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新型蒽醌类衍生物HG251诱导人白血病K562/DOX细胞凋亡的机制

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中国药理学通报 2008年第10期24卷 1340-1343页

作者：张忠泉徐玫谢松强胡国强姬汴生河南大学药学院河南开封475001 河南大学药物研究所河南开封475001

目的探讨新型蒽醌类衍生物HG251诱导K562/DOX细胞凋亡的机制。方法以MTT法检测细胞活力,流式细胞仪检测细胞周期变化、凋亡率、线粒体膜电位的变化,Western blot检测P-gp及凋亡相关蛋白如半胱天冬蛋白酶-3、-8、-9、p53、Bcl-xL、cytoch... 详细信息

目的探讨新型蒽醌类衍生物HG251诱导K562/DOX细胞凋亡的机制。方法以MTT法检测细胞活力,流式细胞仪检测细胞周期变化、凋亡率、线粒体膜电位的变化,Western blot检测P-gp及凋亡相关蛋白如半胱天冬蛋白酶-3、-8、-9、p53、Bcl-xL、cytochrome C的表达。结果HG251剂量依赖性的抑制K562/DOX细胞的生长、降低线粒体膜电位并诱导其凋亡;上调p53并下调Bcl-xL;诱导半胱天冬蛋白酶-3、-8、-9的活化及cytochrome C的释放,但对P-gp的表达无影响。结论HG251通过干扰p53及Bcl-xL的表达而克服K562/DOX细胞的多药耐药,并通过细胞膜死亡受体途径及线粒体途径诱导其细胞凋亡。

关键词：蒽醌类衍生物凋亡半胱天冬蛋白酶线粒体膜电位多药耐药性

9种蒽醌类衍生物对重组人蛋白激酶CK2活性的影响及构效浅析

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中国药理学通报 2007年第6期23卷 733-737页

作者：林小聪李春梅刘新光陈小文梁念慈广东医学院生物化学与分子生物学研究所广东湛江524023 广东药学院生化教研室广东广州510240 深圳市儿童医院儿科研究所广东深圳518026

目的观察9种蒽醌类衍生物对重组人蛋白激酶CK2全酶活性的影响,并进行构效分析。方法将利用基因工程技术获得的重组人CK2α′及β亚基在体外等摩尔混合构成CK2全酶。通过测定药物作用后转移到CK2底物上的[γ-32P]ATP的32P的放射性活度,... 详细信息

目的观察9种蒽醌类衍生物对重组人蛋白激酶CK2全酶活性的影响,并进行构效分析。方法将利用基因工程技术获得的重组人CK2α′及β亚基在体外等摩尔混合构成CK2全酶。通过测定药物作用后转移到CK2底物上的[γ-32P]ATP的32P的放射性活度,探讨蒽醌类衍生物对重组人CK2全酶活性的抑制作用,并采用半数效量概率单位法计算其IC50值。结果米托蒽醌、2-羧基蒽醌、1,2-二氨蒽醌、1,8-二羟蒽醌和醌茜能明显抑制重组人CK2全酶活性,其IC50值分别是0.66、0.81、8.81、28.76和61.26μmol·L-1;其中米托蒽醌、2-羧基蒽醌和1,2-二氨蒽醌的作用效果均强于目前已知的CK2抑制剂DRB和A3。1-氨基蒽醌和1-氯蒽醌对CK2的作用效果较弱,其IC50值分别为143.38和221.18μmol·L-1;而蒽醌和2-乙基蒽醌对CK2的活性则没有明显的影响。构效分析表明:C2上的-COOH、C8位上的-OH以及C2上的-NH2可能分别是2-羧基蒽醌、1,8-二羟蒽醌和1,2-二氨基蒽醌的药效基团;而C2上的-CH2CH3和C1上的-Cl可能分别是2-乙基蒽醌和1-氯蒽醌的非必需基团。结论米托蒽醌、2-羧基蒽醌和1,2-二氨蒽醌是3种较强的重组人蛋白激酶CK2的抑制剂。

关键词：蛋白激酶CK2 蒽醌类衍生物 IC50 构效分析

新的蒽醌类衍生物1-硝基-2-酰基蒽醌-苯丙氨酸通过抑制NF-κB/p65信号通路降低乳腺癌MCF-7细胞的迁移能力

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中国生物化学与分子生物学报 2017年第3期33卷 269-277页

作者：李玉英牛敏张立伟王转花化学生物学与分子工程教育部重点实验室山西大学生物技术研究所太原030006

肿瘤细胞的侵袭和转移与大多数癌症患者的死亡率密切相关。了解肿瘤细胞的迁移机制可为阻断肿瘤细胞的转移提供一个关键的策略。蒽醌衍生物具有一定的抗肿瘤作用,我们结合抗肿瘤药物的作用机制以及蒽醌类衍生物的构效关系,设计合成了一... 详细信息

肿瘤细胞的侵袭和转移与大多数癌症患者的死亡率密切相关。了解肿瘤细胞的迁移机制可为阻断肿瘤细胞的转移提供一个关键的策略。蒽醌衍生物具有一定的抗肿瘤作用,我们结合抗肿瘤药物的作用机制以及蒽醌类衍生物的构效关系,设计合成了一类新的酰胺蒽醌衍生物1-硝基-2-酰基蒽醌-苯丙氨酸(简称C7),发现其具有很好的抗肿瘤活性。为了探究蒽醌类衍生物C7对人乳腺癌MCF-7细胞迁移的作用及其机制,本文首先采用MTT比色法检测蒽醌类衍生物C7对人乳腺癌细胞MCF-7生长活力的影响,结果证明较高浓度(60~100μg/m L)的蒽醌类衍生物C7对乳腺癌MCF-7细胞的增殖具有明显的抑制作用。其次,采用细胞划痕实验检测C7对MCF-7细胞迁移的影响,发现较低浓度(20~40μg/m L)的蒽醌类衍生物C7可以显著降低MCF-7细胞的迁移率。为进一步探究C7抑制MCF-7细胞迁移的分子机制,通过免疫荧光技术检测NF-κB/p65蛋白的核转位情况;同时利用qRT-PCR及Western印迹实验检测C7对MCF-7细胞中NF-κB/p65通路及迁移相关基因和蛋白质表达的影响。结果表明C7可以下调细胞质中IκBα的磷酸化,降低NF-κB/p65蛋白的核转位,减小MMP-2和MMP-9蛋白的表达。因此,C7可能是通过抑制NF-κB/p65信号通路的活化,抑制MMP-2和MMP-9蛋白的表达,进而抑制MCF-7细胞的迁移。

关键词：蒽醌类衍生物迁移基质金属蛋白酶2 基质金属蛋白酶9 NF-κB/p65

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5种大黄蒽醌类衍生物解离常数的测定

中国中药杂志 2007年第2期32卷 166-168页

作者：李菲丁中涛曹秋娥云南大学化学系云南昆明650091

中药有效成分的酸碱性不仅是药物的生产、制剂、分析及贮存中常要利用的性质，也与药物在体内的吸收、分布、代谢，以及药物对皮肤、黏膜、肌肉、内脏的刺激等密切相关。因此，测定中药有效成分的离解常数（Ka）具有一定的意义。目前，... 详细信息

中药有效成分的酸碱性不仅是药物的生产、制剂、分析及贮存中常要利用的性质，也与药物在体内的吸收、分布、代谢，以及药物对皮肤、黏膜、肌肉、内脏的刺激等密切相关。因此，测定中药有效成分的离解常数（Ka）具有一定的意义。目前，用于测定离解常数的方法较多，常见的有紫外光谱法、电位滴定法、各种常规电泳法及高效毛细管区带电泳法（CZE）。其中CZE法是以分析物在不同pH下的电泳淌度作为理论依据，因此用该法测定离解常数既不需要知道样品溶液的浓度也不要求样品具有很高的纯度。此外，毛细管区带电泳法灵敏度高、用样量少，对于某些因溶解度较差或纯度不高而无法用其他方法测定的样品具有无可比拟的优点，因而被认为是测定离解常数方便而有效的方法.

关键词：蒽醌类衍生物测定毛细管区带电泳法解离常数离解常数大黄样品溶液有效成分

薄层色谱扫描法测定清肾颗粒中蒽醌类衍生物的含量

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安徽医药 2011年第5期15卷 569-571页

作者：吴溪孟楣魏良兵王晓玉高家荣安徽中医学院第一附属医院国家三级中药药剂实验室安徽合肥230031

目的建立同时测定清肾颗粒中蒽醌类衍生物的含量测定方法。方法采用薄层扫描法对清肾颗粒中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄素甲醚、大黄酚进行含量测定。展开剂为正己烷-乙酸乙酯-甲酸(30∶10∶0.5),扫描波长λS=435 nm,参比波长λR=... 详细信息

目的建立同时测定清肾颗粒中蒽醌类衍生物的含量测定方法。方法采用薄层扫描法对清肾颗粒中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄素甲醚、大黄酚进行含量测定。展开剂为正己烷-乙酸乙酯-甲酸(30∶10∶0.5),扫描波长λS=435 nm,参比波长λR=650nm。结果芦荟大黄素的线性范围是0.023 6～0.118 1μg(r=0.998 13),平均回收率101.32%,RSD=2.44%(n=6);大黄酸的线性范围是0.060 0～0.300 0μg(r=0.998 61),平均回收率为101.31%,RSD=1.45%(n=6);大黄素的线性范围是0.045 0～0.225 0μg(r=0.998 41),平均回收率为100.82%,RSD=2.36%(n=6);大黄素甲醚线性范围是0.046 7～0.233 3μg(r=0.99681),平均回收率为100.87%,RSD=2.80%(n=6);大黄酚线性范围是0.032 5～0.162 5μg(r=0.997 56),平均回收率为105.35%,RSD=2.49%(n=6)。结论该方法简便、快捷、准确,可用于清肾颗粒中蒽醌类衍生物的含量测定。

关键词：薄层色谱扫描法清肾颗粒蒽醌类衍生物含量测定

MELC法与常规HPLC法在检测大黄药材中5种蒽醌类衍生物成分含量的比较研究

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贵州医药 2018年第5期42卷 537-539页

作者：潘家峰亳州市食品药品检验中心安徽亳州236000

目的比较微乳液相色谱法(MELC)与常规高效液相色谱法(HPLC)检测大黄药材中5种蒽醌类衍生物成分含量的效果。方法分别采用MELC法与常规HPLC法检测大黄药材中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚5种蒽醌类衍生物成分的含量。... 详细信息

目的比较微乳液相色谱法(MELC)与常规高效液相色谱法(HPLC)检测大黄药材中5种蒽醌类衍生物成分含量的效果。方法分别采用MELC法与常规HPLC法检测大黄药材中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚5种蒽醌类衍生物成分的含量。结果常规HPLC法在芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚进样量为4.7~47.2μg/mL、5.1~51.0μg/mL、5.5~55.0μg/mL、6.3~63.0μg/mL及0.4~40.0μg/mL时,均与峰面积表现出良好的线性关系;MELC法在芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚进样量为4.7~47.2μg/mL、5.1~51.0μg/mL、5.5~55.0μg/mL、6.3~63.0μg/mL及0.4~40.0μg/mL时,亦与峰面积表现出良好线性关系。HPLC法加样回收率99.63%、100.37%、98.92%、99.47%、99.68%,RSD:1.82%、2.26%、1.89%、1.75%、2.13%;MELC法加样回收率98.67%、97.53%、101.37%、99.34%、99.52%,RSD:0.31%、0.38%、0.49%、0.53%、0.87%。结论 MELC法比常规HPLC法检测更便捷准确,干扰低,更适合用于大黄的质量控制。

关键词：微乳液相色谱法常规高效液相色谱法大黄蒽醌类衍生物

药味配伍对小承气汤中蒽醌类衍生物溶出率的影响

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中草药 2000年第11期31卷 824-826页

作者：席先蓉刘江书陈庆贵阳中医学院药学系 550002

目的 :研究药味配伍对小承气汤中有效成分蒽醌类衍生物溶出率的影响。方法 :用薄层层析 -紫外分光光度法测定了大黄及大黄与不同药物配伍组水煎液中游离蒽醌及结合型蒽醌的含量。结果 :测定数据经统计检验显示 ,与大黄水煎液相比合煎方... 详细信息

目的 :研究药味配伍对小承气汤中有效成分蒽醌类衍生物溶出率的影响。方法 :用薄层层析 -紫外分光光度法测定了大黄及大黄与不同药物配伍组水煎液中游离蒽醌及结合型蒽醌的含量。结果 :测定数据经统计检验显示 ,与大黄水煎液相比合煎方中结合型大黄酸及游离大黄素含量变化不显著 ,其余各配伍组水煎液中游离蒽醌、结合型蒽醌含量变化均极显著 (P蒽醌类成分产生的影响不同。

关键词：小承气汤大黄厚朴枳实蒽醌类衍生物

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聚酰胺树脂分离纯化芦荟蒽醌衍生物

时珍国医国药 2008年第1期19卷 160-161页

作者：刘太平李芬芳邢健敏黄莹中南大学化学化工学院湖南长沙410083

目的研究纯化芦荟蒽醌衍生物的工艺条件。方法对照乙醇梯度洗脱所得各组分的HPLC谱图,考察聚酰胺树脂富集、纯化芦荟蒽醌的吸附性能和洗脱参数。结果通过聚酰胺树脂富集与纯化,并采用40%,60%,70%,80%乙醇梯度洗脱,可以使芦荟蒽醌衍生物... 详细信息

目的研究纯化芦荟蒽醌衍生物的工艺条件。方法对照乙醇梯度洗脱所得各组分的HPLC谱图,考察聚酰胺树脂富集、纯化芦荟蒽醌的吸附性能和洗脱参数。结果通过聚酰胺树脂富集与纯化,并采用40%,60%,70%,80%乙醇梯度洗脱,可以使芦荟蒽醌衍生物得到较好的分离。结论该法的精确度、稳定性、重复性和回收率都较好,且操作简便易行。

关键词：芦荟蒽醌类衍生物聚酰胺树脂紫外-可见分光光度法高效液相色谱法

两种蒽醌衍生物通过ROS-JNK信号通路诱导HCT116细胞死亡的研究

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两种蒽醌衍生物通过ROS-JNK信号通路诱导HCT116细胞死亡的研究

作者：管英英山西大学

学位级别：硕士

蒽醌类化合物主要存在于虎杖、大黄、芦荟等多种中草药中,具有抗菌、降血压、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性,有的药物已应用于临床。天然的蒽醌类化合物存在含量低,提取困难、难分离,有心脏毒性等缺点。因此,结合抗肿瘤药物的作用原理... 详细信息

蒽醌类化合物主要存在于虎杖、大黄、芦荟等多种中草药中,具有抗菌、降血压、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性,有的药物已应用于临床。天然的蒽醌类化合物存在含量低,提取困难、难分离,有心脏毒性等缺点。因此,结合抗肿瘤药物的作用原理和机制以及蒽醌类衍生物的构效关系,合成高效低毒的衍生物是目前开发新药的重要途径。本课题组前期设计合成了 7种具有酰胺键的蒽醌类衍生物,并通过MTT法检测这7种蒽醌衍生物对8种肿瘤细胞株的增殖抑制作用,结果显示:取代基团为甘氨酸,亮氨酸,脯氨酸,缬氨酸,苯丙氨酸这5种化合物可以明显的抑制食管癌细胞株EC9706、胆管癌细胞株QBC-939、肝癌细胞株HepG2、胃癌细胞株SGC-7901、结肠癌细胞株HCT116等肿瘤细胞的增殖,其中取代基团为亮氨酸和缬氨酸的蒽醌衍生物（分别标记为:C2和C3）对HCT116细胞增殖的抑制率最明显。本文主要探究了 C2、C3对人结肠癌HCT116细胞的作用及其机制,研究内容如下:1、为了检测C2和C3与生物大分子相互作用,通过紫外光谱、荧光光谱、圆二色谱等方法检测了 C2和C3与牛血清白蛋白（BSA）和小牛胸腺DNA（CT-DNA）的相互作用,实验结果表明:两种衍生物能与BSA相结合,使其内源荧光发生静态猝灭,并且破坏了 BSA的α-螺旋结构;通过嵌插作用与DNA相互作用,减弱了其碱基间的相互作用。C2和C3与BSA和DNA相互作用显著,这为进一步检测C2和C3的抗癌活性奠定了理论基础。2、采用MTT法检测C2和C3对人结肠癌HCT116细胞增殖的抑制作用,呈剂量和时间依赖性。分别采用不同浓度的两种衍生物作用HCT116细胞,用普通倒置显微镜观察作用24 h后,细胞形态的变化,发现随着衍生物浓度的增大,细胞发生显著皱缩变圆且细胞间距增大;用DAPI染色法观察细胞核形态的变化,可见细胞核固缩,细胞核呈现大小和形态不同的现象。通过流式细胞术检测两种衍生物对HCT116细胞凋亡和周期的影响,发现细胞周期被阻滞,出现凋亡现象,但是凋亡现象不十分明显,猜测衍生物可能诱导细胞发生自噬。通过MDC染色和GFP-LC3定位检测,发现两种衍生物能显著诱导HCT116细胞发生自噬。两种化合物结构相似,作用机理相同,以C3对细胞的作用为例,检测了一定浓度C3作用细胞后,随着作用时间的变化,凋亡相关蛋白Cleaved PARP、Cleaved caspase9、Cleaved caspase3、p-Bcl-2、p-Bcl-xL、Bax 以及 Bcl-2、Bcl-xL 的变化情况。结果发现凋亡相关蛋白 Cleaved PARP、Cleaved caspase 9、Cleaved caspase 3、p-Bcl-2、p-Bcl-xL、Bax表达量明显增多,而Bcl-2、Bcl-xL的表达量显著降低,由此表明C3能显著诱导HCT116细胞发生凋亡;并且自噬相关蛋白P62的表达量显著降低,LC3Ⅱ、Beclin-1表达量明显升高,可知C3也能显著诱导HCT116细胞发生自噬。3、为了进一步检测C3诱导HCT116细胞发生自噬和凋亡的机理,通过流式细胞术检测不同浓度C3作用于HCT116细胞后,ROS水平的变化。结果显示,随C3浓度的升高,ROS水平显著增高;当使用ROS的特异抑制剂NAC和C3共同作用后,与单独C3作用相比,ROS水平显著降低。用相同浓度的C3处理HCT116细胞后,采用Western Blot技术检测发现p-JNK1和p-JNK2蛋白的表达量升高且呈时间依赖性。当NAC抑制ROS后,p-JNK1和p-JNK2蛋白表达量显著降低。因此,C3诱导HCT116细胞发生自噬和凋亡,很可能是通过ROS-JNK信号通路。当用JNK磷酸化的特异性抑制剂SP500125和C3共同作用HCT116细胞后,与单独C3作用相比,Western Blot技术分析发现Cleaved caspase 9、Cleaved caspase 3、LC3Ⅰ和LC3Ⅱ、Beclin-1的表达量显著降低;经MTT检测后,发现细胞活力显著升高。JNK1/2siRNA干扰后其结果一致,可见C3可能是通过ROS-JNK信号通路诱导HCT116细胞发生自噬和凋亡。上述结果为探究酰胺蒽醌衍生物抗癌活性的研究奠定了基础,也为新药的开发提供了科学依据。

关键词：蒽醌类衍生物 HCT116细胞 ROS JNK 凋亡自噬