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作者：潘显梅南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景:血管衰老是以生理性增龄为基础同时受各种危险因素影响的结构和功能退行性改变,主要涉及内皮细胞、平滑肌细胞和纤维细胞。当血管内皮细胞衰老时,炎症因子和活性氧生成增加,一氧化氮生成减少,导致血管功能的紊乱,从而引发一系... 详细信息

研究背景:血管衰老是以生理性增龄为基础同时受各种危险因素影响的结构和功能退行性改变,主要涉及内皮细胞、平滑肌细胞和纤维细胞。当血管内皮细胞衰老时,炎症因子和活性氧生成增加,一氧化氮生成减少,导致血管功能的紊乱,从而引发一系列血管性疾病,如:动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管疾病等。YAP(Yes-associated protein)是Hippo信号通路的主要效应蛋白,可整合细胞G蛋白偶联受体信号、机械压力、细胞骨架信号等,调节细胞生长、增殖和器官的大小等过程。有研究显示,YAP与血管炎症因子的生成和激活有关,血管炎症是血管内皮衰老的重要影响因素。近年研究还发现,YAP在调节细胞自噬中发挥重要作用,可通过TBK1或Armus调控自噬活性。自噬是细胞正常的生理活动,通过自噬溶酶体降解清除功能异常的蛋白、核酸、脂质及细胞器等大分子物质,当自噬功能障时,细胞分解代谢机制崩溃,线粒体功能障碍,细胞内ATP减少、活性氧增加,从而导致细胞衰老。此外,mTOR作为调节自噬的重要信号通路,与YAP信号通路之间存在互相调节的作用。我们提出假说:YAP可通过mTOR信号通路调控自噬影响血管内皮衰老。研究目的:研究YAP在衰老大鼠血管组织中的表达情况,探讨YAP在大鼠血管内皮衰老中的作用及可能的机制。研究方法和结果:1)分离年轻和老年SD大鼠的血管组织,SA-β-gal染色和Western Blot检测P16、P53、YAP的表达情况。研究结果显示:YAP在老年大鼠的血管组织中高表达,与P16、P53等衰老标志物的表达呈正相关。2)YAP在大鼠血管内皮衰老中作用。体外实验:0.5mg/ml的LPS刺激HU-VECs或大鼠血管组织建立衰老模型;维替泊芬、YAP干扰RNA、YAP过表达腺病毒处理HUVECs或大鼠血管组织,SA-β-gal染色和Western blot检测YAP和衰老相关分子P16,P21,P53,TERT和TRF1的表达。体内实验:16只4周龄的SD大鼠,80-100g雄雌各半的,随机分成4组,分别为:0PFU组、6.32×104 PFU组、6.32×105 PFU组、12.64×105PFU组,尾静脉注射相应剂量的过表达腺病毒,4周后取材并用SA-β-gal染色。研究结果显示:YAP沉默减轻大鼠血管内皮衰老,而YAP过表达促进大鼠血管内皮衰老。3)mTOR调控自噬在YAP调节血管内皮衰老中作用。用YAP干扰RNA、YAP过表达腺病毒、雷帕霉素处理HUVECs或大鼠血管组织,SA-β-gal染色和Western Blot 检测 p-mTOR、mTOR、Beclin1、LC3I、LC3II、P62、YAP、P16、P21、P53、TERT和TRF1的表达情况。研究结果显示:YAP促进大鼠血管内皮衰老的过程中激活mTOR信号通路并抑制细胞自噬流;当用雷帕霉素抑制mTOR信号通路时,YAP促进大鼠血管内皮衰老和抑制细胞自噬流的作用被缓解。实验结论:本研究表明YAP具有促进大鼠血管内皮衰老的作用,其机制可能是通过mTOR信号通路抑制自噬流而促进大鼠血管内皮衰老,可为血管内皮衰老相关疾病的分子靶点治疗提供一定的参考。

关键词：血管内皮衰老 YAP mTOR 自噬

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FUNDC1下调减少线粒体自噬促发衰老血管内皮功能障碍

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心脏杂志 2024年第5期36卷 497-503页

作者：李泽宁婧鑫李霞李凯峰邢文娟张海锋空军军医大学基础医学院基础医学教学实验中心陕西西安710032 西北大学生命科学学院陕西西安710127 空军军医大学航空航天医学系飞行人员疗养与康复教研室陕西西安710032

目的探讨FUNDC1介导的线粒体自噬在冠脉血管老化中的作用。方法利用18月龄的老龄小鼠和8周龄的年轻对照小鼠,探究年龄与冠状动脉内皮功能的关系。分离培养小鼠心肌组织原代微血管内皮细胞(CMECs),传代40次构建衰老模型,使用mt-Keima 543... 详细信息

目的探讨FUNDC1介导的线粒体自噬在冠脉血管老化中的作用。方法利用18月龄的老龄小鼠和8周龄的年轻对照小鼠,探究年龄与冠状动脉内皮功能的关系。分离培养小鼠心肌组织原代微血管内皮细胞(CMECs),传代40次构建衰老模型,使用mt-Keima 543/458 nm荧光检测线粒体自噬,MitoSOX和JC-1检测线粒体ROS水平和膜电位。构建FUNDC1内皮特异性敲除(Fundc1fl/Y/Tek-Cre)小鼠,并采用腺相关病毒进行内皮特异性过表达FUNDC1,验证FUNDC1在衰老导致内皮功能障碍中的关键作用。结果老龄小鼠冠状动脉呈现舒张功能障碍、内皮细胞FUNDC1表达降低(P衰老导致CMECs线粒体自噬受损,线粒体膜电位异常和ROS堆积。内皮特异性FUNDC1缺失导致小鼠冠状动脉功能下降,衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)阳性染色增加。FUNDC1过表达可改善衰老引起的冠状动脉内皮功能下降并减少SA-β-gal阳性染色。结论FUNDC1下调及其诱导的线粒体自噬降低是衰老冠脉内皮功能障碍的重要原因之一,本研究可为缓解血管内皮衰老提供新的思路和靶点。

关键词：冠状动脉 FUNDC1 线粒体自噬血管内皮衰老

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