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表面增强激光解析/离子化飞行时间质谱技术在神经管缺陷胎儿母亲血清、尿液和羊水蛋白质标志物筛查中的研究

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中国现代医学杂志 2010年第5期20卷 738-746页

作者：刘振江袁正伟赵群中国医科大学附属盛京医院小儿外科辽宁沈阳110004 中国医科大学附属盛京医院(卫生部小儿先天畸形重点实验室) 辽宁沈阳110004

目的探讨利用表面增强激光解析/离子化飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术结合分类与回归树分析(classification and regression tree analysis,CART)在筛选神经管缺陷胎儿母亲血清和尿液蛋白质标志物的应用。方法孕母血清样本31例,尿液样... 详细信息

目的探讨利用表面增强激光解析/离子化飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术结合分类与回归树分析(classification and regression tree analysis,CART)在筛选神经管缺陷胎儿母亲血清和尿液蛋白质标志物的应用。方法孕母血清样本31例,尿液样本35例和羊水样本20例用于检测。采用PBSIIC型蛋白质芯片阅读机读取数据。SELDI数据结果采用分类与回归树分析(CART)建立血清和尿液诊断模型,用于区分神经管缺陷组与正常对照组。结果与正常组比较,神经管畸形组血清中有8种蛋白质高表达,4种蛋白质低表达;尿液中有4种蛋白质高表达,1种蛋白质低表达;羊水中有6种蛋白质高表达,1种蛋白质低表达。4种蛋白质峰用于建立决策分类树诊断模型,血清诊断灵敏度88.20%,特异度100%;尿液诊断灵敏度80.00%,特异度93.33%。结论血清和尿液蛋白质谱的高灵敏度和特异度提示表面增强激光解析/离子化飞行时间质谱结合分类与回归树分析能够筛选神经管缺陷胎儿和正常对照。

关键词：神经管缺陷表面增强激光解析/离子化飞行时间质谱分类与回归树分析蛋白质标志物

肾母细胞瘤血清非应激相关性蛋白质标志物的筛选及鉴定

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中华实用儿科临床杂志 2016年第11期31卷 836-839页

作者：王磊范应中张谦王家祥郑州大学第一附属医院小儿外科 450052

目的通过蛋白质组学技术检测肾母细胞瘤患儿血清与健康儿童血清中的差异性蛋白质，筛选出。肾母细胞瘤非应激相关性蛋白质标志物。方法收集2010年5月至2014年5月郑州大学第一附属医院接诊的。肾母细胞瘤患儿、健康体检儿童及外伤1～3h... 详细信息

目的通过蛋白质组学技术检测肾母细胞瘤患儿血清与健康儿童血清中的差异性蛋白质，筛选出。肾母细胞瘤非应激相关性蛋白质标志物。方法收集2010年5月至2014年5月郑州大学第一附属医院接诊的。肾母细胞瘤患儿、健康体检儿童及外伤1～3h患儿血清。通过蛋白质组学的表面增强激光解吸电离飞行时间质谱（SELDI-TOF—MS）、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）、高效液相色谱（HPLC）以及二维液相色谱一线性离子阱质谱（2D-LC—LTQ—MS）相关技术，对血清差异性蛋白质进行筛选并排除创伤应激蛋白质干扰；鉴定肾母细胞瘤血清非应激相关性蛋白质标志物。结果SELDI—TOF—MS筛选出质荷比为6630．58Da的蛋白质或肽段为特异性标志物，对比确认创伤应激患儿血清质谱中无相同或相似蛋白质。通过HPLC纯化及MALDI—TOF—MS和2D-LC-LTQ-MS鉴定，发现肾母细胞瘤患儿血清非应激相关性蛋白质为载脂蛋白CI（APOCI）。结论在排除应激干扰因素下，通过蛋白质组学相关技术筛选并鉴定出APOCI为一种肾母细胞瘤患儿血清蛋白质标志物，为进一步研究肾母细胞瘤患儿血清中蛋白质表达水平改变的机制及早期诊断肾母细胞瘤提供了可能。

关键词：蛋白质组学肾母细胞瘤蛋白质标志物应激

癌症精准用药蛋白质标志物知识库的构建和分析

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癌症精准用药蛋白质标志物知识库的构建和分析

作者：齐雅宁河北大学

学位级别：硕士

由于肿瘤的异质性,药物往往只能惠及部分病人群体。明确癌症精准用药分子标志物有利于判别药物的响应人群,提高响应率。目前已经出现了很多癌症精准用药分子标志物,但是数据分散且证据水平不一,系统地梳理、收集、结构化和标准化这些数... 详细信息

由于肿瘤的异质性,药物往往只能惠及部分病人群体。明确癌症精准用药分子标志物有利于判别药物的响应人群,提高响应率。目前已经出现了很多癌症精准用药分子标志物,但是数据分散且证据水平不一,系统地梳理、收集、结构化和标准化这些数据,构成癌症精准用药标志物知识库是很有必要的。蛋白质是生命活动的承担者,现今虽然已出现了很多癌症精准用药标志物知识库,但是还没有专门收录蛋白质组层次用药标志物的知识库。本文首先在第二章构建了蛋白质组层次癌症精准用药标志物知识库。知识库数据来源广泛,涉及了FDA药品说明书、现有数据资源CGI和CIVi C以及海量的科学文献;知识库数据丰富,包含了267个基因、199种药物、131种癌症亚型;数据结构化,便于直接利用;数据颗粒度细。本文第三章接着对知识库中的数据做了研究趋势分析、研究热点分析和大规模组学数据分析。研究趋势分析结果表明,从总体上看,随着时间的发展,人们对癌症精准用药标志物的关注程度越来越高。研究热点分析发现HER2是最受关注基因,曲妥珠单抗是最受关注的药物,乳腺癌是最受关注的癌症。本章还通过大规模临床组学数据分析探究了蛋白质标志物检测在癌症精准治疗中的作用和潜能,结果表明大部分癌症患者都能从知识库中获益,蛋白质标志物检测的潜在临床应用前景可观。本文第四章对收录的癌症精准用药蛋白质标志物进行了泛癌分析,系统地探究了蛋白质标志物与靶标、驱动基因以及与基因组标志物之间的关系,揭示了蛋白用药标志物基因的性质。比如同一用药方案的标志物基因倾向在蛋白质相互作用网络中的距离更近、共表达程度更高、GO功能更相似。蛋白质组标志物基因倾向于与其用药方案的靶标基因相同、在蛋白质相互作用网络和信号转导网络中的距离更近、GO功能更相似,且倾向于在靶标基因的上游。蛋白质组标志物基因倾向于与其癌症类型/亚型的驱动基因相同、在蛋白质相互作用网络和信号转导网络中的距离更近、GO功能更相似,且倾向于是驱动基因的下游基因。蛋白质组标志物基因倾向于是同用药方案同癌症亚型的基因组标志物基因。总之,本文构建了首个蛋白质组层次癌症精准用药标志物知识库,进而对知识库数据进行系统分析,了解了蛋白用药标志物的研究趋势和研究热点,并利用大规模临床组学数据分析证明了蛋白质标志物的发展前景广阔,而后明确了蛋白用药标志物的性质。该工作有利于对临床组学数据的临床治疗意义进行解读,也有助于为个体病人选择合适用药。

关键词：蛋白质标志物癌症精准用药知识库数据分析蛋白质组学

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基于质谱的蛋白质绝对定量研究策略和建议

质谱学报 2021年第2期42卷 101-117页

作者：沈枫林熊悦婷刘晓慧杨芃原复旦大学生物医学研究院上海200032

科学家已经研究获得了大量的蛋白质/多肽潜在生物标志物,这些生物标志物需要经过验证和确证才能进一步转化到临床应用。针对蛋白质/多肽的绝对定量研究在标志物验证和确证过程中起到关键作用。传统的蛋白质定量方法,如酶联免疫吸附试验(... 详细信息

科学家已经研究获得了大量的蛋白质/多肽潜在生物标志物,这些生物标志物需要经过验证和确证才能进一步转化到临床应用。针对蛋白质/多肽的绝对定量研究在标志物验证和确证过程中起到关键作用。传统的蛋白质定量方法,如酶联免疫吸附试验(ELISA)技术存在蛋白质抗体难以获得、不同抗体批次之间存在差异、基于抗体的检测存在交叉反应等问题。近年来,随着质谱仪器性能的提升,质谱法已经广泛应用于蛋白质大分子以及代谢物小分子定量研究领域,基于质谱法的蛋白质/多肽定量方法也得到发展,其中靶向蛋白质组学技术,如SRM/MRM、PRM和MRM 3技术结合标准品可对目标蛋白质/多肽进行精确多重定量。因此,基于靶向质谱法的蛋白质/肽段绝对定量的策略应运而生。根据标准品不同,质谱绝对定量方法包括基于合成肽段、基于合成完整蛋白以及基于标记试剂。本文详细介绍了基于质谱法的蛋白质/多肽绝对定量策略的研究进展,对比各种策略的优势和限制,总结其在生物医学研究领域的应用。同时,还总结了目前蛋白质绝对定量面临的挑战,并根据已有研究报道对提高定量的精确度,促进蛋白质/多肽定量技术向临床转化提出建议,包括对标准品肽段的选择、处理、储存,标准曲线的建立,以及对整个流程严格的质控方法。

关键词：蛋白质标志物靶向蛋白质组学绝对定量液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)

细胞色素C在神经母细胞瘤荷瘤裸鼠血清中的表达及意义

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中华医学杂志 2013年第36期93卷 2909-2912页

作者：庞艳丽张大赵伟王磊秦攀樊玉霞张俊杰王家祥郑州大学第一附属医院外科 450052

目的筛选并鉴定神经母细胞瘤体外模型中血清差异表达的蛋白质细胞色素c，并推测其来源于非肿瘤细胞的凋亡。方法将人神经母细胞瘤KP—N—NS细胞株细胞（106）种植于裸鼠皮下组织，4周后收集肿瘤组（14只）和对照组（25只）裸鼠血清，应... 详细信息

目的筛选并鉴定神经母细胞瘤体外模型中血清差异表达的蛋白质细胞色素c，并推测其来源于非肿瘤细胞的凋亡。方法将人神经母细胞瘤KP—N—NS细胞株细胞（106）种植于裸鼠皮下组织，4周后收集肿瘤组（14只）和对照组（25只）裸鼠血清，应用表面增强激光解吸／离子化一飞行时间质谱（SELDI—TOF）筛选两组血清间差异蛋白质，用高效液相色谱（HPLC）对血清蛋白进行分离、纯化，经LC—MS／MS（LTQ）对分离后的蛋白质进行肽指纹图谱（PMF）分析。结果***筛选出质荷比为11609的蛋白质在肿瘤组及对照组的相对表达强度分别为3338．4±1410．9、59．8±40．7，肿瘤组蛋白表达量为对照组的55．8倍，LTQ确定肿瘤组血清中高表达的蛋白质为质荷比为11606．2的小鼠源细胞色素c（非人类细胞色素c）。结论细胞色素c在肿瘤组裸鼠血清中高表达，且肿瘤组裸鼠血清中的细胞色素C浓度的增高，源于机体内非肿瘤细胞的凋亡。

关键词：神经母细胞瘤细胞色素C类蛋白质标志物

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鼻咽癌放疗前后血清蛋白质谱的变异性研究

中华放射医学与防护杂志 2010年第4期30卷 391-394页

作者：朱小东苏芳曲颂王琪李力张玮广西壮族自治区肿瘤医院广西医科大学附属肿瘤医院放射治疗科南宁530021 广西壮族自治区肿瘤医院广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科南宁530021

目的通过对鼻咽癌患者放疗前后及健康对照组血清蛋白质谱的测定,观察放疗前后血清蛋白质图谱变化.方法应用CM-10弱阳离子交换芯片和表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱技术（SELDI-TOF-MS）,分析50例鼻咽癌放疗前组、40例健康对照组... 详细信息

目的通过对鼻咽癌患者放疗前后及健康对照组血清蛋白质谱的测定,观察放疗前后血清蛋白质图谱变化.方法应用CM-10弱阳离子交换芯片和表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱技术（SELDI-TOF-MS）,分析50例鼻咽癌放疗前组、40例健康对照组和25例经放疗后完全缓解组（鼻咽癌患者自身配对）3组的血清标本.结果对鼻咽癌放疗前组与正常对照组蛋白质谱分析发现共有20个蛋白质表达量有差异.获得相对分子质量为2931、4098、5343和13 766的4个蛋白质峰组合建立的分类树模型,判别鼻咽癌的敏感性为90.0%,特异性为90.0%.观察20个差异蛋白质的表达量在放疗后的变化,显示均发生了不同程度的变化.放疗前组高表达的相对分子质量为2931、4182、4688、13 766的4个蛋白质表达量在完全缓解组降低,接近正常水平;相对分子质量为4098和5343的蛋白质表达量在CR组升高,接近正常水平.结论应用SELDI-TOF-MS分析,可在放疗前后筛选出鼻咽癌患者血清蛋白质标志物,有可能对微小病灶的监测及疗效的判定等提供有用的信息.

关键词：鼻咽癌表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱技术蛋白质标志物

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血清蛋白质组双向凝胶电泳技术优化

中华预防医学杂志 2011年第7期45卷 650-652页

作者：董红王世鑫罗来龙栾大伟河北医科大学卫生毒理学教研室石家庄050017 天津市东丽区东丽医院天津博众康泰生物科技有限公司

蛋白质组学已成为生命科学研究的重点，是寻求疾病标志物的重要源泉。通过血清蛋白质组学研究，寻找特定疾病的血清特异蛋白质标志物或发现新的疾病相关蛋白质，能为疾病的诊断或治疗提供新的依据，也可能进一步阐明一些复杂疾病的发病... 详细信息

蛋白质组学已成为生命科学研究的重点，是寻求疾病标志物的重要源泉。通过血清蛋白质组学研究，寻找特定疾病的血清特异蛋白质标志物或发现新的疾病相关蛋白质，能为疾病的诊断或治疗提供新的依据，也可能进一步阐明一些复杂疾病的发病机制。自1975年O’Fan＇ell提出高分辨率双向电泳技术以来，该技术有了长足的发展，并与质谱技术、生物信息学技术成为蛋白质组学研究的三大核心技术。

关键词：血清蛋白质组学双向凝胶电泳技术疾病标志物生物信息学技术优化蛋白质标志物双向电泳技术相关蛋白质

双向荧光差异凝胶电泳技术在心脏病蛋白质组学研究中的应用

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中国循环杂志 2008年第4期23卷 297-301页

作者：魏英杰胡盛寿黄银霞黄洁张晓玲李君崔传珏张浩中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院卫生部心血管疾病再生医学重点实验室北京市100037 中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院心力衰竭诊治中心北京市100037

目的:应用双向荧光差异凝胶电泳技术筛选与致心律失常性右心室心肌病引起的与心力衰竭密切相关的蛋白质标志物。方法:从本院的心脏病组织库中挑选6例病理诊断明确和各方面资料比较齐全的致心律失常性右心室心肌病引起心力衰竭的左心室... 详细信息

目的:应用双向荧光差异凝胶电泳技术筛选与致心律失常性右心室心肌病引起的与心力衰竭密切相关的蛋白质标志物。方法:从本院的心脏病组织库中挑选6例病理诊断明确和各方面资料比较齐全的致心律失常性右心室心肌病引起心力衰竭的左心室心肌标本(来源于心脏移植的受体),以年龄、性别和种族等因素相匹配的因非心脏病死亡的6例正常心脏的左心室心肌作为本实验的对照,进行比较蛋白质组学研究,筛选在致心律失常性右心室心肌病引起的心力衰竭中差异表达的蛋白质,即蛋白质标志物,并应用免疫组织化学和免疫印迹杂交方法检验差异蛋白质的可靠性。结果:经二次重复实验共筛选出5个差异表达的蛋白质,其中有3个在致心律失常性右心室心肌病引起的心力衰竭中表达升高,而另有2个表达降低。经生物信息学分析,这5个差异蛋白质主要为心肌细胞的骨架蛋白或参与能量代谢和应急保护反应的蛋白质。其中的一个差异表达蛋白质——细胞骨架蛋白 Desmin 经免疫组织化学和免疫印迹杂交方法得到了进一步验证。结论:本研究应用双向荧光差异凝胶电泳技术筛选获得5个与致心律失常性右心室心肌病引起的心力衰竭密切相关的蛋白质标志物,这些标志物可能与心力衰竭发生的分子机制相关,并可能用于疾病的分层、判断预后及指导个性化治疗。

关键词：致心律失常性右心室心肌病心力衰竭双向荧光差异凝胶电泳蛋白质标志物

表面增强激光解析离子化飞行时间质谱技术研究神经管缺陷胎儿母亲尿液中蛋白质谱改变规律

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中国医科大学学报 2009年第3期38卷 220-224页

作者：刘振江袁正伟赵群中国医科大学附属盛京医院小儿骨科中国医科大学附属盛京医院卫生部小儿先天畸形重点实验室沈阳110004

目的探讨表面增强激光解析离子化飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术在筛选神经管缺陷胎儿母亲尿液中蛋白质标志物的应用。方法经超声确诊为神经管缺陷胎儿的孕妇20例和正常孕妇15例。神经管缺陷包括脊柱裂10例,无脑儿5例,脑积水5例。所有... 详细信息

目的探讨表面增强激光解析离子化飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术在筛选神经管缺陷胎儿母亲尿液中蛋白质标志物的应用。方法经超声确诊为神经管缺陷胎儿的孕妇20例和正常孕妇15例。神经管缺陷包括脊柱裂10例,无脑儿5例,脑积水5例。所有孕妇均取清晨空腹尿5ml,离心后取上清,选用CM10芯片检测。采用PBSⅡC型蛋白质芯片阅读机读取数据。设定优化相对分子质量范围1000～30000Da。数据分析使用Ciphergen protein chip 3.1.1软件。结果共检测到39个尿液差异蛋白质峰,有统计学意义的差异蛋白质峰5个。病例组中有4种蛋白质高表达,相对分子质量分别为8320,8209,9099,10567;1种蛋白质低表达,相对分子质量3458。建立决策分类树,得到带有3个终结点的决策分类树,获得2个标志性蛋白质,分子量为9096,8244。进行留一法交叉验证后,神经管缺陷诊断模型的灵敏度为80.0%,特异度为93.3%。结论应用SELDI-TOF-MS技术可以在孕妇尿液中筛查出神经管缺陷的特异性蛋白质标志物,进一步可用于神经管缺陷产前早期无创诊断。

关键词：神经管缺陷表面增强激光解析离子化飞行时间质谱产前诊断蛋白质标志物