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莨菪碱,“山”和“东”有别

家庭用药 2024年第7期 35-35页

作者：石浩强上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科

曾遇到患者腹痛,疑似胃部李,医生处方“莨菪碱”肌注。我问:“是不是搞错了,应该是‘莨菪碱’呀!”医生回复:“没错,这两个药是一样的,执行医属,不要耽误。”那这两个经典的药物真的是一样的吗?20世纪90年代,笔者在急诊药房调剂时就碰... 详细信息

曾遇到患者腹痛,疑似胃部李,医生处方“莨菪碱”肌注。我问:“是不是搞错了,应该是‘莨菪碱’呀!”医生回复:“没错,这两个药是一样的,执行医属,不要耽误。”那这两个经典的药物真的是一样的吗?20世纪90年代,笔者在急诊药房调剂时就碰到了这个问题,现在想来确实有些纠结,故以药理知识呈现出此文。

关键词：医生处方药理知识急诊药房莨菪碱 20世纪90年代

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莨菪碱N-去甲基酶的发现与功能鉴定

莨菪碱N-去甲基酶的发现与功能鉴定

作者：孙秀丽西南大学

学位级别：硕士

生物碱(Alkaloids)是广泛存在于自然界中的一类含氮有机天然产物,具有活性强、结构多样和成药性好的特点;托品烷生物碱(Tropane Alkaloids,TAs)是结构上含有托品环骨架的生物碱的总称。莨菪碱是TAs的代表性化合物之一,作为抗胆碱药物,... 详细信息

生物碱(Alkaloids)是广泛存在于自然界中的一类含氮有机天然产物,具有活性强、结构多样和成药性好的特点;托品烷生物碱(Tropane Alkaloids,TAs)是结构上含有托品环骨架的生物碱的总称。莨菪碱是TAs的代表性化合物之一,作为抗胆碱药物,临床上广泛用于麻醉镇痛和治疗有机磷农药中毒;莨菪碱也是工业上生产异丙托溴铵的重要原料。异丙托溴铵是治疗慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)的特效药,患者人数众多和长期用药的现实,导致异丙托溴铵市场需求巨大且价格昂贵。目前工业生产异丙托溴铵主要采用化学半合成的方法,以莨菪碱为原料,经N-去甲基化修饰后生成的去甲莨菪碱是生产异丙托溴铵的重要中间体。目前,采用绿色、低成本方式获得去甲莨菪碱是降低异丙托溴铵生产成本的有效途径之一。研究发现茄科植物中存在去甲莨菪碱,但含量极低,不具有工业化提取的价值。采用生物合成手段培育去甲莨菪碱高产的药材,有望从源头降低异丙托溴铵的生产成本,同时保证充足的药用植物资源供相关制药行业生产使用。有关莨菪碱的N-去甲基化修饰产物去甲莨菪碱的生物合成途径研究鲜有报道。克隆并鉴定植物中参与莨菪碱N-去甲基化反应的基因,为去甲莨菪碱代谢工程研究提供必需的生物元件,有望培育去甲莨菪碱高产的新型药材资源。本研究综合采用多种学科理论知识与技术,克隆鉴定了颠茄中参与去甲莨菪碱生物合成的莨菪碱N-去甲基酶基因(Hyoscyamine N-demethylase,HNDM),并对其生化性质、生物学功能进行了探究,同时开展了去甲莨菪碱代谢工程研究,主要研究结果如下:1.生物信息学分析筛选获得根特异性表达的莨菪碱N-去甲基酶候选基因对颠茄不同组织部位的去甲莨菪碱含量进行测定,发现去甲莨菪碱在颠茄主根中的含量最高,据此推测颠茄中参与去甲莨菪碱生物合成的酶/基因主要在根中表达;根据生物反应的类型,推测CYP450氧化酶参与催化莨菪碱N-去甲基化反应。基于以上推测,经生物信息学分析获得了颠茄中291条CYP450氧化酶家族基因成员,获取上述CYP450氧化酶基因在颠茄不同组织中的数字表达谱后,进行组织表达相关性分析筛选得到18条在根中高水平表达的CYP450候选基因;进一步通过进化树分析,选取了3个最有可能的基因开展后续实验。2.烟草瞬时表达鉴定具有莨菪碱N-去甲基化活性的HNDM将经过生物信息学分析后得到的3条候选基因,进行烟草瞬时转化并饲喂底物莨菪碱,在p EAQ-22661的实验组烟草叶片中检测到了与去甲莨菪碱标准品保留时间相同的产物;该物质的质荷比(m/z)为276.1588,与去甲莨菪碱的理论分子量一致。以上结果表明,Locus号为EVM0022661的基因具有催化莨菪碱N-去甲基化生成去甲莨菪碱的活性,将其命名为莨菪碱N-去甲基酶(Hyoscyamine N-demethylase,HNDM),以待后续进行HNDM的生物学功能研究。3.HNDM微体蛋白能够催化莨菪碱N-去甲基化烟草瞬时表达实验证明HNDM能够在植物中发挥莨菪碱N-去甲基化功能;为了进一步验证HNDM的催化功能,对HNDM进行体外催化活性鉴定,在加入HNDM酵母微体蛋白和莨菪碱的催化反应产物中检测到一个与去甲莨菪碱的标准品保留时间相同的产物,该物质的质荷比(m/z)为276.1588,与去甲莨菪碱分子量一致,表明HNDM酵母微体能够催化莨菪碱N-去甲基化;对HNDM进行了最适反应条件及酶动力学探究后发现,HNDM的最适反应温度为35°C,最适反应p H为7.8;HNDM对莨菪碱K为0.39±0.04 m M,最大反应速率V为8.38±0.15 n Kat·mg,催化常数K为0.06±0.001s,催化效率K/K为0.15±0.014 s·m M。4.在颠茄发根中敲除HNDM后去甲莨菪碱含量显著降低为研究HNDM在植物中的生物学功能,利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在颠茄发根中敲除HNDM。经发根农杆菌介导遗传转化获得颠茄敲除HNDM发根;对获得的颠茄发根进行分子鉴定后共获得3个敲除HNDM纯合株系。检测对照及敲除发根株系中TAs的含量后发现与空质粒转化的对照发根相比,敲除HNDM的颠茄发根中去甲莨菪碱的含量显著降低,仅为对照组发根中去甲莨菪碱含量的30.32%～45.55%。5.在颠茄发根中超表达HNDM后去甲莨菪碱含量显著提高为了提高颠茄发根中去甲莨菪碱的含量,遗传转化获得了超表达HNDM的颠茄发根。检测超表达颠茄发根中的TAs含量后发现,在颠茄发根中超表达HNDM使去甲莨菪碱的含量显著提高,超表达HNDM颠茄发根中去甲莨菪碱的含量是对照发根的2.24～4.1倍,超表达HNDM能够显著促进去甲莨菪碱的积累,此结果表明HNDM参与的莨菪碱N-去甲基化修饰可能是合成去甲莨菪碱的潜在的限速步骤,打破该限速步骤推动去甲莨菪碱的生物合成

关键词：莨菪碱去甲莨菪碱莨菪碱N-去甲基酶生物合成途径代谢工程

茉莉酸甲酯对曼陀罗毛状根中主要莨菪烷类生物碱成分积累和释放的影响

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中国中药杂志 2013年第11期38卷 1712-1718页

作者：孙际薇张鸿王凤英孙一铭孙敏西南大学生命科学学院三峡库区生态环境教育部重点实验室重庆400715

目的:研究茉莉酸甲酯(methyl jasmonate,MJ)对曼陀罗毛状根中主要次生代谢产物东莨菪碱和莨菪碱成分的积累和向培养基中的释放的影响。方法:1/2 MS液体培养C58C1农杆菌诱导的曼陀罗毛状根培养18 d后,液体培养基中加入化学诱导子———... 详细信息

目的:研究茉莉酸甲酯(methyl jasmonate,MJ)对曼陀罗毛状根中主要次生代谢产物东莨菪碱和莨菪碱成分的积累和向培养基中的释放的影响。方法:1/2 MS液体培养C58C1农杆菌诱导的曼陀罗毛状根培养18 d后,液体培养基中加入化学诱导子———茉莉酸甲酯,采用HPLC测定MJ处理后不同浓度梯度及不同时间段(0,3,6,9,12 d)曼陀罗毛状根中东莨菪碱和莨菪碱的含量以及其在培养基中的含量。结果:曼陀罗毛状根经MJ处理后3,6,9,12 d的东莨菪碱的质量分数分别达0.419,0.439,0.431,0.374 mg.g-1,分别是同时期未经MJ处理的1.36,1.42,1.17,1.12倍;莨菪碱的质量分数达1.493,0.817,0.723,0.698 mg.g-1,分别是同时期未经MJ处理曼陀罗毛状根的2.28,1.11,0.63,0.70倍。结论:MJ能显著促进曼陀罗毛状根中东莨菪碱成分的积累并向培养基中释放;MJ能显著促进处理3 d和6 d后曼陀罗毛状根中莨菪碱成分的积累并向培养基中释放。

关键词：茉莉酸甲酯曼陀罗毛状根东莨菪碱莨菪碱 HPLC

白花曼陀罗毛状根的诱导及东莨菪碱和莨菪碱的合成

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中国中药杂志 2012年第21期37卷 3223-3228页

作者：张显强罗正伟张鸿王凤英孙际薇孙敏西南大学三峡库区生态环境与生物资源省部共建国家重点实验室生命科学学院重庆400715 贵州警官职业学院贵州贵阳550005

目的:建立白花曼陀罗毛状根诱导和培养体系并对毛状根中东莨菪碱和莨菪碱的动态合成进行初步研究。方法:以白花曼陀罗子叶为外植体,利用发根农杆菌C58C1诱导毛状根,测定白花曼陀罗毛状根的生长曲线及东莨菪碱和莨菪碱的动态合成曲线,利... 详细信息

目的:建立白花曼陀罗毛状根诱导和培养体系并对毛状根中东莨菪碱和莨菪碱的动态合成进行初步研究。方法:以白花曼陀罗子叶为外植体,利用发根农杆菌C58C1诱导毛状根,测定白花曼陀罗毛状根的生长曲线及东莨菪碱和莨菪碱的动态合成曲线,利用HPLC测定不同毛状根单克隆系中东莨菪碱和莨菪碱的含量。结果:以野生白花曼陀罗的子叶为外植体,消毒后直接诱导毛状根,诱导率达70%,25 d液体悬浮培养的毛状根生物量积累及东莨菪碱和东莨胆碱含量达到最高。获得高产东莨菪碱的毛状根系M2和高产莨菪碱的毛状根系M1,毛状根中东莨菪碱和莨菪碱的积累效率分别是是野生白花曼陀罗叶片中含量的2.53,5.37倍。结论:白花曼陀罗毛状根诱导和培养体系的建立为实现东莨菪碱和莨菪碱的工业化大规模生产奠定基础。

关键词：白花曼陀罗毛状根东莨菪碱莨菪碱 HPLC

HPLC法测定六个地区泡囊草生品、奶制及浸膏中山莨菪碱、莨菪碱及东莨菪碱的含量

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中国处方药 2023年第3期21卷 38-42页

作者：月英侯亚星齐力格尔包欣欣包明兰敖民内蒙古民族大学蒙医药学院内蒙古通辽028000 蒙医药研发工程教育部重点实验室内蒙古通辽028000 内蒙古库伦蒙药有限公司内蒙古库伦028200

目的建立高效液相色谱(HPLC)测定六个地区所产泡囊草中山莨菪碱、莨菪碱、东莨菪碱的含量。方法采用色谱柱为Agilent Venusil MP C18柱(300 mm×4.6 mm,5μm),以0.1%磷酸水(A)-乙腈(B)为流动相进行梯度洗脱,检测波长为210 nm,流速1 ml/m... 详细信息

目的建立高效液相色谱(HPLC)测定六个地区所产泡囊草中山莨菪碱、莨菪碱、东莨菪碱的含量。方法采用色谱柱为Agilent Venusil MP C18柱(300 mm×4.6 mm,5μm),以0.1%磷酸水(A)-乙腈(B)为流动相进行梯度洗脱,检测波长为210 nm,流速1 ml/min,柱温35℃,进样量10μl。结果山莨菪碱在1.13~3.39μg/ml内与色谱峰面积呈良好的线性关系(r=0.9991),平均加样回收率为97.21%,RSD为1.46%;莨菪碱在1.34~4.02μg/ml内与色谱峰面积呈良好的线性关系(r=0.9994),平均加样回收率为96.31%,RSD为0.97%;东莨菪碱在1.63~4.89μg/ml内与色谱峰面积呈良好的线性关系(r=0.9994),平均加样回收率为98.52%,RSD为0.83%。结论该文建立的HPLC测定方法,主峰分离效果明显,方法简便,重复性好,可作为泡囊草中山莨菪碱、莨菪碱、东莨菪碱含量的测定方法。

关键词：泡囊草含量测定山莨菪碱莨菪碱东莨菪碱高效液相色谱法

SPE-HPLC法测定行气坦尼卡尔胶囊中东莨菪碱与莨菪碱含量

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中国民族民间医药 2023年第19期32卷 44-46,50页

作者：祝婕康汶铉孟文全尹强穆丹丹石河子大学药学院新疆石河子832000 新疆维吾尔药业有限责任公司新疆乌鲁木齐830000

目的:建立行气坦尼卡尔胶囊中东莨菪碱与莨菪碱的含量测定方法。方法:采用固相萃取-高效液相色谱(SPE-HPLC)法,色谱柱为Kromasil C_(18)(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为甲醇-乙腈-0.1%乙酸钠(含0.3%四氢呋喃,冰醋酸调节pH为6.40)(20∶40... 详细信息

目的:建立行气坦尼卡尔胶囊中东莨菪碱与莨菪碱的含量测定方法。方法:采用固相萃取-高效液相色谱(SPE-HPLC)法,色谱柱为Kromasil C_(18)(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为甲醇-乙腈-0.1%乙酸钠(含0.3%四氢呋喃,冰醋酸调节pH为6.40)(20∶40∶460),检测波长210 nm,流速为1.0 mL/min,柱温为35℃。结果:氢溴酸东莨菪碱和硫酸阿托品的浓度分别在3.6256~45.3200μg/mL,9.9920~124.9000μg/mL范围内线性关系良好,平均加样回收率分别为102.54%、95.20%。结论:该方法简便、快速、准确,可用于行气坦尼卡尔胶囊的质量控制。

关键词：行气坦尼卡尔胶囊东莨菪碱莨菪碱固相萃取-高效液相色谱含量测定

老药新用之莨菪碱——临床超适应症应用典型案例

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中国合理用药探索 2023年第7期20卷 26-28页

作者：葛梓夏志洁马可复旦大学附属华山医院宝山院区急重症医学科

最近,重症监护室(intensive care unit,ICU)的老葛医生有点烦躁。原来是因这两天ICU来了一位严重腹腔内感染脓毒血症的患者。患者的感染性休克症状经治疗一点点被纠正,但是因为前期使用了大量的血管活性药物,特别是使用去甲肾上腺素,α... 详细信息

最近,重症监护室(intensive care unit,ICU)的老葛医生有点烦躁。原来是因这两天ICU来了一位严重腹腔内感染脓毒血症的患者。患者的感染性休克症状经治疗一点点被纠正,但是因为前期使用了大量的血管活性药物,特别是使用去甲肾上腺素,α受体激动剂收缩血管,维持用药足足5天,待血流动力学稳定后才停用药物。

关键词：血管活性药物腹腔内感染脓毒血症去甲肾上腺素老药新用莨菪碱血流动力学重症监护室

不同理化因子对三分三毛状根生长及其莨菪碱含量的影响

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农业生物技术学报 2014年第2期22卷 195-201页

作者：曹然张明生刘诗雅许邦锐李立青贵州大学生命科学学院/贵州省药用植物繁育与种植重点实验室/山地植物资源保护与种质创新省部共建教育部重点实验室

为了探讨各种理化因素对三分三(Anisodus acutangulus)毛状根生长及其莨菪碱合成的影响,本研究采用液体培养方法,分别探索了不同基本培养基、碳源、生长调节物质、pH、温度和光照对三分三毛状根生长及其莨菪碱形成的影响。结果表明,B5... 详细信息

为了探讨各种理化因素对三分三(Anisodus acutangulus)毛状根生长及其莨菪碱合成的影响,本研究采用液体培养方法,分别探索了不同基本培养基、碳源、生长调节物质、pH、温度和光照对三分三毛状根生长及其莨菪碱形成的影响。结果表明,B5培养基是三分三毛状根生长和莨菪碱形成的最适培养基,以其作为基本培养基,在pH 6.5、温度为25℃和光周期为18 h/d的条件下有利于毛状根生长和莨菪碱的形成;在碳源浓度为1%～7%范围内,5%蔗糖对毛状根生长效果较好,但莨菪碱含量随碳源浓度升高而降低;0.05 mg/L的NAA、IBA和2,4-D均可促进毛状根生长,但这类生长调节物质无论浓度高或低,均强烈抑制莨菪碱的形成。研究这些理化因素的影响可为三分三毛状根培养条件的优化和莨菪碱的大规模生产提供科学的参考依据。

关键词：三分三毛状根生物量莨菪碱理化因子

山莨菪碱与764-3的抗氧化力及对脑缺血大鼠的保护作用

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中华神经外科杂志 1990年第S1期6卷 32-35,90页

作者：张严龙严徽瑾中国协和医科大学基础部中国医学科学院基础医学研究所

体外实验表明山莨菪碱和7643具有清除超氧阴离子的作用。在体实验二者均可抑制大鼠全脑缺血30分钟再灌15分钟脑组织丙二醛含量的升高,减轻蛋白含量的下降,并促进全脑缺血30分钟的大鼠神经病征和行为障碍的恢复。说明二者对脑缺血性损... 详细信息

体外实验表明山莨菪碱和7643具有清除超氧阴离子的作用。在体实验二者均可抑制大鼠全脑缺血30分钟再灌15分钟脑组织丙二醛含量的升高,减轻蛋白含量的下降,并促进全脑缺血30分钟的大鼠神经病征和行为障碍的恢复。说明二者对脑缺血性损伤具有保护作用。

关键词：大鼠 Wistan 脑缺血脂质过氧化莨菪碱