组、紫杉醇单药组和贝伐珠单抗单药组各5只及联合组15只。联合组于贝伐珠单抗给药当天及给药后第3、5天各选取5只腹腔注射紫杉醇,紫杉醇和贝伐珠单抗的剂量分别为3 mg/kg和5 mg/kg,于给药后选取第3、7、10、14、17、20天共6个时间点测量瘤体体积,21天后处死裸鼠称取瘤体质量,采用Western blotting和免疫组化法分别检测瘤体VEGF水平和MVD。结果在第一部分实验中,与对照组相比,贝伐珠单抗组给药后肿瘤的生长得到抑制,以第三天抑制效应最显著,此时瘤体的体积最小,瘤体内VEGF含量表达减少,瘤体MVD也相应减少。在第二部分实验中,与对照组相比,贝伐珠单抗不同时间点联合紫杉醇给药均可显著抑制肿瘤生长,以贝伐珠单抗联合紫杉醇第三天给药组抑制效应更为显著,且瘤体的体积、质量、VEGF含量及MVD均较其他联合给药组少。结论贝伐珠单抗诱导的血管正常化时间窗可能在给药后第1~3天,在该时间窗内联合紫杉醇可达到最大的抗肿瘤效应。

关键词：贝伐珠单抗紫杉醇联合给药血管正常化时间窗

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贝伐单抗的抗血管形成作用及联合化疗给药最佳化时间窗的研究

贝伐单抗的抗血管形成作用及联合化疗给药最佳化时间窗的研究

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作者：张静上海交通大学

学位级别：硕士

背景:实体肿瘤通过新生血管为其生长提供营养和转移途径,遏制血管形成可抑制肿瘤生长。新生血管形成在实体瘤及多种疾病中起关键作用,是药物治疗的良好靶点。新型的脊椎类模式生物斑马鱼已经逐渐取代传统动物模型,用于筛选和评估血管形... 详细信息

背景:实体肿瘤通过新生血管为其生长提供营养和转移途径,遏制血管形成可抑制肿瘤生长。新生血管形成在实体瘤及多种疾病中起关键作用,是药物治疗的良好靶点。新型的脊椎类模式生物斑马鱼已经逐渐取代传统动物模型,用于筛选和评估血管形成抑制剂。斑马鱼的优势在于:与人类基因、生理、病理机制的高度同源性;斑马鱼胚胎透明容易观察药物对其体内血管形成的影响;斑马鱼实验成本小,周期短,操作简单。而特异性荧光蛋白标记血管内皮的转基因斑马鱼为活体动态研究肿瘤血管形成带来了福音。贝伐单抗可通过拮抗血管内皮生长因子而阻断血管形成。贝伐单抗的抗血管形成治疗可诱导肿瘤血管正常化,逆转肿瘤内结构和功能异常的新生血管,改善肿瘤微环境的组织间隙高压、低氧和酸中毒,提高化疗药物的运输和治疗效率。少数研究指出贝伐单抗等抗血管形成抑制剂诱导的血管正常化存在一定的时间窗,在这个时间窗内联合化疗可达到最大化抑制肿瘤效应。目的:本研究的第一部分通过构建斑马鱼模型,首次研究贝伐单抗对斑马鱼胚胎血管形成的作用,以期通过贝伐单抗应用的安全性和疗效的观察数据,为临床上贝伐单抗的应用提供依据。第二部分实验目的在于探索抗血管形成治疗诱导血管正常化的时间窗。确定血管正常化时间窗有利于临床治疗中最佳化联合给药方案的拟定。方法:研究的第一部分选用血管内皮细胞特异性标记的转基因斑马鱼为实验动物,以血管内皮生长因子受体为抗血管形成的靶点,利用体式荧光显微镜活体观察斑马鱼新血管形成。实验分为对照组(PBS组)及贝伐单抗组,贝伐单抗的注射剂量选择:1mg/ml组及2mg/ml组(PBS稀释),每组80条胚胎。选择卵黄囊作为药物的注射部位,因为进入卵黄囊的大分子蛋白可以被胚胎摄取并通过胚胎体循环代谢。鉴于胚胎肠下静脉和视网膜新血管形成的时间不同,分别选择2.5dpf-3dpf及2.5dpf-4dpf作为给药时间窗。采用斑马鱼胚胎躯干的节间血管ISVs和肠下静脉丛SIVs作为评估斑马鱼血管形成抑制的主要指标。斑马鱼胚胎经尼康SMZ 1500体式荧光显微镜分析并依次拍照。使用尼康显微图像分析软件NIS-ElementsD3.1对这些图像进行定量分析。实验数据用均数±标准差表示。数据的统计分析和图形化表示使用GraphPad 5.0软件。统计显著性使用t检验或方差分析进行统计分析。*表示p时间联合给药组,对照组给予相应体积生理盐水处理。均采用腹腔注射,连续三周,21天后全部处死。取下瘤体,分别测量长短经,计算体积,称重。PBS洗一遍,放入10%中性福尔马林中固定24h。梯度酒精(75%1h,85%1h,95%40min×2,100%30min×2)脱水,二甲苯I、II浸润透明、浸蜡,包埋。实验数据用均数±标准差表示。数据的统计分析和图形化表示使用GraphPad 5.0软件。统计显著性使用t检验或方差分析进行统计分析。*表示p血管形成作用。同时,通过选择合适的作用时间窗,在斑马鱼胚胎2.5dpf-3dpf给予贝伐单抗处理,此时贝伐单抗只抑制肠下静脉SIVs的形成,而对已经形成的躯干血管如节间血管ISVs没有影响,这一研究结果或可为临床上贝伐单抗应用的安全性提供有利的证据。同时,贝伐单抗作为抗血管形成药物不仅应用于肿瘤治疗,在其他以血管形成为特征的疾病中的作用也逐渐得到重视。本

关键词：抗血管形成贝伐单抗斑马鱼联合给药血管正常化时间窗

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通过小鼠肺腺癌移植瘤模型研究贝伐珠单抗血管正常化吋间窗及联合培美曲塞治疗疗效

通过小鼠肺腺癌移植瘤模型研究贝伐珠单抗血管正常化吋间窗及联合...

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作者：王亚磊北京协和医学院

学位级别：硕士

目的利用小鼠肺腺癌转移瘤模型探究贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化时间窗以及贝伐珠单抗联合培美曲塞的抗肿瘤疗效。方法成功构建A549人肺腺癌皮下移植瘤小鼠模型共24只,所有小鼠随机分为6组,在第1天分别腹腔注射生理盐水、培美曲赛50mg... 详细信息

目的利用小鼠肺腺癌转移瘤模型探究贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化时间窗以及贝伐珠单抗联合培美曲塞的抗肿瘤疗效。方法成功构建A549人肺腺癌皮下移植瘤小鼠模型共24只,所有小鼠随机分为6组,在第1天分别腹腔注射生理盐水、培美曲赛50mg/kg、贝伐珠单抗15mg/kg、同时腹腔注射培美曲塞和贝伐珠单抗、第1天先腹腔注射贝伐珠单抗第3天再注射培美曲塞、第1天先腹腔注射贝伐珠单抗第5天再注射培美曲塞,在给药2周后处死小鼠,完整取出瘤体,分别测量瘤体质量,在分别行免疫组化观察瘤体内血管密度以及肿瘤细胞增殖活性。结果与空白对照相比,不论是单药培美曲塞、贝伐珠单抗亦或是培美曲塞与贝伐珠单抗联合应用均能够抑制肿瘤生长,同时瘤体内MVD也相应减少和肿瘤细胞增殖活性被抑制,其中以先腹腔注射贝伐珠单抗2天后再注射培美曲塞实验组肿瘤质量最小,瘤体内MVD最低并且肿瘤细胞增殖活性也显著被抑制。结论本实验中贝伐珠单抗在给药2天后再联合培美曲塞可达到最大的抗肿瘤活性,贝伐珠单抗诱导的血管正常化时间窗可能是1-3天左右。

关键词：贝伐珠单抗培美曲塞小鼠肺腺癌移植瘤模型血管正常化时间窗

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扶正培本治则方药调节肿瘤微环境免疫与血管正常化的思路研究

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中国中西医结合杂志 2010年第2期30卷 201-204页

作者：熊露田少霞中国中医科学院广安门医院肿瘤科北京100053 陕西省咸阳市中医肿瘤医院

"血管正常化时间窗"的发现是目前抗肿瘤血管生成领域研究的热点之一。将现代肿瘤微环境学说与抗肿瘤血管生成领域研究热点相结合,提出应用扶正培本治则方药调节肿瘤微环境免疫与血管的正常化的理论构想,主张通过扶正培本为主导的中药复... 详细信息

"血管正常化时间窗"的发现是目前抗肿瘤血管生成领域研究的热点之一。将现代肿瘤微环境学说与抗肿瘤血管生成领域研究热点相结合,提出应用扶正培本治则方药调节肿瘤微环境免疫与血管的正常化的理论构想,主张通过扶正培本为主导的中药复方对肿瘤"微环境免疫与血管正常化"的调节作用与机制研究,探索中晚期非小细胞肺癌中医药抗血管生成治疗"血管正常化时间窗",为阐明扶正培本方药为主导的抗肿瘤侵袭与转移机制,联合放化疗最佳时机的选择,中医药抗血管生成疗效评价方法,提供初步的理论与实验依据,指导临床用药。

关键词：肿瘤微环境免疫血管正常化时间窗扶正培本中药抗血管生成疗效评价

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