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青光眼药物治疗的新进展

中国新药与临床杂志 2003年第8期22卷 495-501页

作者：彭玉豪李和平 Abbot F CLARK 美国爱尔康制药公司研究院青光眼组

青光眼是一种多元性的视神经和视网膜病变。全世界大约有 70 0万病人因青光眼而失明。眼压升高是青光眼发病过程中的主要危险因素。本文简要地回顾目前常用的药物疗法 ,并介绍正在研发中的新降眼压药的药效和药理机制。

关键词：青光眼药物治疗葛根素包公藤碱A 细胞肌纤干扰剂蛋白激酶抑制剂大麻类药一氧化氮供体

蛋白激酶C对N－乙酰氨基葡萄糖转移酶Ⅲ的调节

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Acta Biochimica et Biophysica Sinica 1996年第3期28卷 286-292页

作者：巨同忠顾建新陈惠黎卫生部糖复合物重点实验室上海医科大学生物化学教研室

人肝癌细胞株７７２１细胞的Ｎ－乙酰氨基葡萄糖转移酶Ⅲ（ＧｎＴⅢ）活性受Ｓｅｒ／Ｔｈｒ蛋白激酶的两种抑制剂ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ和三氟吡嗪（ＴＦＰ）．蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）的两种特异性抑制剂Ｄ－鞘氨醇和ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉ... 详细信息

人肝癌细胞株７７２１细胞的Ｎ－乙酰氨基葡萄糖转移酶Ⅲ（ＧｎＴⅢ）活性受Ｓｅｒ／Ｔｈｒ蛋白激酶的两种抑制剂ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ和三氟吡嗪（ＴＦＰ）．蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）的两种特异性抑制剂Ｄ－鞘氨醇和ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ的抑制。用ＰＭＡ处理细胞舌，ＧｎＴⅢ活力随膜性ＰＫＣ（ｍ－ＰＫＣ）活力而平行变化，但与胞液ＰＫＣ活力的变化无关。Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ、Ｄ－鞘氨醇和ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ还能够阻断ＰＭＡ对ＧｎＴⅢ的激活。Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ、ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ对ｍ－ＰＫＣ和ＧｎＴⅢ的抑制作用基本上与它们的应用浓度成正比关系。当人及大鼠肾脏的粗ＧｎＴ制剂分别用碱性磷酸酶切除磷酸基后，ＧＤＴⅢ的活力明显下降。这些结果表明ｍ－ＰＫＣ可能通过蛋白质的Ｓｅｒ／Ｔｈｒ残基上磷酸化和去磷酸化作用直接或间接地调节ＧｎＴⅢ。

关键词： N－乙酰氨基葡萄糖转移酶Ⅲ 平分型N－乙酰氨基葡萄糖蛋白激酶抑制剂蛋白激酶C 磷酸化／去磷酸化调节

酪氨酸蛋白激酶和蛋白激酶C对N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V的双重调控

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Acta Biochimica et Biophysica Sinica 1998年第5期30卷 15-19页

作者：夏保云郭华北陈惠黎上海医科大学卫生部糖复合物重点实验室

在人肝癌细胞７７２１中研究了酪氨酸蛋白激酶（ＴＰＫ）和蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）的激活剂［分别为表皮生长因子（ＥＧＦ）和佛波酯（ＰＭＡ）］和各种蛋白激酶抑制剂对Ｎ－乙酰氨基葡萄糖转移酶Ｖ（ＧｎＴ－Ｖ）活力的影响，以探讨ＴＰ... 详细信息

在人肝癌细胞７７２１中研究了酪氨酸蛋白激酶（ＴＰＫ）和蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）的激活剂［分别为表皮生长因子（ＥＧＦ）和佛波酯（ＰＭＡ）］和各种蛋白激酶抑制剂对Ｎ－乙酰氨基葡萄糖转移酶Ｖ（ＧｎＴ－Ｖ）活力的影响，以探讨ＴＰＫ和ＰＫＣ对ＧｎＴ－Ｖ的调节。结果发现，ＥＧＦ或ＰＭＡ处理细胞４８ｈ后，ＧｎＴ－Ｖ的活力明显增高；蛋白激酶的非特异性抑制剂槲皮素和染料木黄酮（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）在抑制ＴＰＫ和ＰＫＣ的同时，抑制ＧｎＴ－Ｖ的基础活力，并完全阻断ＥＧＦ或ＰＭＡ对ＧｎＴ－Ｖ的增高作用；ＴＰＫ的特异性抑制剂Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ－２５和ＰＫＣ的特异性抑制剂Ｄ－鞘氨醇分别应用时，各自只能部分地取消ＥＧＦ或ＰＭＡ对ＧｎＴ－Ｖ的诱导。但当Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ－２５和Ｄ－鞘氨醇同时加入培养基中则可完全阻断ＥＧＦ或ＰＭＡ对ＧｎＴ－Ｖ的诱导激活。蛋白质合成抑制剂环己亚胺和蛋白激酶抑制剂作用相仿，不但可抑制ＧｎＴ－Ｖ的基础活力，也可完全消除ＥＧＦ或ＰＭＡ对ＧｎＴ－Ｖ的激活。以上结果提示ＥＧＦ或ＰＭＡ通过蛋白激酶调节ＧｎＴ－Ｖ的酶蛋白合成，并且ＧｎＴ－Ｖ受到膜性ＴＰＫ和ＰＫＣ的双重调节，其中ｍ－ＴＰＫ较ｍ－ＰＫＣ更为重要。

关键词： N－乙酰氨基葡萄糖转移酶V 酪氨酸蛋白激酶（TPK）蛋白激酶C（PKC）蛋白激酶激活剂蛋白激酶抑制剂

新型芳基脲类VEGFR抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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新型芳基脲类VEGFR抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作者：余杨潇广西医科大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤是人类死亡的主要原因之一。近年来,我国的癌症发生率也呈现出快速增长的态势。蛋白激酶抑制剂是一种重要的分子靶向抗肿瘤药物,其中以受体酪氨酸激酶抑制剂研究最为广泛。在目前已知的各种血管生成因子中,血管内皮细胞生长因子... 详细信息

恶性肿瘤是人类死亡的主要原因之一。近年来,我国的癌症发生率也呈现出快速增长的态势。蛋白激酶抑制剂是一种重要的分子靶向抗肿瘤药物,其中以受体酪氨酸激酶抑制剂研究最为广泛。在目前已知的各种血管生成因子中,血管内皮细胞生长因子(VEGF)活性最强、专属性最高。其受体VEGFR隶属于受体酪氨酸激酶超家族,主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种亚型。VEGF/VEGFR参与调控机体的一系列生理病理效应,是促使新生血管形成的关键,与多种恶性肿瘤的生长、转移、预后关系密切。替沃扎尼(Tivozanib, KRN-951)是一种强效、特异的VEGFR抑制剂,口服有效,对VEGFR的三种主要亚型都表现出强抑制活性,肾细胞癌的III期临床显示其在无进展生存期、肿瘤反应率及耐药性方面均优于原有药物索拉非尼。替沃扎尼对其他肿瘤的治疗也有不错的进展。为了寻找活性更好的抗肿瘤药物,本课题以替沃扎尼为先导化合物,结合相关文献研究及实验室已有的工作基础,利用生物电子等排原理和拼接原理,重点对药物分子的疏水结合区和变构结合区的结构进行替换改造,进行了如下设计：1、保留其喹啉母核(A环)作为基本骨架结构以竞争性占据ATP腺嘌呤结合位点,保留芳基脲结构作为重要的活性结合单元;2、保留B环作为疏水结合基团,保留取代基C1原子的存在之外,也尝试替换为F原子,并变换取代基的位置,考察不同取代基及不同取代位置对药物分子活性的影响;3、在喹啉环的7-C位尝试两种设计方案：一种是保留甲氧基,另一种是替换为3-吗啉丙氧基,以此考察不同侧链对分子活性的影响;4、端基脲结构被寄望于占据变构口袋,增强药效和药物选择性,故此在端基成脲基团的选择上参考索拉非尼和乐伐替尼的结构,作以如下设计：①保留异恶唑结构,间位甲基提供大的位阻以期获得较高活性;②对接不同的取代苯基,间位三氟甲基提供大的位阻以期获得较高活性;③对接小分子烷基如环丙基和异丙基等;由此考察不同基团对活性的影响。依照上述新型芳基脲类VEGFR抑制剂的设计,我们以4-羟基-6-甲氧基-7苄氧基喹啉为原料,经过不同路线合成关键中间体Ⅰ-4a、Ⅰ-4b、Ⅰ-8a、 Ⅰ-8b、Ⅰ-8c,然后在中间体Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3等的参与下合成终产物,实验中,我们探索了不同的合成路线,对部分反应条件进行了优化;合成了19个相关中间体,并完成了其中15个新目标化合物的合成,目标化合物的结构经1H-NMR鉴定。随后我们以A549人肺癌细胞株为受试对象,对化合物的体外抗肿瘤活性进行了初步研究。结果表明,化合物Ⅹ-01、Ⅹ-02、Ⅹ-06、Ⅹ-07、Ⅹ-09、 Ⅹ-10、Ⅹ-11、Ⅹ-13、Ⅹ-14、Ⅹ-15等多个化合物表现出显著的体外活性,甚至优于阳性对照药,提示可以开展进一步的研究。

关键词：抗肿瘤药物芳基脲衍生物蛋白激酶抑制剂合成

RKIP和VEGF-C在宫颈癌中的表达及临床意义

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RKIP和VEGF-C在宫颈癌中的表达及临床意义

作者：孟琴青岛大学

学位级别：硕士

目的检测Raf激酶抑制蛋白（RKIP）和血管内皮生长因子VEGF-C在宫颈鳞状细胞癌（SCC）及宫颈上皮内瘤变（CIN）中的表达,探讨二者在宫颈病变中的意义。以了解RKIP和VEGF-C与宫颈癌病理分级、临床分期的关系,探索RKIP抑制肿瘤转移的机制。... 详细信息

目的检测Raf激酶抑制蛋白（RKIP）和血管内皮生长因子VEGF-C在宫颈鳞状细胞癌（SCC）及宫颈上皮内瘤变（CIN）中的表达,探讨二者在宫颈病变中的意义。以了解RKIP和VEGF-C与宫颈癌病理分级、临床分期的关系,探索RKIP抑制肿瘤转移的机制。方法收集30例宫颈癌组织、30例宫颈上皮内瘤变组织标本作为实验组,20例宫颈正常组织标本作为对照组。采用免疫组织化学检测方法,所用一抗分别为RKIP兔抗人单克隆抗体和兔抗人VEGF-C单克隆抗体。使用Mias2000医学图像分析软件,Olympus-SPT图像采集系统依次对所采集的照片进行分析测量。观察切片中肿瘤细胞的显色强度及阳性细胞比例,二者相加并评分来评价结果,进行半定量分析,并以此指标代表RKIP及VEGF-C在相应组织中的表达水平。数据结果采用SPSS 10.0软件进行统计学分析,各组间率的比较采用χ2检验,两变量间相关分析采用Pearson分析,以P＜0.05认为具有显著性差异。结果（1）RKIP在正常宫颈组织内阳性表达最强,RKIP在正常宫颈表达阳性率为85%;在CIN和宫颈鳞状细胞癌中阳性表达依次降低,分别为60%、30%,且差异具有统计学意义（P＜0.01）;（2）VEGF-C在宫颈鳞状细胞癌中阳性表达最强,阳性率63.3%;在CIN和宫颈正常组织内依次降低,阳性率分别为50.00%、25.00%,且其差异具有统计学意义（P＜0.01）;（3）RKIP在高、中、低分化宫颈癌中表达阳性率分别为50%、28.6%、20%,三者之间差别具有统计学意义（P＜0.01）;而VEGF-C在高、中、低分化宫颈癌中表达阳性率分别为50%、64.3%、70%,三者之间差别具有统计学意义（P＜0.01）;（4）30例宫颈癌中,7例淋巴结转移组的RKIP表达阳性42.9%,无淋巴结转移组33.3%,经统计学运算,两组差距无显著意义（P＞0.05）;7例淋巴结转移组的VEGF-C则全部表达,阳性率为100%,无淋巴结转移组33.3%,经统计学运算,两组差距具有显著意义（P＜0.01）;（5）宫颈癌Ⅰ+Ⅱa组及的IIb-IV组的RKIP表达阳性率分别为34.7%、14.3%,经Chi-Square Tests检验,两者差异有统计学意义（P＜0.05）;23例Ⅰ-Ⅱa期患者中11例未见VEGF-C的阳性表达,阳性表达率为52%,7例IIb-IV期宫颈癌患者癌组织内均见VEGF-C阳性表达,表达率为100%,经Chi-Square Tests检验,两者差异有统计学意义（P＜0.05）;（6）宫颈癌及宫颈上皮内瘤变中RKIP和VEGF-C的阳性表达呈负相关（r=-0.385,P＜0.01）。结论（1）在宫颈组织经癌前病变演变为宫颈癌的过程中,存在RKIP减少或缺失。表明,RKIP作为一种新型的转移抑制基因,其表达的下降能促进宫颈癌的转移,抑制宫颈癌的分化;（2）在宫颈组织经癌前病变演变为宫颈癌的过程中,存在VEGF-C表达的上调。说明VEGF-C的表达与宫颈癌的侵袭转移有关。（3）RKIP和VEGF-C存在一定的相关性,两者呈负相关。机制可能是RKIP可抑制NF-κB激活,而NF-κB活化又能引起更多的VEGF-C的产生,VEGF-C能通过刺激VEGFR3的产生促进肿瘤淋巴管和血管的生长,从而促进肿瘤的侵袭和转移。在宫颈上皮内瘤变及宫颈癌中存在RKIP减少或缺失及VEGF-C表达的上调,为蛋白激酶抑制剂在宫颈癌及癌前病变中的应用提供了可能。

关键词： Raf激酶抑制蛋白 VEGF-C 宫颈鳞状细胞癌宫颈上皮内瘤变蛋白激酶抑制剂

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甲磺酸阿帕替尼片引起间质性肺疾病致死亡

药物不良反应杂志 2019年第6期21卷 449-451页

作者：蔡雪莹曾惠清陈小蓉陈享星朱思虹黄叶梅厦门大学附属中山医院/福建医科大学厦门中山教学医院呼吸内科 361004

1例53岁女性各型驱动基因阴性晚期肺癌患者接受培美曲塞二钠+顺铂方案2个周期(21 d为1个周期)化疗无效后,给予甲磺酸阿帕替尼片(阿帕替尼)500 mg/d口服。22 d后因患者出现手足皮肤反应而将阿帕替尼减至250 mg/d维持治疗。治疗7个月后,... 详细信息

1例53岁女性各型驱动基因阴性晚期肺癌患者接受培美曲塞二钠+顺铂方案2个周期(21 d为1个周期)化疗无效后,给予甲磺酸阿帕替尼片(阿帕替尼)500 mg/d口服。22 d后因患者出现手足皮肤反应而将阿帕替尼减至250 mg/d维持治疗。治疗7个月后,患者肺部肿瘤病灶缩小,但出现气促,CT检查显示双肺间质纤维化。停用阿帕替尼并给予激素治疗,患者症状进行性加重。停药第32天,复查CT显示患者双肺间质纤维化加重,出现Ⅰ型呼吸衰竭,给予甲泼尼龙500 mg/d静脉滴注及吸氧等处置,病情仍恶化。停药第37天,患者死亡。

关键词：蛋白激酶抑制剂阿帕替尼肺腺癌肺疾病间质性

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照山白化学成分和生物活性研究

照山白化学成分和生物活性研究

作者：雷亮华中科技大学

学位级别：硕士

本论文是国家自然科学基金项目―基于抑制Streptomyces85E气生菌丝生成从照山白中寻找新颖的蛋白激酶抑制剂先导化合物‖（No.81001368）的部分工作内容。基于抑制Streptomyces85E气生菌丝的生物活性实验（HFIB）是寻找络氨酸蛋白酶抑... 详细信息

本论文是国家自然科学基金项目―基于抑制Streptomyces85E气生菌丝生成从照山白中寻找新颖的蛋白激酶抑制剂先导化合物‖（No.81001368）的部分工作内容。基于抑制Streptomyces85E气生菌丝的生物活性实验（HFIB）是寻找络氨酸蛋白酶抑制剂先导化合物的一种前期初步方法。研究发现照山白枝叶粗提取物对Streptomyces85E气生菌丝有强烈的抑制作用。在活性跟踪下，本文从照山白中分离并鉴定出五个新的倍半萜(15)，十二个已知的倍半萜类成分(617)，四个木藜芦烷型二萜(1821)，四个三萜类化合物(2225)，四个黄酮类化合物(2629)，两个酚类化合物(30,31)，三个香豆素类化合物(3234)。通过分析UV，IR，HR-ESIMS，1D-NMR和2D-NMR数据确定了化合物1的平面结构，并借助NOESY谱图和化合物1的单晶X-ray衍射确定了其相对构型。为了确定化合物1的绝对构型，本文合成了三个含溴衍生物1a，1b和1c，并成功得到了衍生物的1b和1c的单晶。通过含溴衍生物1b和1c的单晶X-ray衍射分析确定了化合物1的绝对构型。经UV，IR，HR-ESIMS，1D-NMR和2D-NMR分析，并通过与化合物1的化学转化，确定了新化合物24的结构及其绝对构型。化合物5经纤维素酶水解，确定了葡萄糖的类型，进一步通过制备衍生物并经GC分析确定了所含糖的绝对构型，苷元部分经比对与化合物1相同从而确定了其绝对构型。化合物1对Streptomyces85E气生菌丝有强烈的抑制作用，20μg/disc浓度下抑菌圈为2.3cm，最低抑制浓度为1.25μg/disc。化合物1在三龄小菜蛾模型上进行毒性测试，结果显示化合物1没有毒性。对化合物15，1a，1b，1c进行了人11β-HSD1酶（糖尿病模型）抑制活性筛选，无明显抑制作用。筛选了化合物15，1a，1b，1c对5种肿瘤HL-60，SMMC-7721，A-549，MCF-7，SW480细胞的的细胞毒性，结果显示化合物15，1a无明显细胞毒，1b和1c对五5种肿瘤细胞有一定的细胞毒。

关键词：照山白倍半萜 Streptomyces85E 蛋白激酶抑制剂绝对构型

Serine/threonine protein phosphatases in DNA damage response

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Chinese Science Bulletin 2011年第30期56卷 3122-3131页

作者： LIU Bo XU XingZhi Beijing Key Laboratory of DNA Damage Response College of Life Sciences Capital Normal University Beijing 100048 China

DNA damage response (DDR) is among the most important of the mechanisms that maintain genome stability which, when destabilized, predisposes organs to cancer. Reversible phosphorylation mediated by protein kinases and protein phosphatases regulates most, if not all, cellular activities, including DDR. Protein kinase inhibitors have become the main focus of targeted therapy and anticancer drug development. However, our limited knowledge of protein phosphatase function is compromising our capacity to develop therapeutic agents against phosphatases. In this review, we summarize the roles of serine/threonine protein phosphatases involved in DDR and propose that in situ dephosphorylation of phosphoproteins by protein phosphatases, instead of proteasome-mediated degradation of phosphoproteins, is mainly employed by cells.

关键词：蛋白磷酸酶 DNA损伤苏氨酸丝氨酸反应蛋白激酶抑制剂可逆磷酸化细胞活动

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阿帕替尼致甲状腺功能减退

药物不良反应杂志 2018年第4期20卷 309-310页

作者：赵姓慧张丽杨宏内蒙古自治区人民医院药学处呼和浩特010017 内蒙古自治区人民医院肿瘤内科呼和浩特010017

1例68岁男性患者因进展期胃癌伴肝转移、淋巴结转移经多线治疗出现骨髓抑制而给予阿帕替尼850 mg口服,1次/d.服药约1个月,患者出现乏力、食欲差.甲状腺功能检查示血清游离三碘甲状原氨酸（FT3）3.1 pmol/L、游离甲状腺素（FT4）9.9 pmo... 详细信息

1例68岁男性患者因进展期胃癌伴肝转移、淋巴结转移经多线治疗出现骨髓抑制而给予阿帕替尼850 mg口服,1次/d.服药约1个月,患者出现乏力、食欲差.甲状腺功能检查示血清游离三碘甲状原氨酸（FT3）3.1 pmol/L、游离甲状腺素（FT4）9.9 pmol/L、促甲状腺激素（TSH）8.9 mU/L.考虑甲状腺功能减退可能为阿帕替尼所致.停用阿帕替尼,给予左甲状腺素钠片50 μg口服,1次/d.10 d后患者症状好转,血清FT35.4 pmol/L,FT415.8 pmol/L,TSH 5.7 mU/L.给予阿帕替尼500 mg口服、1次/d,5 d后患者再次出现乏力,遂再次停药.10 d后,患者症状缓解,血清FT34.9 pmol/L, FT410.8 pmol/L,TSH 5.4 mU/L.

关键词：酪氨酸蛋白激酶抑制剂甲状腺功能减退症阿帕替尼