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血小板膜伪装介孔聚多巴胺纳米药物传递系统的制备及应用

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精细化工 2021年第7期38卷 1430-1435,1493页

作者：任丹丹吴梦肖天钰朱利民东华大学化学化工与生物工程学院上海201620

以三甲基苯为模板剂,采用一锅法制备了具有介孔结构的聚多巴胺纳米粒子(MPDA)。通过静电吸附负载盐酸阿霉素(DOX),通过血小板膜(PLTM)仿生伪装得到PLTM-DOX@MPDA纳米粒子。采用TEM、纳米粒度分析仪、BET和UV-Vis对纳米粒子的性质、形貌... 详细信息

以三甲基苯为模板剂,采用一锅法制备了具有介孔结构的聚多巴胺纳米粒子(MPDA)。通过静电吸附负载盐酸阿霉素(DOX),通过血小板膜(PLTM)仿生伪装得到PLTM-DOX@MPDA纳米粒子。采用TEM、纳米粒度分析仪、BET和UV-Vis对纳米粒子的性质、形貌和粒径进行表征。结果表明,MPDA表面具有清晰的介孔结构,经PLTM包裹后的PLTM-DOX@MPDA平均粒径约为184 nm。MPDA孔径主要分布于45 nm左右,孔容为0.6232 cm^(3)/g,比表面积高达61.181 m^(2)/g,该介孔结构支持MPDA作为高效的药物传递系统。体外释药、体外细胞摄取和体外细胞毒性实验结果表明,PLTM-DOX@MPDA具有pH响应性控制药物释放,可以实现药物缓释,可以避免巨噬细胞吞噬并且主动靶向癌细胞,可显著提高DOX对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)细胞的杀伤作用。

关键词：介孔结构纳米药物传递系统聚多巴胺药物释放血小板膜医药原料

血小板膜包覆共载Ce6和DTX的树状大分子纳米制剂的构建及其抗肿瘤作用研究

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血小板膜包覆共载Ce6和DTX的树状大分子纳米制剂的构建及其抗肿瘤...

作者：闫会仙山东大学

学位级别：硕士

由于复杂的血流成分、肿瘤微环境和肿瘤异质性,传统的纳米制剂对肿瘤的杀灭作用有限,主要体现在给药效率低和肿瘤渗透能力较差。为了应对这些挑战,我们构建了一种新型血小板膜涂层纳米颗粒(PCDD NPs),用于肿瘤的化疗/光动联合治疗。血... 详细信息

由于复杂的血流成分、肿瘤微环境和肿瘤异质性,传统的纳米制剂对肿瘤的杀灭作用有限,主要体现在给药效率低和肿瘤渗透能力较差。为了应对这些挑战,我们构建了一种新型血小板膜涂层纳米颗粒(PCDD NPs),用于肿瘤的化疗/光动联合治疗。血小板膜赋予PCDD纳米颗粒良好的长循环作用和肿瘤靶向的能力,到达肿瘤部位,在近红外光(NIR)照射下,二氢卟吩e6(Ce6)产生活性氧(ROS),促进血小板膜破裂释放出CDD纳米粒,实现电荷反转和粒径变小,有利于肿瘤细胞对CDD纳米粒的内吞及药物的深层渗透。首先,通过酰胺反应将羧基化多烯紫杉醇与三代聚赖氨酸树状大分子(DGL-G3)的氨基进行共价连接,通过物理作用将Ce6载入DGL-G3疏水性的空腔中,得到共载Ce6和多烯紫杉醇(DTX)的Ce6/DGL-DTX纳米粒(CDD NPs)。然后将CDD纳米粒和血小板膜(PM)混合溶液过膜挤压得血小板膜包覆的纳米粒PM@Ce6/DGL-DTX(PCDD)。CDD纳米粒和PCDD纳米粒均为球形,PCDD纳米粒粒径约为252.9 nm,电位为-20.8mV,而CDD纳米粒粒径为79.38nm,电位为+14.9mV,不同浓度的PCDD纳米粒的溶血率均小于5%,证明其具有良好生物相容性。细胞摄取阻断实验表明PCDD纳米粒表面留存有P-选择素蛋白,与B16F10细胞表面的CD44受体特异性的结合,实现主动靶向。细胞毒和细胞凋亡实验显示出PCDD纳米粒具有最强的肿瘤细胞杀伤能力。抗原发瘤和远端瘤实验也表明PCDD纳米粒最强的抗肿瘤效果,由于纳米粒中Ce6可诱导免疫原性细胞死亡(ICD),产生损伤相关分子模式(DAMP),可增强抗肿瘤免疫反应,促进树突状细胞(DC)细胞的成熟,肿瘤和脾脏中杀伤性T细胞(CTLs)和辅助性T细胞(Ths)的增加。再者,纳米粒还可以抑制肿瘤细胞的肺转移。综上,本文制备的血小板膜仿生纳米粒集长循环、主动靶向和肿瘤深层渗透于一体,可在细胞水平和动物水平实现肿瘤的化疗-光动-免疫治疗,增强抗肿瘤疗效。

关键词：化疗血小板膜肿瘤粘附光动力治疗

血小板膜仿生的光热/化疗协同治疗载药平台的构建及抗肿瘤效果研究

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血小板膜仿生的光热/化疗协同治疗载药平台的构建及抗肿瘤效果研究

作者：任丹丹东华大学

学位级别：硕士

研究目的:癌症被列为全球第二大死亡原因,每年新增诊断病例超过1800万例。其中大多数肿瘤还需要通过辅助化疗或放射治疗来抑制。尽管如此,这种疗法仍然会引起严重的副作用,而且由于癌组织和正常组织之间不加区别的药物分配或放射毒性,... 详细信息

研究目的:癌症被列为全球第二大死亡原因,每年新增诊断病例超过1800万例。其中大多数肿瘤还需要通过辅助化疗或放射治疗来抑制。尽管如此,这种疗法仍然会引起严重的副作用,而且由于癌组织和正常组织之间不加区别的药物分配或放射毒性,常常导致低存活率。为了在保证生物体自身安全的的前提下增强对肿瘤的精准治疗效果,我们设计并建立了一个血小板膜仿生伪装的光热治疗与化疗协同治疗癌症的纳米缓释平台。研究方法:（1）PLTM-DOX@MPDA纳米载体的制备和表征。实验中先制备介孔聚多巴胺（MPDA）纳米颗粒。然后利用希夫碱反应负载抗癌药物阿霉素（DOX）。离心法提取裸鼠血液中的血小板（PLT）,利用低温反复冻融获得血小板膜（PLTM）,经过超声处理制备了PLTMDOX@MPDA纳米载药体系。使用一系列表征方法证明纳米载体的成功构建。（2）PLTM-DOX@MPDA纳米载体的光热性能的探究,记录不同浓度PLTM-DOX@MPDA纳米载体在不同功率近红外激光照射下的温度变化,检测PLTM-DOX@MPDA纳米载体的光热转换效率以及光热稳定性。使用紫外分光光度计检测纳米载药体系的DOX的载药率和包封率。并且考察其在不同条件下的释药性能。（3）通过细胞实验和动物实验探讨纳米颗粒的体内外抗肿瘤作用。以人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）为肿瘤细胞模型进行体内外细胞模拟实验,研究纳米粒的靶向性、生物相容性以及肿瘤杀伤效果。研究结果:透射电镜图像证实了MPDA纳米粒子为均匀介孔球,BET结果显示MPDA纳米粒子的孔径约为45.57 nm,动态光散射仪分析结果显示PLTM-DOX@MPDA纳米颗粒的粒径约为184 nm。Zeta电势和蛋白质印记结果证实了PLTM成功包覆DOX@MPDA纳米粒子。光热实验结果显示,该纳米载体具有良好的光热性能和光热稳定性,光热转换效率高达42%。计算得到DOX的载药率和包封率分别是38.63%和98.86%。释药实验结果显示PLTM-DOX@MPDA纳米载药体系具有p H和近红外光响应性能。体外细胞实验和动物体内实验表明,该纳米载药体系具有良好的主动靶向性、生物相容性和抗肿瘤性能,PLTM-DOX@MPDA纳米载药体系可以通过光热治疗/化疗协同抑制肿瘤细胞的生物活性。结论:本研究构建的PLTM-DOX@MPDA纳米载药体具有优良的生物相容性、光热性能、主动靶向性、抗肿瘤性能,这些结果表明,该纳米平台在药物递送和抗肿瘤治疗方面具有很大的潜力。

关键词：纳米缓释系统主动靶向协同治疗 MPDA 血小板膜

血小板膜修饰的间充质基质细胞-PLGA仿生纳米颗粒的构建及对损伤内皮的修复作用分析

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血小板膜修饰的间充质基质细胞-PLGA仿生纳米颗粒的构建及对损伤...

作者：岳晓婷郑州大学

学位级别：硕士

背景随着医学诊疗技术的进步,人类已经克服了许多疾病难题,但是目前在世界范围内,心血管疾病依旧是人类健康的杀手,现在心血管病死亡率依旧是首位。对于冠心病的机制、诊断、治疗等方面依旧需要研究人员不断的探索,去寻求更好的、更优... 详细信息

背景随着医学诊疗技术的进步,人类已经克服了许多疾病难题,但是目前在世界范围内,心血管疾病依旧是人类健康的杀手,现在心血管病死亡率依旧是首位。对于冠心病的机制、诊断、治疗等方面依旧需要研究人员不断的探索,去寻求更好的、更优的或者开发全新的诊疗手段。干细胞移植在缺血性心脏病的治疗中展现出良好的应用前景。但是,干细胞移植存在免疫排斥反应、自体细胞来源受限、缺乏靶向性等难题。间充质基质细胞（Mesenchymal stromal cells,MSCs）可经旁分泌产生可溶性蛋白质、游离核酸、脂质和细胞外小泡等,这些生物活性物质存在于MSCs的条件培养液中。现已有研究证实这些因子可以提高心肌细胞的存活率和刺激血管生成。PLGA（poly（lactic-co-glycolic acid））是一种具有生物可降解性和生物相容性的共聚物,现PLGA已经被用于包载多种生物活性分子,包括蛋白质、基因以及药物等。血小板是哺乳动物血液中的有形成分之一,在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有重要作用。循环中的血小板具有天然的靶向缺血损伤区域的能力,这种靶向功能主要由血小板膜（platelet membrane,PM）表面的糖蛋白起作用。近年来利用血小板膜制成的仿生型纳米药物递送系统逐渐成为了研究热点。目的本研究采用MSCs的条件培养液,联合PLGA构建PLGA-MSCs纳米粒（PLGA-MSCs nanoparticles,NP）;纳米粒包备血小板膜,从而构建血小板膜修饰的PLGA-MSCs纳米粒（PNP）。完成对PNP的表征鉴定、时间-缓释效率分析、生物相容性分析;探索PNP在体外对内皮细胞的作用;体外模拟血管内皮损伤,探索PNP对于内皮的粘附性;通过构建大鼠颈内动脉球囊损伤模型,尾静脉输注PNP,体内探索PNP对损伤内膜的修复作用。方法培养大鼠骨髓间充质基质细胞,收集条件培养液,水相-油相超声混匀法构建PLGA-MSCs纳米粒,采用透射电子显微镜（Transmission Electron Microscope,TEM）、纳米颗粒跟踪分析（Nanopartical Tracking Analysis,NTA）、原子力显微镜（Atomic Force Microscopy,AFM）进行NP的特征鉴定。利用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）测定NP在不同时间点缓慢释放生长因子的能力并验证纳米仿生颗粒对人脐静脉内皮细胞的作用。从志愿者血液标本中提取血小板,采取反复冻融法制备血小板膜（PM）。Western blot法对比分析冻融前后血小板表面特异性蛋白CD42b的表达水平差异。血小板聚集实验及致密颗粒释放实验分析PM是否具有活化血小板聚集的能力。采用超声震荡法,将PM包被PLGA-MSCs纳米粒,制备-PNP。透射电子显微镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）鉴定PNP,并使用Western Blot验证血小板膜表面蛋白CD42b的表达。CCK-8及细胞死/活实验检测NP对于人脐静脉内皮细胞的增殖性及细胞活性影响,体外模拟血管内膜损伤探索PNP对损伤内皮的粘附作用,并构建大鼠颈动脉球囊损伤模型,尾静脉输注PNP,体内探索PNP对损伤内膜的修复作用。结果1.本实验制得的NP与PNP进行NTA、TEM及AFM检测,可知NP分布均一,浓度为1X109个/ml,透射电镜下可见NP的形态为光滑的球形体,PNP图像可见血小板膜成功包裹在NP的外层,两者的直径均在100-150nm,无统计学差异（P＞0.05）;原子力显微镜下可见NP和PNP的形态相近,直径无统计学差异（P＞0.05）。2.使用ELISA法检测0天,1天,3天,7天,14天不同时间点的NP上清中VEGF、IGF-1、HGF因子,结果示NP的生长因子累计释放百分比逐渐上升,证实了 PLGA具有缓释生长因子的功能。3.PM与PBS在相同条件下,激发血小板的聚集及致密颗粒释放的能力无差异（P＞0.05）。4.CCK-8法检验细胞活性证实不同浓度的NP（10/20/40/60ug/ml）与内皮细胞共培养48小时后,可以明显增加细胞的增殖性（P＜0.05）,72小时后40ug/mL与60ug/mL细胞活性较未处理组明显增高（P＜0.001）。5.不同浓度的NP与内皮细胞共培养后,细胞死活染色分析可见NP可明显降低死细胞比例（P＜0.05）。6.体外模拟血管内膜损伤,可见PNP（红色荧光）明显滞留在损伤内皮表面,NP基本无粘附;构建大鼠颈内动脉球囊损伤模型,尾静脉输注PNP,证实PNP处理组的内膜与中膜比值明显低于NP和PBS处理组,证实PNP对损伤内膜具有修复作用。结论血小板膜修饰的PLGA-MSCs纳米粒具有靶向损伤血管内皮的粘附性,可以通过缓慢释放生长因子促进损伤内皮的修复。

关键词：纳米技术血小板膜内皮细胞 PLGA MSC

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基于血小板及其膜的仿生递药系统研究进展

中国药科大学学报 2018年第6期49卷 653-659页

作者：徐剑培徐群为王晓琪辛洪亮南京医科大学药学院南京211166

血小板是人体血液中重要的固有成分,在机体各类生理反应中发挥重要作用。近年来,基于血小板及其膜的仿生新型药物传递系统备受关注。与传统药物载体相比,血小板及其膜仿生递药系统具有生物相容性好、血液循环时间长和体内靶向性强等优... 详细信息

血小板是人体血液中重要的固有成分,在机体各类生理反应中发挥重要作用。近年来,基于血小板及其膜的仿生新型药物传递系统备受关注。与传统药物载体相比,血小板及其膜仿生递药系统具有生物相容性好、血液循环时间长和体内靶向性强等优势。本文介绍了基于血小板及其膜仿生递药系统的特点、种类、载药方式及应用,以期促进血小板及其膜仿生载体在药物递送领域的研究与应用。

关键词：血小板血小板膜药物载体生物仿生纳米递药系统

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基于血小板膜的纳米给药系统研究进展

重庆医科大学学报 2020年第11期45卷 1606-1611页

作者：邱思仪李思懿徐欢黄清花金花广东医科大学医学检验学院东莞523808

为推动血小板膜纳米给药系统的相关探索和研究,选取血小板、血小板膜、纳米粒子等作为关键词,在1961至2019年范围内检索PubMed、CNKI等中外数据库中有关血小板膜纳米给药系统的文献,综述其特性与功能、研究历程、提取方法、载药方法、... 详细信息

为推动血小板膜纳米给药系统的相关探索和研究,选取血小板、血小板膜、纳米粒子等作为关键词,在1961至2019年范围内检索PubMed、CNKI等中外数据库中有关血小板膜纳米给药系统的文献,综述其特性与功能、研究历程、提取方法、载药方法、应用和优缺点6个方面。血小板膜上有多种膜蛋白,与机体内不同类型细胞相互作用,发挥特定生理病理功能。采用反复冻融法提取血小板膜,通过共价偶联、直接包封或包裹等方式负载纳米颗粒。血小板膜纳米颗粒目前在抗肿瘤、抗感染、治疗血小板减少症、免疫治疗、光疗等领域都有相应研究,应用前景广阔。血小板膜纳米给药系统具有多重优势,如体内循环期长、靶向性强、生物相容性好等,同时也存在制备工艺复杂、安全性和稳定性等不足。

关键词：血小板膜纳米颗粒药物传输系统

基于血小板膜仿生的MLN4924纳米药物递送系统的体外抗肿瘤活性研究

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基于血小板膜仿生的MLN4924纳米药物递送系统的体外抗肿瘤活性研究

作者：刘欣郑州大学

学位级别：硕士

NEDD8是一种泛素样蛋白（Ubiquitin-like protein,UBL）,它介导Neddylation类泛素化修饰过程。同泛素一样,NEDD8在细胞凋亡、DNA损伤、信号转导等过程中发挥重要的作用。NEDD8必须要被NEDD8激活酶（NAE）催化才能产生活性。MLN4924是一... 详细信息

NEDD8是一种泛素样蛋白（Ubiquitin-like protein,UBL）,它介导Neddylation类泛素化修饰过程。同泛素一样,NEDD8在细胞凋亡、DNA损伤、信号转导等过程中发挥重要的作用。NEDD8必须要被NEDD8激活酶（NAE）催化才能产生活性。MLN4924是一种靶向NAE的小分子抑制剂,多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究表明,MLN4924能够有效的促进人类肿瘤细胞的凋亡。但MLN4924是一种疏水性药物,水溶性差,生物利用度低;同时,MLN4924缺乏肿瘤靶向能力,容易造成严重的毒副反应。这些问题均阻碍了MLN4924的临床应用。基于这些问题,策略性的设计一种能够主动靶向肿瘤部位且能响应性释放药物的纳米递送系统,有助于实现小分子抑制剂MLN4924的精准递送及减毒增效。本课题拟构建一种基于血小板膜涂层的聚酰胺-胺树枝状大分子（PAMAM）的纳米递送平台（P-PAM/MLN）,使MLN4924能够在体外主动靶向肿瘤细胞和p H响应性的释放,从而提高药物的体外抗肿瘤活性。血小板膜涂层的仿生外壳是一种靶向肿瘤细胞的天然手段;核心的PAMAM具有内部空腔,能够通过疏水作用装载药物,同时纳米粒P-PAM/MLN内化进入肿瘤细胞后,具有p H敏感性的PAMAM通过质子海绵效应破坏溶酶体,促使装载的MLN4924释放,从而诱导肿瘤细胞凋亡。具体如下:1、P-PAM/MLN的制备及表征。采用薄膜分散法合成PAM/MLN纳米粒;从血小板中提取血小板膜,利用超声法制备血小板膜囊泡（PMV）;使用PMV涂覆PAM/MLN制得P-PAM/MLN。通过透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）及激光共聚焦显微镜（CLSM）等手段证明成功制备了PAM/MLN和P-PAM/MLN,它们的粒径分别为15 nm和160 nm。PAM/MLN经过血小板膜伪装后,电位由30 m V降低至-19 m V。P-PAM/MLN的形貌呈球型,具有明显的壳核形态,最佳载药量约为4.77%。十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）和蛋白免疫印迹（Western Blot）的结果确认了P-PAM/MLN携带血小板膜蛋白。不同p H条件下的TEM、DLS和药物释放实验结果表明,P-PAM/MLN具有p H响应性释放药物的能力。在p H 7.4条件下,纳米粒具有稳定的球形结构,MLN4924的释放率仅为15.7%;p H降到5.0模拟细胞内溶酶体的环境,观察到P-PAM/MLN的外壳变形破裂,DLS测得的粒径大于1000 nm,MLN4924被大量释放,48 h的累积释药率达67.3%。体外模拟实验为MLN4924进一步在肿瘤细胞内的释放奠定了基础。2、MLN4924的体外抗肿瘤活性研究。本课题以人类乳腺癌细胞MCF-7为模型细胞,评估游离药物MLN4924的抗肿瘤活性。利用CCK-8细胞活力测定法检测MCF-7细胞经MLN4924处理不同时间后的存活率。MLN4924作用48 h和72 h后,细胞存活率显著降低,存在剂量依赖性和时间依赖性,IC50值分别为0.92μM和0.09μM。MLN4924也能抑制细胞的克隆形成,显著降低了细胞集落的数量。Western Blot实验结果表明,MLN4924能够抑制MCF-7细胞的Neddylation类泛素化修饰,下调NEDD8-cullins蛋白的表达;细胞DNA损伤标志物γ-H2AX蛋白的表达显著升高;凋亡蛋白标志物cleaved caspase-3的表达量同样升高。3、P-PAM/MLN的体外抗肿瘤活性研究。使用阿霉素（DOX）作为荧光信号,可视化P-PAM/MLN的细胞靶向和p H敏感性释放行为。细胞摄取实验结果表明,P-PAM/MLN能够被MCF-7细胞有效的摄取,且摄取行为具有时间依赖性。与裸露的PAM/MLN纳米粒相比,膜涂层后的纳米粒显著减弱了RAW264.7巨噬细胞对它的摄取,具有免疫逃逸能力。肿瘤靶向实验可知,与无肿瘤靶向能力的红细胞膜涂覆的纳米粒R-PAM/MLN相比,血小板涂层后MCF-7细胞对P-PAM/MLN的摄取显著增强。通过CLSM考察制剂在MCF-7细胞内的生物分布,孵育时间为2 h时P-PAM/MLN能够被MCF-7细胞快速摄取,大部分被溶酶体捕获。当孵育时间为4 h时,与溶酶体仍有较高的共定位率,说明进入溶酶体的P-PAM/MLN增加。但是,当孵育时间延长至6 h时溶酶体破裂,共定位率急剧下降,表明PAMAM的质子海绵效应能够促进P-PAM/MLN的溶酶体逃逸及药物的释放。CCK-8法考察了空白载体P-PAM的细胞毒性,载体与细胞共同孵育72 h后,细胞活力仍大于80%,证明载体P-PAM具有良好的体外安全性。进一步考察P-PAM/MLN的细胞抑制能力,P-PAM/MLN孵育72 h后细胞存活率在31%左右,与MLN4924和R-PAM/MLN相比,对MCF-7细胞的

关键词：仿生 MLN4924 血小板膜 PAMAM 质子海绵效应

装载精氨酸的血小板膜磁性纳米载体的构建及应用于急性缺血性脑卒中的磁共振成像研究

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装载精氨酸的血小板膜磁性纳米载体的构建及应用于急性缺血性脑卒...

作者：程筱东南大学

学位级别：硕士

脑卒中是目前临床致残率与致死率极高的心脑血管疾病之一。临床调查显示,由血管阻塞引起的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)占脑卒中发病总数的70-80%。然而,目前针对缺血性脑卒中的诊疗策略总体上存在诊断准确性差、干预... 详细信息

脑卒中是目前临床致残率与致死率极高的心脑血管疾病之一。临床调查显示,由血管阻塞引起的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)占脑卒中发病总数的70-80%。然而,目前针对缺血性脑卒中的诊疗策略总体上存在诊断准确性差、干预时间滞后等缺点,因此,如何应对脑卒中的突发性,并在狭窄的诊疗时间窗(4.5 h)内进行快速精确诊断与及时干预仍是临床治疗中急需解决的问题。本论文受血小板在缺血性脑卒中发生、发展过程中的作用机制启发,利用血小板膜的天然靶向性,开发了装载L-精氨酸和γ-FeO磁性纳米粒子的仿生纳米递送载体,并进行了制备方法的优化;进而,制备了具备可分辨的损伤程度差异的小鼠脑卒中光栓模型,对所制备的血小板膜仿生纳米载体应用于制得脑卒中模型的靶向性、磁共振影像增强效果及血管再通效果进行了研究,具体主要研究工作如下:1.采用过膜挤出法制备了装载L-精氨酸和γ-FeO磁性纳米粒子的血小板仿生纳米载体(L-arginine encapsulated platelet membrane magnetic nanocarrier,PAMNs),制得PAMNs粒径为195.17±46.62 nm。此外,探究了制备粒度均一(500-1000 nm)的纯净血小板膜的最适条件,并进一步全面表征了PAMNs与其各组件成分(即γ-FeO磁性纳米粒子、血小板膜微囊、血小板膜@γ-FeO磁性纳米粒子与血小板膜@L-精氨酸)的基本参数、形貌、包载与挤压对血小板膜蛋白的影响及制备缓冲液体系对PAMNs的影响。结果表明,高频超声水浴相对冻融裂解能获得粒度更为均一的血小板膜,挤压过膜几乎不对血小板膜蛋白的种类与含量造成影响。2.通过光栓法在小鼠脑部构建了大血管损伤和微血管损伤两种AIS模型,并借助MRI-DWI、激光散斑血流成像及H&E病理组织染色证实,制得的AIS模型分别具有小范围、轻微栓塞与大范围、严重梗死两种不同的病灶表现,可分别用以表征轻症与重症AIS的病灶病理水平。3.在AIS诊断方面,将PAMNs应用于上述两种模型,证明了PAMNs可在MRI-TWI诊断中表现出对AIS病灶的特异性增强效果。TWI与TWI结果显示,PAMNs给药后,随时间在轻症AIS模型病灶内部的积累效率明显高于重症模型;重症AIS模型中,PAMNs主要富集在病灶边缘之外。由此,可根据PAMNs在病灶部位的分布范围与其特异性靶向位点辨别AIS病灶的阻塞位点与栓塞程度等特征,并可用于实时判定病灶的缺血半影与梗死核心等,可为MRI诊断AIS提供有效参考。4.在AIS血管再通预保护方面,首先,通过普鲁士蓝病理组织染色证明了PAMNs向AIS病灶的有效递送;进而,通过MRI-DWI对制得两种模型脑部进行成像,表征了病灶的发展水平,证实在PAMNs给药后的6 h内,不同水平的AIS的病灶面积发展均能得到有效抑制。最后,激光散斑血流成像结果表明,PAMNs给药后,轻症AIS模型病灶区域血流水平发生显著恢复,平均上升至给药前的2.5倍左右(相比于对照组病灶区域血流量随时间发展持续下降);重症AIS则主要受到严重血管损伤的影响,其病灶范围内,PAMNs给药组的血流水平相比于对照组基本未发生明显改变。因此,PAMNs可在AIS病灶发展早期发挥出可观的抑制作用,延长了AIS的诊疗时间窗,为临床诊疗策略的制定与实施争取了有利条件。综上所述,本文制备了装载磁性纳米颗粒和一氧化氮前体L-精氨酸的血小板膜仿生纳米载体,且此纳米载体在缺血性脑卒中的磁共振诊断中表现出显著的缺血病灶靶向性与造影增强性能,这种造影增强可同时用于梗死核心的实时界定与缺血病灶的栓塞水平评估,有助于临床病例中后续诊疗策略的制定。此外,借助于此仿生纳米材料向脑卒中病灶的靶向性,其内含的L-精氨酸在到达病灶部位后被逐渐释放,并在内皮型一氧化氮合成酶的催化下原位产生一氧化氮,扩张血管并抑制病灶的进一步发展。由此,结合于现有的临床诊疗技术,这一搭载L-精氨酸的靶向性磁性血小板仿生纳米载体可安全、有效地实现急性缺血性脑卒中的靶向磁共振诊断,并在这一过程中显示出优良的脑血管再通预保护效果。

关键词：缺血性脑卒中血小板膜仿生纳米药物递送载体磁共振造影增强

仿生肿瘤干细胞膜及血小板膜双膜融合体系荷载的磁性纳米颗粒平台在头颈鳞癌光热治疗中的作用

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仿生肿瘤干细胞膜及血小板膜双膜融合体系荷载的磁性纳米颗粒平台...