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胰腺神经内分泌肿瘤CT征象与SSTR2、VEGFR2及MGMT表达的关系

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中山大学学报（医学科学版） 2021年第6期42卷 892-899页

作者：李璐杰宋晨宇周小琦罗宴吉冯仕庭彭振鹏中山大学附属第一医院放射科广东广州510080

【目的】探讨胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)的CT征象与生长抑素2型受体(SSTR2)、血管内皮生长因子2型受体(VEGFR2)及O^(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O^(6)-methylguanine-DNA-methyltransferse,MGMT)表达的关系。【方法】收集2010年1月至2020年11月本机构经术后病理证实为pNENs 86例,所有患者术前均行增强CT检查,术后行SSTR2、VEGFR2、MGMT免疫组化检查。回顾性分析pNENs的CT特征与SSTR2、VEGFR2及MGMT表达情况的相关性,采用独立样本t检验或非参数检验及ROC曲线进行分析。【结果】SSTR2(+)组及SSTR2(-)组在性别、边界的差异有统计学意义(P<0.05),VEGFR2(+)组及VEGFR2(-)组在性别、最大径线≥20 cm、边界、强化率(动脉期、静脉期)及CT值比率(静脉期)的差异有统计学意义(P<0.05),MGMT(+)组及MGMT(-)组在最大径线≥20 cm、最大径、边界、强化率(动脉期)及CT值比率(平扫、动脉期、静脉期)的差异有统计学意义(P<0.05)。CT征象评估SSTR2、VEGFR2及MGMT阳性表达的AUC分别为0.847、0.761和0.749,灵敏度分别为87.18%,76.67%和90.48%,特异度分别为87.50%,73.91%和57.14%。【结论】CT征象联合临床特征可以反映pNENs中SSTR2、VEG⁃FR2及MGMT的表达。

关键词：胰腺神经内分泌肿瘤计算机断层扫描生长抑素2型受体血管内皮生长因子2型受体 O^(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶

酪氨酸激酶抑制剂AW1的合成及其药理学活性

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酪氨酸激酶抑制剂AW1的合成及其药理学活性

作者：李旭桂南方医科大学

学位级别：硕士

WHO研究报告表明,全球恶性肿瘤患者越来越多,发病情况日趋严重。所有的数据均表明,抗癌治疗已成为促进人类健康,提高人们生活质量的全球性课题。目前临床上常用的抗肿瘤药物如烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、生物碱类、激素类,起到缓... 详细信息

WHO研究报告表明,全球恶性肿瘤患者越来越多,发病情况日趋严重。所有的数据均表明,抗癌治疗已成为促进人类健康,提高人们生活质量的全球性课题。目前临床上常用的抗肿瘤药物如烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、生物碱类、激素类,起到缓解癌症症状、降低癌症患者死亡率、提高癌症患难者生活质量、延长患者生命等作用,然而,这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的分子靶点抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)是近年来发现的抗肿瘤药物作用的重要分子靶点。蛋白酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要调节作用。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明,超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性,它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱,进而导致肿瘤发生。此外,酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤新生血管的生成,肿瘤的化疗抗性密切相关。因此,以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点,根据PTK是否存在于细胞膜受体可将其分成非受体型和受体型。非受体酪氨酸激酶可以分为十一个大家族：SRC、ABL、JAK、FAK等。在信号转导通路中起着重要作用,近来发现非受体型蛋白酪氨酸激酶与人类癌症密切。已经鉴定的SRC家族成员包括Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。SRC家族蛋白的过度表达与相当多肿瘤疾病,如乳腺癌、肝癌和结肠癌密切相关,主要是由于它具有癌基因活性,与生长因子共同调节肿瘤细胞的生长,在肿瘤细胞的增殖、存活、粘连和迁移中起着重要作用。Sre家族激酶的结构在很大程度上具有相似性,他们含有一个或者多个膜定位所需的氨基端的酰基化位点,SH3结构域、SH2结构域、催化结构域和羧基未端Tyr529抑制位点。ABL家族包括两个成员：Abl和Arg。JAK与少数几种人类白血病密切相关,在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用。JAK家族包括四个成员：TYK2、JAD1、JAK2、JAK3。FAK家族包括FAK, Pyk2, CAKβ, RAFTK, cadTK, FAK2。FAK在不同肿瘤组织中的表达是不同的,在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、口腔癌和甲状腺癌的发生过程中,FAK的表达均有提高。尤其是在乳腺癌和结肠癌组织中,FAK表达极高。受体型酪氨酸激酶迄今为止,已有大约60种受体酪氨酸激酶被发现,根据受体或配体的类型可归入到20个亚家族中。许多肿瘤的发生、发展都与受体型酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系。几个主要的受体型酪氨酸激酶有以下几种：1、表皮生长因子受体家族,包括EGFR、ErbB2、ErbB4等成员,其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变,借助信号转导至细胞生长失控和恶性化,所参与的过程与新生血管生成,肿瘤的侵袭和转移,肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。2、血小板衍生生长因子受体家族成员包括PDGFRa, PDGFRβ,还包括集落刺激因子1受体、干细胞生长因子受体、FLK2/FLT3。PDGFR主要存在于成纤维细胞、平滑肌细胞中,但也同时在肾、睾丸、脑中表达。PDGFR与胃肠道基质瘤、肥大细胞白血病发生发生有密切的关系。3、成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR),家族成员包括FGFR1 (flg)、FGFR2 (bek)、FGF3R、FGFR4。FGFRs主要由中胚层来源的细胞产生,有强烈促增殖和分化作用,对内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等均有很强的促有丝分裂作用。它具有促血管生成的作用。4、血管内皮细胞生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)家族,成员包括：VEGFR1 (Flt-1)、VEGFR2 (KDR/Flk-1)、VEGFR3 (Flt-4),通过与相应的配体结合,VEGFR在实体瘤的恶性生长和转移中,肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用,为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。目前已上市及正在进行临床试验的酪氨酸激酶抑制剂可以分为以下三类：1、EGF受体酪氨酸激酶抑制剂许多癌细胞有高水平EGF受体高表达,小分子EGF受体酪氨酸激酶抑制剂是近年来的抗癌药研究热点之一,包括Gefitinib、Elotinib均是EGF受体酪氨酸激酶抑制剂,能明显

关键词：肿瘤治疗蛋白酪氨酸激酶抑制剂均相时间分辨荧光免疫分析血管内皮生长因子2型受体药物设计与合成

舒洛地特对糖尿病肾脏的保护作用及其机制探讨

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舒洛地特对糖尿病肾脏的保护作用及其机制探讨

作者：杨绪枫苏州大学

学位级别：硕士

目的观察舒洛地特对已应用ACEI和/或ARB类药物的2型糖尿病肾病患者的临床疗效及安全性。方法根据尿白蛋白排泄率将92例2型糖尿病肾病患者分为微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组，所有患者在入组前至少服用一种ACEI或ARB类降压药6个月... 详细信息

目的观察舒洛地特对已应用ACEI和/或ARB类药物的2型糖尿病肾病患者的临床疗效及安全性。方法根据尿白蛋白排泄率将92例2型糖尿病肾病患者分为微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组，所有患者在入组前至少服用一种ACEI或ARB类降压药6个月，入组后在常规综合治疗的同时，前10天应用舒洛地特注射剂60mg/d静滴，后110天应用舒洛地特软胶囊100mg/d口服。用药前、用药4周、8周、12周及120天分别检测患者血压、空腹血糖、肝肾功能、凝血功能、24h尿蛋白定量等指标，并观察有无不良事件发生。结果微量白蛋白组和大量白蛋白组患者24h尿蛋白定量在治疗前分别为（0.62±0.13）g和（4.86±0.92）g，治疗12周后分别为（0.40±0.11）g和（3.02±0.73）g，治疗前后比较差异均有统计学意义（P20天后两组患者24h尿蛋白定量分别为（0.36±0.12）g和（2.73±0.82）g，同治疗前比较分别下降（38.97±14.67）%和（41.32±18.24）%，两组患者下降率比较无统计学差异（P>0.05）。两组患者治疗前后血压、血糖、肝肾功能、凝血功能等指标均未见显著变化。治疗过程中所有患者均无严重不良反应发生。结论对已应用ACEI和/或ARB的伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的2型DN患者，舒洛地特能有效降低其尿蛋白，短期内对肝肾功能、凝血功能等指标无明显影响，临床应用安全。目的观察舒洛地特对糖尿病大鼠肾脏的保护作用并探讨其机制。方法采用STZ（链脲佐霉素，60mg/kg）腹腔注射法构建1型糖尿病大鼠模型，随机分为4组：DM组（糖尿病组）、S10组（舒洛地特10mg/kg/d组）、S20组（舒洛地特20mg/kg/d组）、L组（氯沙坦30mg/kg/d组），每组各10只。另取10只未造模大鼠作N组（正常对照组）。干预12周后采集各组大鼠血、尿标本和肾脏组织标本，观察和分析各组大鼠肾脏功能和结构的改变;Western blotting和免疫组织化学法检测肾组织VEGF、VEGF-R2、SOCS-1及TGF-β1蛋白的表达。结果同N组相比，DM组大鼠24h尿白蛋白定量、血肌酐及尿素氮显著增加（P20及L组）大鼠24h尿白蛋白定量减少（P20及L组大鼠24h尿白蛋白定量减少（P20及L组病变减轻明显。大鼠肾脏组织VEGF和VEGF-R2的表达，DM组明显高于N组（P20mg/kg/d较10mg/kg/d的剂量效果更好。这种保护作用可能同下调肾脏组织VEGF和VEGF-R2蛋白表达，以及上调肾脏组织SOCS-1蛋白的表达，进而抑制TGF-β1蛋白的过表达有关。

关键词：舒洛地特糖尿病肾病尿蛋白血管内皮细胞生长因子血管内皮生长因子2型受体细胞因子信号转导抑制因子-1 转化生子因子-β1 大鼠

血小板微颗粒影响内皮细胞血管内皮生长因子表达及机制

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血小板微颗粒影响内皮细胞血管内皮生长因子表达及机制

作者：贾红丹天津医科大学

学位级别：硕士

目的：检测血小板微颗粒(platelet-derived microparticles,PMPs)诱导后的人脐静脉内皮细胞血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达及其传导通路。研究不同浓度PMPs及与细胞不同作用时间下对内皮细胞释放... 详细信息

目的：检测血小板微颗粒(platelet-derived microparticles,PMPs)诱导后的人脐静脉内皮细胞血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达及其传导通路。研究不同浓度PMPs及与细胞不同作用时间下对内皮细胞释放血管内皮生长因子的差异,探讨PMPs影响内皮细胞VEGF释放的可能机制及其临床意义。方法：应用流式细胞术(FCM)从贫血小板血浆(PPP)中提取血小板微颗粒(PMPs),特异性荧光抗体CD61-FITC标记PMPs,上机检测其数量并应用半自动生化分析仪检测血小板微颗粒中蛋白含量。人脐静脉内皮细胞在37℃、5%CO2的条件下常规培养,实验采用3～4代细胞;按1×105／ml密度接种于9.6 cm2的六孔板中,24h后换液,生长接近100%时,即内皮细胞约数为2.5×106时进行PMPs的干预。应用不同干预浓度的PMPs与人脐静脉内皮细胞共培养不同时间,每一组4个样本,分别在干预2小时、4小时、24小时后收集内皮细胞,应用半定量逆转录聚合酶链式反应技术测定内皮细胞VEGF、VEGF受体Flt/KDR、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)以及胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)的表达水平。结果：应用流式细胞术(FCM),经过二磷酸腺苷(ADP)激活血小板,可以从贫血小板血浆(PPP)中提取并检测到高纯度的血小板微颗粒。不同干预浓度的PMPs与人脐静脉内皮细胞共培养不同时间后,半定量逆转录聚合酶链式反应技术测定mRNA表达,VEGF mRNA的表达水平在对照组(PMPs未干预组)显著高于PMPs干预浓度为10μg/ml、30μg/ml、50μg/ml、100μg/ml组(P24小时组(P24小时组(P24小时组显著高于对照组(P内皮细胞后,PMPs被激活,可能释放大量的VEGF,使得内皮细胞自身的VEGF mRNA表达受到负反馈抑制而减少,而内皮细胞VEGF受体2即KDRmRNA表达明显增加,其下游信号转导通路中的两个关键酶PI3K及ERKmRNA表达也明显升高,即PMPs可能通过PI3K/Akt及MAPK/ERK等信号转导途径参与以血管和血管发生为基础的生物学过程,促进内皮细胞、平滑肌细胞等的增殖,抑制其调亡,于冠心病患者缺血心肌新生血管的形成及冠状动脉粥样硬化斑块的形成等具有重要意义。

关键词：血小板微颗粒内皮细胞血管内皮生长因子血管内皮生长因子2型受体磷脂酰肌醇-3激酶胞外信号调节激酶