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菊苣复方调控“肠-肾”轴抗高尿酸血症肾功能损伤机制研究

菊苣复方调控“肠-肾”轴抗高尿酸血症肾功能损伤机制研究

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作者：穆卡然·艾买江（Mukaram Amatjan）西南民族大学

学位级别：硕士

目的:高尿酸血症肾病(Hyperuricaemic nephropathy,HN)发病机制复杂,患病率逐年升高,严重危及人类生命健康。中医药及民族医药在降尿酸(Uric acid,UA)延缓肾脏功能损伤方面具有较好的疗效优势。菊苣复方(Cichorium intybus ***,CILF)是... 详细信息

目的:高尿酸血症肾病(Hyperuricaemic nephropathy,HN)发病机制复杂,患病率逐年升高,严重危及人类生命健康。中医药及民族医药在降尿酸(Uric acid,UA)延缓肾脏功能损伤方面具有较好的疗效优势。菊苣复方(Cichorium intybus ***,CILF)是临床经验方,在治疗痛风和高尿酸血症方面疗效确切。本研究运用网络药理学及分子对接技术,对CILF抗HN药效物质及潜在作用靶点、信号通路等进行预测分析,并建立HN大鼠模型进行相关实验验证;同时,通过对粪便样本进行16S r RNA高通量测序分析,研究肠道菌群丰度和结构变化,从“肠-肾”轴机制角度,深入探讨CILF抗高尿酸血症肾功能损伤机制,以期指导CILF的临床合理用药,并为该复方的进一步开发提供理论基础。方法:(1)基于网络药理学和分子对接技术探讨CILF抗HN作用机制研究:利用在线数据库TCMSP、Pub Med等平台进行检索,筛选出CILF潜在的活性成分。应用Swiss Target Prediction数据库中得到CILF活性成分相关作用靶点的预测结果。利用Drug Bank数据库、Gene Cards数据库、Dis Ge NET数据库、OMIM数据库检索和收集HN的治疗靶点。使用Cytoscape 3.8.0软件构建“复方-活性成分-靶点”网络;将CILF与HN共同靶点导入STRING数据库中,得到蛋白互作信息,并对PPI网络进行可视化分析,识别核心靶点。采用R语言的“cluster Profiler”包进行GO功能富集和KEGG通路分析,筛选得到复方干预疾病的相关生物学过程和途径,并将富集分析结果可视化并绘制条形图。基于网络药理学预测结果,将活性成分作为配体,IL-6,TNF,IL-1β,STAT3,VEGFA和SIRT1这6个关键靶点作为受体;运用Pub Chem数据库检索活性成分的2D结构,导入Chem Office软件对各化合物分子进行能量最小化,并利用Auto Dock Tools软件将其格式转换,作为小分子配体备用;通过RCSB PDB数据库下载受体蛋白的三维结构。使用Auto Dock Tools软件将蛋白进行去水、加氢、计算原子电荷和设置原子类型,作为受体备用。使用Auto Dock Vina平台对选定的目标进行分子对接模拟,选择具有最佳结合亲和力的作为最终对接构象,并通过Py MOL软件进行可视化。(2)CILF对大鼠HN的药效验证及作用机制研究:在前期网络药理学和分子对接的基础上,建立了盐酸乙胺丁醇联合腺嘌呤诱导大鼠HN动物模型。在药效作用方面,分别从CILF给药缓解UA、血清尿素氮(Serum urea nitrogen,UREA)和肌酐(Creatinine,CREA)水平变化,以及肾脏组织病理形态学变化等,多药效指标综合探讨并验证CILF抗大鼠HN的药效作用。同时,在机制探讨方面,结合网络药理学与分子对接预测结果,分别通过RT-q PCR和免疫组织化学分析中药复方抑制STAT3,VEGFA和SIRT1的表达,评估肾脏中相关m RNA和蛋白质的表达水平,以及改善肾功能障碍的症状。多层级、多途径、多技术联合,整合探讨CILF抗HN的作用机制。(3)CILF对大鼠HN的肠道菌群研究:在无菌条件下收集大鼠肠道粪便,采用无菌冻存管收集大鼠中段部位粪便,密封放置于-80℃保存;通过对各组粪便样本进行16S r RNA高通量测序等分析,研究HN大鼠肠道菌群丰度和结构变化,使用QIIME v1.9.0进行数据质控,基于Usearch 10.0.240软件进行OTU聚类、物种注释和进化树构建,基于R语言3.6.0和SILVA数据库等进行群落组成分析、Alpha多样性分析、Beta多样性分析、差异物种分析以及群落功能预测。探讨CILF治疗高尿酸血症肾功能损伤的作用机制,并围绕“肠-肾”轴双向协同改善HN。结果:(1)基于网络药理学和分子对接技术探讨CILF抗HN作用机制研究:通过网络药理学和分子对接的分析方法,推测CILF治疗HN的作用机制可能是CILF中的关键活性成分通过干预IL-6,TNF,IL-1β,STAT3,VEGFA和SIRT1等潜在靶点,调控IL17信号通路、TNF信号通路、AGE-RAGE信号通路等途径,从促进机体血尿酸的生成和排泄、改善炎症反应和肾功能等多方面防治HN。借助分子对接发现,分析了CILF的主要成分与关键靶点的结合能力,表明配体对受体具有优异的亲和力,并且它们容易形成稳定的结合构象。由此提示,有效成分协同作用于TNF,VEGFA和SIRT1等多个靶点,调控多种生物过程和功能,进而综合发挥其治疗HN的药效作用。通过网络药理学和分子对接分析,不仅预测和初步分析了CILF抗HN的作用靶点和机制

关键词：菊苣复方高尿酸血症肾病肠道菌群网络药理学分子对接技术

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