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背景与目的:探讨微生物来源的3个化合物表蛇孢菌素K、蛇孢菌素K和蛇孢菌素G的体外抗肿瘤作用。材料与方法:利用噻唑蓝(MTT)比色法检测3个化合物对人结肠癌细胞Hct-15、Hct-116,乳腺癌细胞MDA-MB-231、MCF-7,肺癌细胞A549和白血病细胞K562共6株细胞的体外细胞毒性,并测定其半数抑制浓度值(IC50)。利用组织蛋白酶B评价3个化合物对肿瘤浸润和转移的抑制活性。结果:表蛇孢菌素K、蛇孢菌素K和蛇孢菌素G对上述6株细胞均有抑制作用,与阴性对照组相比较,其差异均具有统计学意义(P蛇孢菌素K对上述6株肿瘤细胞的IC50值依次为:5.70、3.60、28.00、8.40、2.00和3.10μg/ml。蛇孢菌素K对6株肿瘤细胞的IC50值依次为:1.40、0.81、4.26、3.70、0.91和1.10μg/ml。蛇孢菌素G对6株肿瘤细胞的IC50值依次为:4.1、4.6、26.10、17.10、6.70和6.10μg/ml。3种蛇孢菌素对组织蛋白酶B的IC50值分别为46、26和23μg/ml。结论:表蛇孢菌素K,蛇孢菌素K和蛇孢菌素G均具有体外抗肿瘤活性,其中蛇孢菌素K体外活性高于表蛇孢菌素K和蛇孢菌素G。

关键词：蛇孢菌素组织蛋白酶B 抗肿瘤作用

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二倍半萜类化合物蛇孢菌素抗肿瘤活性的体外实验研究

二倍半萜类化合物蛇孢菌素抗肿瘤活性的体外实验研究

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创新药物及新品种研究、开发学术研讨会

作者：朱京童范玉玲路新华董悦生郑智慧张华贺建功华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心

背景与目的:探讨二倍半萜类化合物蛇孢菌素(Ophiobolin)的体外抗肿瘤作用。材料与方法:利用噻唑蓝(MTT)比色法考察表蛇孢菌素K(6-epi-ophiobolin K)、蛇孢菌素K (ophiobolin K)、蛇孢菌素G(ophiobolin G对人结肠癌细胞HCT-15、HCT-116,... 详细信息

背景与目的:探讨二倍半萜类化合物蛇孢菌素(Ophiobolin)的体外抗肿瘤作用。材料与方法:利用噻唑蓝(MTT)比色法考察表蛇孢菌素K(6-epi-ophiobolin K)、蛇孢菌素K (ophiobolin K)、蛇孢菌素G(ophiobolin G对人结肠癌细胞HCT-15、HCT-116,乳腺癌细胞 MDA-MB-231、MCF-7,肺癌细胞A549和白血病细胞K562的体外细胞毒性并测定IC50值。利用组织蛋白酶B评价其对肿瘤浸润和转移的活性。结果:分析三个化合物体外细胞毒性,其IC50 值均低于30μ／ml。组织蛋白酶B,三个化合物40 μg/ml抑制率分别为46．1％、78．3％、78．8％。结论:三个化合物体外均具有显著的细胞毒活性,其中ophiobolin K对不同的肿瘤细胞株其体外毒性均略高于6-epi-ophiobolin K)、ophiobolin G。同时对肿瘤细胞的浸润和转移也有一定作用。

关键词：二倍半萜类化合物蛇孢菌素抗肿瘤作用

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狗尾草平脐蠕孢NY1菌株的次级代谢产物分析

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菌物学报 2013年第2期32卷 286-291页

作者：赵杏利牛永春邓晖罗都强农业部农业微生物资源收集与保藏重点实验室/中国农业科学院农业资源与农业区划研究所北京100081 河北大学生命科学学院河北保定071002

为进一步研究和利用具有杂草生防潜力的狗尾草平脐蠕孢Bipolaris setariae菌株NY1,对其次级代谢产物进行了分离与结构鉴定。从菌株NY1的大米发酵的乙酸乙酯提取物中分离到7个化合物,通过波谱分析将其分别鉴定为:邻苯二甲酸二异壬酯,麦角... 详细信息

为进一步研究和利用具有杂草生防潜力的狗尾草平脐蠕孢Bipolaris setariae菌株NY1,对其次级代谢产物进行了分离与结构鉴定。从菌株NY1的大米发酵的乙酸乙酯提取物中分离到7个化合物,通过波谱分析将其分别鉴定为:邻苯二甲酸二异壬酯,麦角甾-5,7,22-三烯-3β-醇,5α,8α-过氧化麦角甾-6,22-二烯-3β-醇,6-甲基苯-1,2,4-三酚,3-脱羟基蛇孢菌素A,邻羟基苯甲醛,蛇孢菌素I。其中3-脱羟基蛇孢菌素A是一种植物毒素,而具有抗癌、抗菌作用的蛇孢菌素I的产量较高,具有工业化生产的潜力。

关键词：狗尾草平脐蠕孢次级代谢产物波谱分析毒素蛇孢菌素

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二倍半萜MHO7抗多药耐药乳腺癌的药效和药理机制研究

二倍半萜MHO7抗多药耐药乳腺癌的药效和药理机制研究

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作者：芦金武汉大学

学位级别：硕士

MHO7是从一株海洋真菌中分离得到的蛇孢菌素类化合物(ophiobolins),具有该类化合物特征的5-8-5三环结构。前期药效学研究发现,MHO7对多种肿瘤细胞系均具有较强的细胞毒性及生长抑制作用,在抗肿瘤药物的研发中具有良好前景。目前,超过90... 详细信息

MHO7是从一株海洋真菌中分离得到的蛇孢菌素类化合物(ophiobolins),具有该类化合物特征的5-8-5三环结构。前期药效学研究发现,MHO7对多种肿瘤细胞系均具有较强的细胞毒性及生长抑制作用,在抗肿瘤药物的研发中具有良好前景。目前,超过90%的肿瘤患者化疗失败是因为发生了治疗药物的耐受现象,因此,解决耐药问题是当前肿瘤治疗的关键。MHO7对多药耐药的乳腺癌细胞MCF-7/ADR具有抑制作用,本课题对其药效及抗耐药机制进行体内外研究。首先从MHO7的有效性和安全性两个方面评价其抗耐药乳腺癌的效果。在细胞水平上,MHO7对MCF-7/ADR的IC50值达到4.19±0.26μM;在动物水平上,60 mg/kg的MHO7对MCF-7/ADR裸鼠移植瘤模型的T/C(%)值为50.49%,表明MHO7具有抗MCF-7/ADR的疗效。通过监测MHO7给药后MCF-7/ADR裸鼠移植瘤模型的体重,肝肾功能及血常规等指标,发现MHO7安全性良好。其次探索了MHO7抗耐药乳腺癌MCF-7/ADR的作用机制。由P-gp的高表达而引起的药物外排增加可能是MCF-7/ADR细胞耐药的主要原因,但实验发现MHO7并不影响P-gp的表达水平,而P-gp的高表达也并不影响MHO7在MCF-7/ADR细胞中的蓄积,因此推测,MHO7可能不是P-gp的抑制剂,而是一种非P-gp底物的新型抗耐药抗肿瘤药物。实验进一步发现,MHO7能够下调HER2的表达水平,并抑制HER2下游信号通路AKT的磷酸化水平,因此,MHO7能够通过HER2-PI3K-AKT途径而发挥抗肿瘤的作用。为了更加全面的阐释MHO7抗耐药乳腺癌细胞MCF-7/ADR的作用机制,采用转录组测序技术检测了在有无MHO7作用下MCF-7/ADR的基因表达情况。RNA-seq结果表明,MCF-7/ADR在4μM MHO7作用下的差异基因共有888个,其中上调基因516个,下调基因372个。MHO7能够通过参与细胞周期、增殖凋亡、粘附转移等方面发挥抗肿瘤作用。细胞周期调控相关的AURKB、BIRC5、CCNA2、CCNB1和CCNB2等是MHO7抗耐药乳腺癌MCF-7/ADR的关键基因,同时,BIRC5是耐药相关基因,其下调能够增加药物抗肿瘤的敏感性。本研究为MHO7应用于抗耐药乳腺癌的治疗提供了药效和作用机制的基础。

关键词：蛇孢菌素 MHO7 MCF-7/ADR P-糖蛋白转录组

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毒素在高粱靶斑病菌致病过程中的作用及其合成相关基因的表达

毒素在高粱靶斑病菌致病过程中的作用及其合成相关基因的表达

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作者：孙亚利河南师范大学

学位级别：硕士

高粱靶斑病是由丝状真菌--平脐蠕孢菌(Bipolaris sorghicola)引起的一种高粱叶部真菌病害。该类病原菌能够产生二倍半萜类毒素--蛇胞菌素(ophiobolin),且该毒素来源于经典的MVA(甲羟戊酸)途径。本研究拟探讨蛇孢菌素在高粱靶斑病菌致病... 详细信息

高粱靶斑病是由丝状真菌--平脐蠕孢菌(Bipolaris sorghicola)引起的一种高粱叶部真菌病害。该类病原菌能够产生二倍半萜类毒素--蛇胞菌素(ophiobolin),且该毒素来源于经典的MVA(甲羟戊酸)途径。本研究拟探讨蛇孢菌素在高粱靶斑病菌致病过程中的作用及不同条件下毒素合成关键酶编码基因的表达情况。首先在不同寄主表皮细胞中对比观察该病原菌的侵染特性,后采用MVA途径的抑制剂--洛伐他汀处理高粱靶斑病菌孢子悬浮液,将其接种于离体高粱叶片上观察病原菌致病性变化,并与创伤接种和人为添加毒素的病原菌致病性进行对比。后采用高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定该病原菌在PDB液体培养基中所产毒素的种类和含量及洛伐他汀处理对其含量的影响;并结合蛇孢菌素处理后高粱叶片保护酶活性及质膜过氧化程度的变化,综合分析毒素在病原菌致病过程中的作用。同时,利用qRT-PCR技术对不同条件下该病原菌毒素合成关键酶编码基因(IPPI/FPPS/HMGR/GGPPS)的表达进行了检测。实验结果如下:1.高粱靶斑病菌可侵染多种植物。除了高粱外,单子叶植物(如大麦)和双子叶植物(如洋葱、拟南芥)均是该病原菌的侵染对象。其在四种植物表皮细胞中的侵染情况大致相同,均可从细胞表面和细胞间隙两个途径进入细胞内部。2.高粱靶斑病菌所产毒素以蛇孢菌素A为主。洛伐他汀处理可明显降低毒素含量,抑制高粱靶斑病菌菌丝在高粱叶表皮细胞中的侵染,导致病原菌的致病性显著下降。且在0-1500μg/ml浓度范围内,随着浓度的加大,病原菌致病性的抑制程度也随之增大,最佳处理时间和最佳处理浓度分别为24h和1000μg/ml。且人为添加蛇孢菌素和创伤接种均可恢复病原菌的致病性。此外该毒素可引起高粱叶组织细胞膜透性改变,膜脂过氧化加剧,MDA含量上升,且随着毒素处浓度的加大和处理时间的延长细胞膜透性和MDA含量持续增大。同时还可造成高粱叶片SOD酶活性下降,CAT、APX的酶活性升高。说明蛇孢菌素可影响高粱叶组织细胞膜透性,造成膜功能的紊乱,同时影响寄主保护酶活,使病原菌更易入侵植物。***、FPPS、GGPPS和HGMR是高粱靶斑病菌毒素合成过程中的四个关键酶。我们通过Real Time PCR技术,检测了高粱靶斑病菌菌丝阶段这四个酶的编码基因(IPPI、FPPS、GGPPS、HGMR)在不同条件下的基因表达情况。结果显示:不同浓度洛伐他汀处理(25μM、50μM、100μM、200μM)均可导致毒素合成酶编码基因表达的下降,且随着处理浓度的加大抑制程度也随之增大。而相同浓度的洛伐他汀(100μM)在不同处理时间(2h、8h、24h、36h、48h)条件下,随着处理时间的推移,除了FPPS在8h和36h有反馈性提高外,高粱靶斑病菌菌丝阶段毒素合成酶编码基因IPPI、HMGR和GGPPS的表达在任一时间均明显下降。此外:我们发现不同温度、光照、PH条件下IPPI、FPPS、GGPPS表达模式相似,适当的高温(32℃)均可提高这三种基因的表达;HMGR的表达模式则与其相反,高温(32℃)反而不利于该基因的表达,PH4.0的弱酸环境则促进其表达,相比对照组升高近20倍,且HMGR基因对酸性环境非常敏感。

关键词：高粱蛇孢菌素致病性 LC-MS/MS 生理指标 qRT-PCR

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Aspergillus undulatus中次生代谢产物及其生物活性研究

Aspergillus undulatus中次生代谢产物及其生物活性研究

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中国菌物学会2023年学术年会

作者：郑雨怡李琴梁玉孙伟光陈春梅朱虎成张勇慧华中科技大学同济医学院药学院

结构多样、生物活性显著的天然产物是药物先导化合物的重要来源,对创新药物的研发具有十分重要的作用。本文以Aspergillus undulatus为主要研究对象,对其产生的次生代谢产物进行化学成分研究,并综合运用薄层色谱、凝胶色谱、硅胶柱色谱... 详细信息

结构多样、生物活性显著的天然产物是药物先导化合物的重要来源,对创新药物的研发具有十分重要的作用。本文以Aspergillus undulatus为主要研究对象,对其产生的次生代谢产物进行化学成分研究,并综合运用薄层色谱、凝胶色谱、硅胶柱色谱、制备液相、半制备液相色谱等技术进行化合物的分离纯化。实验结合核磁共振、高分辨质谱、紫外光谱、红外光谱及圆二色谱等多种分析方法进行化合物的结构鉴定,共分离得到化合物82个,新化合物49个,其中6/5/5/6/5的五环二倍半萜新骨架化合物6个,7/6环系新骨架倍半萜1个,5/8/5三环环系的蛇孢菌素型二倍半萜32个,含特殊四元环的shimalactone聚酮新化合物6个(此前仅有2个该类型的天然产物)等。本文对分离得到的化合物进行了一系列的药理活性研究,以期挖掘活性显著的先导化合物。

关键词： Aspergillus undulatus 此生代谢产物二倍半萜蛇孢菌素

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一株具除草潜力的狗尾草平脐蠕孢的除草活性物质研究

一株具除草潜力的狗尾草平脐蠕孢的除草活性物质研究

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植保科技创新与病虫防控专业化——中国植物保护学会2011年学术年会

作者：赵杏利牛永春邓晖中国农业科学院农业资源与农业区划研究所

利用病原真菌研发除草剂主要有两个方面:一是直接做成活菌剂,二是把真菌产生的活性代谢产物做成制剂或将该代谢产物作为开发新型除草剂的先导化合物。20世纪末,随着分离技术的提高,使得对后者的研究越来越多。研究表明,毒素作为植物病... 详细信息

利用病原真菌研发除草剂主要有两个方面:一是直接做成活菌剂,二是把真菌产生的活性代谢产物做成制剂或将该代谢产物作为开发新型除草剂的先导化合物。20世纪末,随着分离技术的提高,使得对后者的研究越来越多。研究表明,毒素作为植物病原真菌的一种重要代谢产物对植物具有损伤和致病作用。目前,分离到的植物病原真菌毒素有近30种,但是做除草活性评价的不多。真菌毒素因具有结构特殊、类型新颖、种类丰富等特点为合理设计新型除草剂提供了重要信息,因此,寻找具有高活性和骨架新颖的植物病原真菌毒素成为除草剂研发的热点。我们从分离自狗尾草的大量狗尾草平脐蠕孢(Bipolaris setariae)菌株中筛选到一株对狗尾草具有强致病作用的菌株,对其活性代谢产物进行了分析。对狗尾草平脐蠕孢进行固体发酵,用乙酸乙酯对发酵物进行萃取,经过6次硅胶和凝胶柱层析得到对狗尾草具有明显致病作用的组分1和组分2。进一步采用硅胶柱层析、凝胶层析、薄层层析(TLC)以及高效液相色谱(HPLC)等手段分别从两组分中分离到邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)和4种蛇孢菌素(Ophiobolins)。活性测定表明,4种蛇孢菌素均可在狗尾草离体叶片上产生近圆形褐色斑,与病原菌***在狗尾草叶片上产生的病斑相似,为该病菌的主要致病活性物质。DINP在狗尾草离体叶片上可产生近圆形水浸状暗绿色病斑,病情发展缓慢。4种蛇孢菌素对狗尾草的致病活性强弱不同,以zxl-13的活性最强。用狗尾草离体叶片进行定量点滴5μl样品溶液并针刺微伤的方法对zxl-13测定,在毒素浓度为1mg/ml时,点滴处理12h即在狗尾草叶片上产生褐色近圆形斑点,以后病斑逐步扩大,处理后3天直径达5mm左右,3天后病斑基本不再扩展,但病斑颜色可进一步加深,成为周围深褐色、中部淡褐色或灰白色近圆形病斑。在毒素浓度分别为0.5mg/ml和0.1mg/ml时,处理2天后也均在狗尾草叶片上产生明显病斑,病斑直径大小分别为2～3mm和1～2mm。在不用针刺微伤的情况下,定量点滴5μl浓度为1mg/ml的样品溶液,处理2天后在狗尾草叶片上也同样可产生明显病斑,症状与针刺微伤的相同。已有的报道中用于测定毒素致病活性的离体叶片都需刺伤,本研究在此方法基础上又采用了无刺伤叶片进行测定,证明了所分离到的蛇孢菌素zxl-13对供试禾草较强的致病活性。

关键词：狗尾草平脐蠕孢毒素蛇孢菌素

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