检索结果-南通市图书馆

作者：刘胜敏河北北方学院

学位级别：硕士

冠心丹参方是2005版药典收录的一个经典方，由君药丹参、臣药三七、佐使药降香组成，主要药理作用为改善供血、保护心肌缺血、保护血管内皮细胞、改善脂质代谢以及抗血栓的形成，临床研究发现其对脑缺血也有一定保护作用。大量研究集中... 详细信息

冠心丹参方是2005版药典收录的一个经典方，由君药丹参、臣药三七、佐使药降香组成，主要药理作用为改善供血、保护心肌缺血、保护血管内皮细胞、改善脂质代谢以及抗血栓的形成，临床研究发现其对脑缺血也有一定保护作用。大量研究集中于丹参脑保护作用药效学方面，而对丹参发挥脑保护作用的药效物质基础则不是很清晰，对其主要有效成分的脑内药代动力学特性研究较少。本课题选择丹参中原儿茶酸、原儿茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B、隐丹参酮、丹参酮ⅡA共6种主要有效成分，建立其在大鼠脑匀浆、脑微透析液及血浆中高效、灵敏的LC-MS/MS分析方法。动物实验部分采用SD大鼠，通过脑微透析与自动采血技术联用，脑微透析探针定位于大鼠侧脑室，自动采血仪连接到颈静脉，同时采集脑微透析及血液样品。检测收集的生物样品中药物浓度，筛选能够跨越血脑屏障进入脑内的成分，绘制这些成分的脑及血浆药时曲线。采用WinNonlin药动学软件计算主要药动学参数;计算㏒BB值，比较6种成分在不同时刻的脑血分配系数。进一步研究其脑内及血浆药代动力学特性，比较其跨越血脑屏障的能力。大鼠股静脉分别注射PCA、PAL、SAA、SAB、CTS、TSⅡA，给药剂量依次为：25、20、4、15、10、25mg·kg-1。股静脉分别给予丹参主要有效成分20mg·kg-1，在10、20、30、40、50、60、70、80、90min收集脑微透析样品，5、10、20、30、40、50、60、70、80、90min收集血液样品。采用Agilent Eclipse Plus-C18色谱柱（2.1×50mm,3.5μm），梯度洗脱。采用电喷雾电离源（ESI），扫描方式为MRM，正离子模式下检测的离子对（m/z）为：297.4/254.3（隐丹参酮），295.5/249.3（丹参酮ⅡA），285.2/154.0（内标地西泮）;负离子模式下检测的离子对（m/z）为：154.3/153.1（原儿茶酸），137.3/108（原儿茶醛），493.0/295.2（丹酚酸A），718.0/520.0（丹酚酸B），321.4/152.3（内标氯霉素）。脑匀浆、血浆样品经过液液萃取处理，LC-MS/MS检测。微透析样品加入内标后检测。测定各成分的浓度，经回探针收率校正，计算药物真实浓度。结果显示，建立的检测方法，血浆及脑匀浆中隐丹参酮的线性范围为0.15～1000ng·mL-1，定量下限为0.15ng·mL-1;丹参酮ⅡA、原儿茶酸、原儿茶醛的线性范围为0.625～1000ng·mL-1，定量下限为0.625ng·mL-1;丹酚酸A的线性范围为1.25～1000ng·mL-1，定量下限为1.25ng·mL-1;丹酚酸B的线性范围为2.5～1000ng·mL-1，定量下限为2.5ng·mL-1。方法灵敏可靠，可用于检测脑及血浆样品。通过动物实验研究发现，6种成分入脑浓度存在较大差异，40min时各成分的脑血比值（㏒BB=C脑/C血）为CTS>TSⅡA> PAL> PAC>SAA≈SAB。90min时各成分的㏒BB为TSⅡA> CTS> PAC> PAL≈SAA≈SAB。即在本实验条件下，PCA、PAL、SAA、CTS、TSⅡA能够通过血脑屏障进入脑内，SAB几乎不能入脑。综上所述，本课题选取丹参6种主要有效成分，采用微透析采样技术与自动采血技术联用，辅助以传统脑匀浆法，分析采用LC-MS/MS，通过整体动物实验，筛选能够通过血脑屏障进入脑内的成分，研究各成分的脑内及血浆药物代谢动力学特性。

关键词：丹参成分 LC-MS/MS 脑血分布系数脑微透析血浆药代动力学

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盐酸椒苯酮胺代谢产物M6的合成及药代动力学研究

盐酸椒苯酮胺代谢产物M6的合成及药代动力学研究

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作者：樊鸿浩南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景钙增敏剂作为增加钙敏感性为主的正性肌力药,兼具强心和扩血管作用,其强心作用主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性,而较少增加细胞内[Ca2+],从而减少心律失常、避免Ca2+超载等副作用。钙增敏剂的发现为心力衰竭疾病的治疗... 详细信息

研究背景钙增敏剂作为增加钙敏感性为主的正性肌力药,兼具强心和扩血管作用,其强心作用主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性,而较少增加细胞内[Ca2+],从而减少心律失常、避免Ca2+超载等副作用。钙增敏剂的发现为心力衰竭疾病的治疗提供了一个新途径,开创了抗心力衰竭药物研究的新领域。关于钙离子增敏剂的临床前研究较少,目前仅有芬兰Orion公司的levosimendan主要应用于常规疗法效果欠佳的急、慢性心衰上,钙离子增敏剂的开发和研究可进一步促进基础研究者了解钙离子增敏机制,同时为探索增敏剂应用于治疗心力衰竭或其他临床缺血性疾病治疗提供重要的参考依据。盐酸椒苯酮胺(Piperphentonamine hydrochloride,PPTA)是我国原始创新的钙增敏剂类化合物,已获多项国内外发明专利授权。实验表明PPTA可增加肌钙蛋白与Ca2+的亲和力、抗心肌缺血/再灌注损伤及Ca2+超载、开放钙敏感的钾通道、促进Na*通道失活等作用。近期发现PPTA可保护全脑缺血/再灌注损伤大鼠、保护OGD致损伤PC-12细胞,结果表明,PPTA可减低OGD致损伤PC-12细胞LDH、iNOS、bax/bcl-2比值及caspase-3表达,表现为抗凋亡、抗过氧化特征。预实验发现,PPTA在体内可代谢成多种活性物质,其中M6作为盐酸椒苯酮胺的主要代谢产物之一,其分子结构尚未验证,对于M6的活性代谢产物的具体临床前研究尚无开展,包括其合成路线,药物药代动力学及药效学研究等,M6的进一步研究探索可为PPTA的开发及临床应用提供新的考虑。本课题立足于M6的合成路线设计,结构验证,药代动力学及初步细胞药效展开,以期望开发M6新的作用靶点,探索M6保护体内重要器官的新方向。本实验分为五个部分,第一部分旨在设计及合成M6路线,通过质谱核磁分析确证M6的结构,为更了解M6与PPTA在结构中的差异。第二部分采用HPLC-UV测定方法生物样品内M6的含量,通过寻找合适内标物、合理的流动相比例及成分及波长检测等,成功建立了稳定、简便、快速的含量测定方法,用于研究M6在血浆样品及器官组织中浓度检测。第三部分进行高中低浓度剂量M6在大鼠中血浆药代动力学研究,同时高浓度剂量尾静脉注射M6,检测M6在组织器官中分布,研究M6在大鼠体内的分布特点。第四部分旨在研究M6在人、大鼠、猪血浆蛋白结合率,通过检测M6在血浆中游离浓度,评估各种属中的血浆蛋白结合率。第五部分通过培养PC-12细胞、原代新生乳鼠心肌细胞及神经元细胞,制备OGD损伤(氧糖剥夺试验损伤)模型模拟在机体内缺血缺氧的条件,对各类细胞产生损伤,CCK8法检测损伤条件后恢复高糖,氧气环境后,各类细胞的生长状态,为研究M6是否有机会应用在心肌缺血再灌注损伤或大脑缺血再灌注损伤提供参考,以期开发出有效的对缺血再灌注损伤具有保护性作用的新药。第一部分盐酸椒苯酮胺代谢产物M6的合成及鉴定研究实验目的建立合理的、科学的M6合成路线,通过质谱核磁分析并确证M6分子结构,对比原药PPTA的结构差异实验方法甲醇溶解PPTA后,加入一定量Pd-C,Ph2S。室温25℃常压反应约7小时后,加热浓缩溶剂至200mL,放置结晶后,取母液至于冰水浴条件下,分批加入硼氢化钠,加入饱和的碳酸氢钠水溶液,400mL乙酸乙酯,搅拌三十分钟,并用400mmL乙酸乙酯再萃取一次,无水硫酸钠干燥,得黄色油状物,加入适量盐酸乙醇溶液,刮擦得固体;加入95%7,醇溶解过滤,用甲醇加热使其溶解。放入冰箱5小时后过滤,得湿重样品。重复操作,得目标产物对照品。分别取目标产物进行质谱核磁分析。实验结果过渡体M1核磁共振氢谱数据：1H NMRδ:2.66-2.78 (m,7H),2.94 (t, J=8.4 Hz,2H),3.04 (t, J=7.2Hz,2H),3.19-3.22 (m,3H),3.32-3.35 (m, 1H),5.98 (s,2H),6.67(d, J=8.8 Hz,2H),6.74(dd, J=1.6,8. OHz,1H), 6.89(d, J=8.0 Hz,1H),6.90(d, J=1.6 Hz,1H),6.98(d, J=8.8 Hz, 2H),9.23(s,1 H),10.80 (s,1 H).过渡体M1核磁共振碳谱数据：13C NMR δ:28.03,29.07,36.10,43.88, 49.60,55.89,100.86,108.34,109.13,115.10,121.79,129.00,130.61, 130.81,146.01,147.38,155.52,206.73.过渡体M1质谱数据：ESI-MS:m/z 356.2[M+H]+;HRESI-MS: C21H25NO4+H ([M+H]+)实测值为356.1858。M6核

关键词： M6 结构确证质谱核磁共振氢谱核磁共振碳谱 HPLC 含量检测生物样品血浆药代动力学组织分布特点大鼠血浆人血浆猪血浆血浆蛋白结合率 OGD损伤保护 PC-12 原代心肌细胞神经元细胞

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大鼠口服苦杏仁苷组织分布和血浆药物代谢动力学研究

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按摩与康复医学 2021年第4期12卷 91-93,90页

作者：杨玉妃谢冰晶黄瑞林广东省第二中医院(广东省中医药工程技术研究院) 广东广州510095

目的:明确大鼠口服苦杏仁苷的组织分布和血浆药代动力学参数。方法:体内药物分析采用高效液相色谱法(HPLC),使用Thermo BDS Hypsil C18色谱柱(柱长25cm,内径0.46cm,粒径5μm),乙腈-0.1%磷酸水溶液(8:92,v/v)为流动相,检测波长207nm,流速... 详细信息

目的:明确大鼠口服苦杏仁苷的组织分布和血浆药代动力学参数。方法:体内药物分析采用高效液相色谱法(HPLC),使用Thermo BDS Hypsil C18色谱柱(柱长25cm,内径0.46cm,粒径5μm),乙腈-0.1%磷酸水溶液(8:92,v/v)为流动相,检测波长207nm,流速1.0m L/min,柱温25℃,进样量10μL,共分析实验动物(大鼠)血浆、心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏中苦杏仁苷的含量,并测定该成分的血浆药代动力学参数。结果:苦杏仁苷在上述器官组织中的含量分别为44.774±7.397ng/m L、23.693±6.097ng/g、43.391±5.963ng/g、53.745±6.584ng/g、309.335±13.662ng/g、55.373±4.467ng/g,血浆中Tmax为0.25h,Cmax为93.871ng/m L,T1/2为1.21h,MRT为1.91h,AUC0-i为73.595hμg/m L,AUC0-∞为74.133hμg/m L。结论:口服苦杏仁苷后,苦杏仁苷集中分布于肺组织中,同时本研究所用方法能够快速、准确对该化合物的体内代谢情况进行评价。

关键词：苦杏仁苷组织分布血浆药代动力学

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