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藤黄酸和雷帕霉素共载脂质体的制备及协同抗肿瘤活性研究

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中草药 2024年第9期55卷 2896-2911页

作者：丁欢欢姜先梅刘红梅齐瑶涂柯蓉陈琳蔡璐璐周先礼西南交通大学生命科学与工程学院四川成都610031 四川省医学科学院·四川省人民医院药学部四川成都610072 电子科技大学医学院个体化药物治疗四川省重点实验室四川成都610072

目的制备共载藤黄酸和雷帕霉素的脂质体(liposomes co-loaded with gambogic acid and rapamycin,GR@Lip)并优化其处方,研究GR@Lip的体外抗肿瘤机制、体内药动学和生物分布。方法以包封率、载药量及粒径为评价指标,通过单因素和正交设... 详细信息

目的制备共载藤黄酸和雷帕霉素的脂质体(liposomes co-loaded with gambogic acid and rapamycin,GR@Lip)并优化其处方,研究GR@Lip的体外抗肿瘤机制、体内药动学和生物分布。方法以包封率、载药量及粒径为评价指标,通过单因素和正交设计实验筛选GR@Lip的最佳处方,并对其进行表征和稳定性研究;通过CCK-8法和流式细胞术考察GR@Lip对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响,细胞划痕实验与Transwell实验考察GR@Lip对肿瘤细胞迁移与侵袭的影响,透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)和免疫荧光考察GR@Lip对肿瘤细胞自噬的影响,液相色谱-质谱联用技术(liquid chromotography with mass spectrometry,LC-MS)和活体成像仪研究GR@Lip的体内药动学和生物分布。结果GR@Lip的最佳处方为制备温度40℃,药脂比1∶1∶20,磷脂与胆固醇比例4∶1,超声功率195 W,超声时间5 min,水化介质为超纯水,水相pH值为7.1;该方法制备的GR@Lip藤黄酸包封率为(97.27±2.76)%,雷帕霉素包封率为(96.58±3.82)%,藤黄酸载药量为(3.29±0.44)%,雷帕霉素载药量为(4.91±0.44)%。TEM形态观察显示GR@Lip呈球形,动态光散射(dynamic light scattering,DLS)检测其平均粒径为(157.19±1.74)nm、ζ电位为(−22.1±1.3)mV,且具有良好的稳定性。体外抗肿瘤活性实验结果显示,藤黄酸和雷帕霉素联用能协同抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭,并显著促进肿瘤细胞凋亡,增强自噬。此外,体内药动学和生物分布结果显示,GR@Lip可在体内滞留更长时间且具有良好的肿瘤靶向性。结论成功制备了GR@Lip,揭示其具有通过多途径协同抗肿瘤的活性,并显著改善了藤黄酸和雷帕霉素的药动学行为,为进一步体内研究和未来临床应用提供了实验依据。

关键词：藤黄酸雷帕霉素共载脂质体抗肿瘤联合用药体内药动学生物分布增殖凋亡迁移浸袭自噬

藤黄酸下调蛋白C受体表达杀伤三阴性乳腺癌干细胞的作用机制

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中国组织工程研究 2024年

作者：李溯王清华达梦婷杨蕊陈道桢南京医科大学附属无锡妇幼保健院优生优育医学遗传研究所江南大学附属妇产医院优生优育医学遗传研究所青海大学附属医院乳腺疾病诊疗中心青海省海东市第二人民医院院长办公室

背景：藤黄酸对乳腺癌具有很强的细胞毒性，可有效杀伤三阴性乳腺癌干细胞，但潜在的机制尚不清楚。目的：探讨藤黄酸对三阴性乳腺癌干细胞的杀伤作用及可能的机制。方法：使用PharmMapper数据库预测藤黄酸的靶点蛋白，使用String网站... 详细信息

背景：藤黄酸对乳腺癌具有很强的细胞毒性，可有效杀伤三阴性乳腺癌干细胞，但潜在的机制尚不清楚。目的：探讨藤黄酸对三阴性乳腺癌干细胞的杀伤作用及可能的机制。方法：使用PharmMapper数据库预测藤黄酸的靶点蛋白，使用String网站构建各药物靶点蛋白互作网络关系，使用Cytoscape软件构建活性成分-作用靶点网络，通过R语言软件对潜在靶点进行KEGG信号通路富集分析。采用CCK-8法检测不同浓度藤黄酸对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231活力的影响，筛选适宜的作用浓度。采用细胞球培养法富集MDA-MB-231细胞干细胞，经过不同浓度(0,0.5,1.0,2.0μmol/L)藤黄酸作用24 h,TUNEL荧光染色与流式细胞仪检测干细胞凋亡，qPCR与Western blot检测蛋白C受体表达，Western blot检测p-PI3K、p-AKT、Caspase-3和Cleaved Caspase-3蛋白表达；将干细胞分4组培养：空白对照组(干细胞不做任何处理)、siRNA-NC组、siRNA-蛋白C受体组和siRNA-蛋白C受体+PI3K激动剂组，培养36 h后，采用Western blot法检测p-PI3K、p-AKT、Caspase-3和Cleaved Caspase-3蛋白表达。结果与结论：(1)网络药理学发现，三阴性乳腺癌干细胞标志物蛋白C受体是藤黄酸的作用靶点之一；KEGG富集分析涉及细胞凋亡、上皮生长因子受体、RAS和PI3K-AKT信号通路等；(2)CCK-8检测结果显示，藤黄酸可抑制MDA-MB-231细胞活力，半数抑制浓度IC50值为(1.18±0.34)μmol/L，因此后续实验选择浓度0.5,1.0,2.0μmol/L；(3)TUNEL荧光染色和流式细胞术检测证实，藤黄酸以剂量依赖的方式诱导三阴性乳腺癌干细胞凋亡(P 藤黄酸可下调蛋白C受体mRNA和蛋白表达，下调Caspase-3、p-PI3K和p-AKT蛋白表达，上调Cleaved Caspase-3蛋白表达(P 酸化水平(P 酸化水平(P 藤黄酸可能通过下调蛋白C受体来发挥三阴性乳腺癌及干细胞杀伤及诱导凋亡作用，进一步的分子机制可能和PI3K/AKT信号通路抑制有关。

关键词：三阴性乳腺癌干细胞网络药理学藤黄酸分子机制信号通路

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藤黄酸对脓毒症大鼠肠道损伤的保护作用

南昌大学学报（医学版） 2024年第2期64卷 23-27,34页

作者：曾静杨舒雅钱娴静张清陈娇敬媛媛汪耘吉张栋珉胥勋梅绵阳市第三人民医院内分泌科四川绵阳621100

目的探讨藤黄酸(GA)对脓毒症大鼠肠损伤的影响以及对RIP1/RIP3/MLKL信号通路的调节作用。方法取40只SPF级SD大鼠,按随机数字表法分为假手术(Sham)组、脓毒症(Spesis)组、低剂量GA组和高剂量GA组,各10只。除Sham组外,其余3组大鼠均采用... 详细信息

目的探讨藤黄酸(GA)对脓毒症大鼠肠损伤的影响以及对RIP1/RIP3/MLKL信号通路的调节作用。方法取40只SPF级SD大鼠,按随机数字表法分为假手术(Sham)组、脓毒症(Spesis)组、低剂量GA组和高剂量GA组,各10只。除Sham组外,其余3组大鼠均采用盲肠穿孔结扎法(CLP)建立脓毒症大鼠模型。低剂量GA组和高剂量GA组于造模前24 h分别灌胃给予50、100 mg·kg^(-1)GA。造模后12 h麻醉处死,收集外周血和小肠组织。采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)和白介素6(IL-6)表达水平;苏木素-伊红(HE)染色观察小肠组织病理变化并进行Chui’s评分;蛋白免疫印迹(Western blotting)法检测凋亡相关蛋白(Caspase-3、Bax和Bcl2)、紧密连接蛋白(ZO-1和Occludin)及RIP1/RIP3/MLKL信号通路相关蛋白的表达水平。结果与Sham比较,Spesis组大鼠肠黏膜受损明显,Chui’s评分显著升高(P<0.05);血清中炎性因子TNF-α、IL-1β、和IL-6表达明显增加(P<0.05);小肠组织中Bax、ZO-1和Occludin蛋白表达明显降低(P<0.05),而Caspase-3、Bcl2、MLKL、RIP1以及RIP3蛋白表达明显增加(P<0.05);与Spesis组比较,低剂量GA组和高剂量GA组大鼠肠黏膜损伤均有不同程度改善,Chui’s评分均明显降低(P<0.05);血清中炎性因子TNF-α、IL-1β、和IL-6表达均显著降低(P<0.05);小肠组织中Bax、ZO-1和Occludin蛋白表达明显增加(P<0.05),而Caspase-3、Bcl2、MLKL、RIP1以及RIP3蛋白表达明显降低(P<0.05)。结论GA能够减轻脓毒症诱导的大鼠肠道损伤,这或许与RIP1/RIP3/MLKL信号通路密切相关。

关键词：藤黄酸脓毒症肠道损伤炎症反应信号通路动物,实验大鼠

基于网络药理学和实验验证探讨藤黄酸抑制膀胱癌的作用及机制

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中南药学 2024年第2期22卷 416-422页

作者：陈瑞琦熊洪刘宏伟广东医科大学附属医院泌尿外科研究室广东湛江524001

目的利用网络药理学和实验验证探讨藤黄酸(gambogic acid,GA)抑制膀胱癌的作用及机制。方法利用PubChem、PharmMapper、GeneCards数据库和Venny 2.1.0获取GA抑制膀胱癌的潜在靶基因;通过STRING数据库和Cytoscape 3.9.1软件构建蛋白互作... 详细信息

目的利用网络药理学和实验验证探讨藤黄酸(gambogic acid,GA)抑制膀胱癌的作用及机制。方法利用PubChem、PharmMapper、GeneCards数据库和Venny 2.1.0获取GA抑制膀胱癌的潜在靶基因;通过STRING数据库和Cytoscape 3.9.1软件构建蛋白互作图;通过DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析,并进行可视化处理。通过CCK-8、细胞克隆形成实验检测GA对UM-UC-3细胞增殖能力的影响;通过细胞划痕实验、Transwell实验检测GA对UM-UC-3细胞迁移和侵袭能力的影响;通过流式细胞术检测GA对UM-UC-3细胞凋亡的影响;通过Western blot检测GA处理UM-UC-3后细胞PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT、FoxO1的蛋白水平变化。结果筛选出GA抑制膀胱癌的潜在靶点57个,核心靶点为EP300。GO富集分析结果显示GA抑制膀胱癌可能涉及生物学过程26个、细胞组分17个、分子功能28个。KEGG通路富集分析显示GA抑制膀胱癌可能与PI3K/AKT、FoxO1、HIF-1信号通路有关。细胞学实验表明,与对照组相比,GA处理24 h后,UM-UC-3细胞的增殖、迁移、侵袭能力均降低,凋亡率升高;UM-UC-3细胞的PI3K、p-PI3K、p-AKT的蛋白表达水平均下调,FoxO1的蛋白表达水平上调。结论GA抑制膀胱癌UM-UC-3细胞的增殖、迁移、侵袭并促进其凋亡,其机制可能与PI3K/AKT/FoxO1信号通路有关。

关键词：网络药理学藤黄酸膀胱癌增殖迁移侵袭凋亡

基于网络药理学分析藤黄酸治疗牙周炎的分子机制

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空军军医大学学报 2024年

作者：曹晓冯艳青付子波陈珊中山大学第一附属医院口腔科

目的应用网络药理学和分子对接技术探讨藤黄中主要成分藤黄酸（GA）在牙周炎治疗中的作用及分子机制。方法使用SwissTargetPrediction、SEA及SuperPred数据库获取GA的相关靶点；利用GeneCards、DisGeNET及CTD数据库获取牙周炎的相关... 详细信息

目的应用网络药理学和分子对接技术探讨藤黄中主要成分藤黄酸（GA）在牙周炎治疗中的作用及分子机制。方法使用SwissTargetPrediction、SEA及SuperPred数据库获取GA的相关靶点；利用GeneCards、DisGeNET及CTD数据库获取牙周炎的相关靶点；通过构建韦恩图获取药物和疾病的共同靶点；将共同靶点上传至STRING在线平台构建共同靶点“蛋白质相互作用（PPI）网络”，并运用Cytoscape 3.10.0软件对PPI网络进行可视化处理并筛选出关键靶点；使用Metascape数据库对关键靶点进行GO富集分析和KEGG富集分析，并构建“KEGG通路-关键靶点”网络图；通过PDB数据库获取药物关键靶点度值前10的靶点蛋白pdb文件，使用AutoDock4软件进行分子对接。结果获得“药物-疾病-共同靶点”185个，包括STAT3、CASP3、TLR4、HIF1-α、MTOR、STAT1、ITGB1、HDAC1、ITGB3、CASP8等核心靶点；KEGG分析共获得141条信号通路，包括中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成、PI3K-AKT、Toll样受体等多条信号通路；分子对接结果显示GA与对应关键靶点结合能均≤-5 kJ/mol，药物结合能力较好。结论 GA可通过参与NETs形成、PI3K-AKT、Toll样受体等通路，调节免疫反应、炎症反应、组织修复，发挥对牙周炎的治疗作用。

关键词：牙周炎藤黄酸网络药理学分子对接

纳米LDH作为藤黄酸吸附和释放载体的试验和分子对接模拟

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中南药学 2024年第5期22卷 1194-1200页

作者：王姗刘琦崔婷婷张海文赵柔彭绪玲韩晓燕天津中医药大学中药学院天津300193

目的以藤黄酸(GA)为模型药物,将GA吸附在层状双金属氢氧化物(LDH)表面从而获得GA-LDH复合物。方法采用高效液相色谱法(HPLC)测定GA含量,并进行方法学验证。采用共沉淀、离子交换、剥离-重组、胶束载药等方法制备GA-LDH复合物。以载药... 详细信息

目的以藤黄酸(GA)为模型药物,将GA吸附在层状双金属氢氧化物(LDH)表面从而获得GA-LDH复合物。方法采用高效液相色谱法(HPLC)测定GA含量,并进行方法学验证。采用共沉淀、离子交换、剥离-重组、胶束载药等方法制备GA-LDH复合物。以载药量和包封率为指标,对载药方法、药载比和不同粒径大小的载体进行单因素考察。采用IR和XRD等对样品结构表征,考察GA-LDH的缓冲及缓释性能;采用分子对接方法计算GA与 LDH之间的结合能大小。结果确定以离子交换法、药载比为3∶5、水热合成LDH制备GA-LDH复合物的最佳制备工艺。优化后GA-LDH的载药量和包封率分别为21.37%、46.29%。酸碱滴定试验发现GA-LDH具有和LDH相似的缓冲性能。体外释放试验表明,GA-LDH具有一定的缓释效果,释药机制为被动扩散过程。分子对接结果从理论上佐证了GA-LDH复合物的形成。结论该载药复合物具有良好的载药性能和缓冲性能,有望成为一种新型的中药抗肿瘤成分高效载体。

关键词：层状双金属氢氧化物藤黄酸缓释性能分子对接

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藤黄酸对结肠癌细胞抑制机制及免疫作用研究

沈阳药科大学学报 2022年第5期39卷 541-546页

作者：徐亚杰刘彤中国医科大学附属第一医院药学部辽宁沈阳110001 中国医科大学药学院辽宁沈阳110122 辽宁省药品检验检测院辽宁沈阳110036

目的考察藤黄酸对结肠癌细胞的作用并通过基因表达谱预测藤黄酸可能参与的通路,对预测的通路进行验证,并对涉及的免疫相关通路进行挖掘。方法应用MTT细胞活力测定不同浓度梯度的藤黄酸对结肠癌SW620细胞增殖能力的影响;测定藤黄酸给药... 详细信息

目的考察藤黄酸对结肠癌细胞的作用并通过基因表达谱预测藤黄酸可能参与的通路,对预测的通路进行验证,并对涉及的免疫相关通路进行挖掘。方法应用MTT细胞活力测定不同浓度梯度的藤黄酸对结肠癌SW620细胞增殖能力的影响;测定藤黄酸给药组和对照组的基因表达谱,筛选差异表达基因(DEGs),应用GSEA方法对两组进行通路分析。采用Western blot方法检测藤黄酸处理后结肠癌SW620细胞PI3K-AKT信号通路PI3K和磷酸化AKT蛋白的表达;将Imm Port数据库提取到的免疫相关基因集与差异表达基因集进行韦恩图分析,挖掘涉及到的免疫相关通路。结果藤黄酸能够抑制结肠癌细胞增殖,并呈浓度依赖性方式。藤黄酸给药处理后,共筛选出342个差异表达基因,GSEA分析主要富集在PI3K-AKT信号通路、TGF-β信号通路和Wnt/β-catenin等信号通路;Western blot分析进一步证实了藤黄酸能够浓度依赖性抑制PI3K-AKT信号通路中PI3K和磷酸化AKT蛋白的表达。获取到53个差异表达的免疫基因,KEGG通路富集结果提示,通路主要富集在抗原提呈、炎症性肠病和产生IgA的肠道免疫网络等通路,提示藤黄酸在免疫方面可能主要通过增加抗原提呈作用介导其发挥结肠癌免疫调节作用。结论藤黄酸以浓度依赖性方式抑制结肠癌细胞增殖,主要通过PI3K-AKT信号通路发挥其抑制作用,此外在免疫调节方面可能通过增加抗原提呈作用介导结肠癌免疫调节作用。

关键词：藤黄酸 PI3K-AKT信号通路 GSEA 免疫调节结肠癌

藤黄酸通过CYLD/NF-κB信号通路抑制高糖环境下RPE细胞上皮-间充质转化的作用

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眼科新进展 2022年第12期42卷 937-941页

作者：陈晶庞东渤锦州医科大学附属第一医院眼科辽宁省锦州市121000 黑龙江省森工总医院黑龙江省哈尔宾市150000

目的基于去泛素化酶圆柱瘤蛋白/核因子κB(CYLD/NF-κB)通路,研究藤黄酸(GA)对高糖环境下视网膜色素上皮(RPE)细胞上皮-间充质转化(EMT)的作用。方法体外培养ARPE-19细胞,高糖诱导,实验分为NC组(含5.5 mmol·L^(-1)葡萄糖),HG组(含30 m... 详细信息

目的基于去泛素化酶圆柱瘤蛋白/核因子κB(CYLD/NF-κB)通路,研究藤黄酸(GA)对高糖环境下视网膜色素上皮(RPE)细胞上皮-间充质转化(EMT)的作用。方法体外培养ARPE-19细胞,高糖诱导,实验分为NC组(含5.5 mmol·L^(-1)葡萄糖),HG组(含30 mmol·L^(-1)葡萄糖),HG+不同剂量GA组(2μmol·L^(-1)、4μmol·L^(-1)、8μmol·L^(-1) GA分别预处理RPE细胞1 h,加30 mmol·L^(-1)葡萄糖)。CCK-8检测各组RPE细胞增殖活力,免疫荧光染色检测RPE细胞中α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、去泛素化酶圆柱瘤蛋白(CYLD)表达;Western blot检测RPE细胞中α-SMA、CYLD、磷酸化核转录因子κB(p-NF-κB)蛋白表达。结果与NC组相比,HG组RPE细胞出现明显增殖,RPE细胞中α-SMA、p-NF-κB蛋白表达均增加,CYLD蛋白表达减少(均为P<0.01);与HG组相比,HG+不同剂量GA组RPE细胞增殖均明显受到抑制,RPE细胞中α-SMA、p-NF-κB蛋白表达均减少,CYLD表达均增加(均为P<0.01),且均呈剂量依赖性。结论GA可抑制高糖环境下RPE细胞EMT,其抑制作用与上调CYLD,抑制NF-κB活化有关。

关键词：藤黄酸上皮-间充质转化高糖视网膜色素上皮细胞去泛素化酶圆柱瘤蛋白

藤黄酸通过调节PPARγ表达与内质网应激抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤生长

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现代肿瘤医学 2022年第5期30卷 773-778页

作者：赵东陆邢琦宋航赵佳哈尔滨市第一医院血液病肿瘤研究所黑龙江哈尔滨150010 哈尔滨医科大学基础医学院黑龙江哈尔滨150081

目的:探讨藤黄酸(gambogic acid,GA)对弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselarge B-cell lymphoma,DLBCL)细胞增殖活性与凋亡的影响,以及对小鼠DLBCL肿瘤生长的影响与其机制研究。方法:将培养的DLBCL细胞系OCI-ly8和SUDHL-4随机分成空白对照组... 详细信息

目的:探讨藤黄酸(gambogic acid,GA)对弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselarge B-cell lymphoma,DLBCL)细胞增殖活性与凋亡的影响,以及对小鼠DLBCL肿瘤生长的影响与其机制研究。方法:将培养的DLBCL细胞系OCI-ly8和SUDHL-4随机分成空白对照组与0.5、1.0、2.5、5.0、10.0μmol/L藤黄酸组,CCK-8实验和Annexin V-FITC/PI实验分别检测各处理组细胞活性和凋亡情况。通过小鼠皮下注射SUDHL-4细胞悬液构建DLBCL模型,将造模成功的10只小鼠随机分为对照组与藤黄酸组,每组5只,藤黄酸组小鼠尾静脉注射藤黄酸(1 mg/kg),对照组小鼠注射等量生理盐水,每日注射一次,持续14天。期间每隔一日测量小鼠的体重与肿瘤体积,14天后取小鼠肿瘤组织并称重,免疫组织化学染色检测肿瘤组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)表达,Western blot检测内质网应激标记蛋白GRP78、CHOP、Caspase-4、p-JNK、p-PERK的表达水平,TUNEL法检测细胞凋亡情况。结果:经不同浓度藤黄酸干预的OCI-ly8和SUDHL-4细胞存活率较空白对照组均显著下降(P藤黄酸干预的小鼠体重较对照组小鼠体重差异无统计学意义(P>0.05),而肿瘤体积显著减小(P藤黄酸可抑制DLBCL细胞的增殖活性、促进细胞凋亡并抑制小鼠DLBCL的生长,其机制可能与调控PPARγ表达与内质网应激相关。

关键词：弥漫性大B细胞淋巴瘤藤黄酸内质网应激凋亡肿瘤生长