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巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中的作用和药物靶标

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中国药理学通报 2014年第6期30卷 748-751页

作者：祝甜甜段菊张刘强凌霜李医明许锦文上海中医药大学穆拉德中药现代化研究中心上海201203 上海中医药大学中药学院上海201203

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是一个复杂的代谢性心血管疾病,在动脉内膜局部脂质入侵积聚、泡沫细胞增多、炎性病变加剧、粥样斑块坏死和崩解、溃疡出血和血栓形成、纤维组织增生和钙化等炎症现象为基本特征的病理变化。而在此过程中... 详细信息

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是一个复杂的代谢性心血管疾病,在动脉内膜局部脂质入侵积聚、泡沫细胞增多、炎性病变加剧、粥样斑块坏死和崩解、溃疡出血和血栓形成、纤维组织增生和钙化等炎症现象为基本特征的病理变化。而在此过程中,巨噬细胞和T淋巴细胞起到重要作用。巨噬细胞不同亚型极化及其作用是近年来动脉粥样硬化病理研究的热点,巨噬细胞主要分为经典活化的巨噬细胞M1和替代性活化的巨噬细胞M2两个亚型。因此,该文将对动脉粥样硬化中巨噬细胞M1和M2型极化作用意义、调控途径和药物靶标的研究状况进行综述,为新的创新药物开发和疾病治疗提供新的思考方向。

关键词：动脉粥样硬化炎症巨噬细胞极化 M1型巨噬细胞 M2型巨噬细胞药物靶标

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药物靶标研究中的功能基因组学

中国药理学通报 2005年第3期21卷 266-268页

作者：王玉汪海军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

在人类基因组计划完成以及新的生物技术推动下,传统的药物发现模式正在向基因组学为基础的现代药物发现模式转变。药物靶标的发现,是药物发现途径中最关键的一个环节。该文就目前靶标不同阶段的研究策略和方法做一综述,重点介绍新的生... 详细信息

在人类基因组计划完成以及新的生物技术推动下,传统的药物发现模式正在向基因组学为基础的现代药物发现模式转变。药物靶标的发现,是药物发现途径中最关键的一个环节。该文就目前靶标不同阶段的研究策略和方法做一综述,重点介绍新的生物技术对药物靶标研究所产生的影响并展望未来发展趋势。

关键词：药物发现模式生物技术药物靶标

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基于组织特异表达基因的药物靶标发现

基于组织特异表达基因的药物靶标发现

作者：程姣厦门大学

学位级别：硕士

组织特异表达基因是在一种组织类型中特异或高选择表达的基因。不少前期研究发现组织特异表达基因与疾病高度相关,且疾病基因倾向于在疾病发生组织表达。因此,识别组织特异表达基因有助于更好地理解组织与基因的关系及新型组织特异性药... 详细信息

组织特异表达基因是在一种组织类型中特异或高选择表达的基因。不少前期研究发现组织特异表达基因与疾病高度相关,且疾病基因倾向于在疾病发生组织表达。因此,识别组织特异表达基因有助于更好地理解组织与基因的关系及新型组织特异性药物靶点的发现。本论文在已有的工作基础上,开发了一种计算组织特异表达基因分数的新方法,用于在相关疾病的发生部位快速寻找特异表达基因,以作为潜在药物靶点。基于这个思路,本论文下载了6个二代测序数据集与4个微阵列数据集的组织相关基因表达数据,共涉及105个组织10,428个样本的基因表达情况。通过计算特异性系数SPM值和组织特异性分数Tscore值识别了6,156个组织特异蛋白质编码基因。通过与其他4个主流的组织特异表达基因数据库的比较分析,证明我们的方法假阳性低,准确性高,且发现了 1,355个新的组织特异表达基因。我们也进一步比较了组织特异表达基因在蛋白质水平的组织特异表达情况,发现了421个无论基因水平还是蛋白水平都在同一组织中特异表达的蛋白。我们通过检索基因-疾病关系数据库DisGeNET获取了这421个蛋白的关联疾病信息,并结合医学主题词表MeSH确定疾病的发生组织。最终,我们发现了 11个潜在的药物靶标,并开展了文献验证。综上所述,本论文基于计算特异性系数SPM值和组织特异分数Tscore值的方法能很好地识别组织特异表达基因,并辅助新型组织特异性药物靶点的发现。

关键词：组织特异表达基因药物靶标 RNA-seq

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比较基因组学在筛选抗结核药物靶标中的应用

中华结核和呼吸杂志 2008年第1期31卷 54-57页

作者：施文钧张雪莲王洪海复旦大学生命学院遗传学研究所遗传工程国家重点实验室上海200433 现在同济大学基础医学院病原生物学教研室

近年来结核病发病率与死亡率明显回升，成为影响人群健康的主要传染病之一。其中耐多药结核病的威胁日益严重，是结核病临床治疗的棘手问题。因此研发新型抗结核药物迫在眉睫。大量已完成测序的模式生物基因组以及人类基因组信息，为生... 详细信息

近年来结核病发病率与死亡率明显回升，成为影响人群健康的主要传染病之一。其中耐多药结核病的威胁日益严重，是结核病临床治疗的棘手问题。因此研发新型抗结核药物迫在眉睫。大量已完成测序的模式生物基因组以及人类基因组信息，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。比较基因组学（comparative genomics）即在基因组物理图测序和注释基础上，对已知基因和基因组进行比较，

关键词：比较基因组学抗结核药物药物靶标耐多药结核病筛选人类基因组人群健康临床治疗

Nitrosative stress介导的脑微血管损伤机制研究及药物靶标发现

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中国药理学通报 2015年第B11期31卷 154-155页

作者：韩峰浙江大学药学院、药理毒理研究所浙江杭州310058

脑微血管损伤是脑卒中、血管性痴呆及其他脑病的重要共性病理基础.基于神经保护策略的众多药物靶标在由临床前研究转化为临床药物过程中步履维艰,引发研究人员进一步反思.随着神经血管单元网络概念的出现,具有神经元营养、支持及通讯功... 详细信息

脑微血管损伤是脑卒中、血管性痴呆及其他脑病的重要共性病理基础.基于神经保护策略的众多药物靶标在由临床前研究转化为临床药物过程中步履维艰,引发研究人员进一步反思.随着神经血管单元网络概念的出现,具有神经元营养、支持及通讯功能的脑微血管在脑病病程中的作用得到关注.近年来,我们发现Nitrosative stress（硝化应激）分子事件发生于脑微血管损伤的早期阶段,缺血缺氧损伤导致大量过氧亚硝基阴离子（peroxynitrite,ONOO^-）生成,继而发生蛋白质酪氨酸硝化作用（protein tyrosine nitration）.ONOO^-是一个强硝化剂和氧化剂,其氧化性高于H2O2约1000倍以上,虽然其半衰期在10ms左右,但其具有快速扩散的特点,细胞间扩散直接影响半径在5～20μm,这足以迅速损伤细胞膜、DNA及线粒体在内的多种细胞器,触发细胞凋亡损伤级联反应.我们期望通过深入的机制研究解析硝化应激分子事件对脑微血管损伤的内在规律,进而为药物靶标发现提供思路.我们发现：过氧化物酶Peroxiredoxin-1（Prx1）是参与脑血管内皮缺血性损伤的重要敏感反应蛋白,其表达调控失衡是脑血管缺血损伤的重要环节之一.过度激活的硝化应激信号激活E6AP-Prx1泛素化信号途径,引起Keap1酪氨酸残基（Y473位点）硝基化修饰、胞质-核转移改变及Keap1/Nrf2-Prx1信号转导异常,Prx1表达及降解通路紊乱最终导致脑血管内皮缺血性损伤病理进程加剧.进一步,我们采用钙调素抑制剂、ONOO^- -清除剂及基因调控的手段对潜在药物靶标进行了探索,考察硝化应激信号干预对脑微血管紧密连接蛋白、血脑屏障及神经元的保护作用.综上所述,揭示脑微血管硝化应激危险因素下关键分子事件及机制,将对基于脑微血管损伤的神经系统疾病关联药物靶标发现提供新的研究方法和线索.

关键词：脑卒中脑微血管硝化应激过氧亚硝基阴离子 Peroxiredoxin-1 药物靶标

莽草酸激酶作为抗结核分枝杆菌药物发现靶标的研究进展

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中国医药生物技术 2021年第2期16卷 134-138页

作者：李蒙代晓伟卞聪朱小红司书毅李妍姜威中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选室北京100050

近年来,随着结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)单药耐药(SDR-TB)、多药耐药(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)菌株的不断出现和蔓延,使得传统抗结核药物的临床有效率不断下降,结核病也因此再次成为严重危害人类健康和公共安全的... 详细信息

近年来,随着结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)单药耐药(SDR-TB)、多药耐药(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)菌株的不断出现和蔓延,使得传统抗结核药物的临床有效率不断下降,结核病也因此再次成为严重危害人类健康和公共安全的传染性疾病[1-5]。研发新型抗结核药物,解决结核病治疗所面临的难题成为控制结核病疫情的当务之急。针对传统药物进行结构优化或是通过对现有药物进行组合获得新的组剂,相对而言是获得抗结核新药的捷径,由此获得的新药在特定情况下可提高治疗效率,但由于此类药物在化学结构和作用机制上与传统药物无明显差异,导致其不能有效地避开MTB的耐药机制,对高水平耐药结核菌无效,仍然不能有效地治疗耐药结核病[6-9]。因此发现新的药物靶标进而发现新的先导药物成为抗结核药物研发的重要方向。

关键词：结核病治疗抗结核新药耐药结核菌抗结核药物临床有效率广泛耐药 tuberculosis 药物靶标

香港中文大学(深圳)助理教授白晨研究药物靶标大分子探索创新开发“无人区”

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中国高新科技 2022年第15期 24-25页

作者：萧磊不详

生物医药产业已经成为世界新一轮发展的竞争焦点,是推动未来科技和经济发展的战略制高点。它对国家经济发展和“健康中国”建设,都具有十分重大的战略意义。权威专家分析认为,过去10多年以来,我国医药行业经历了从“跟踪仿制”向“模仿... 详细信息

生物医药产业已经成为世界新一轮发展的竞争焦点,是推动未来科技和经济发展的战略制高点。它对国家经济发展和“健康中国”建设,都具有十分重大的战略意义。权威专家分析认为,过去10多年以来,我国医药行业经历了从“跟踪仿制”向“模仿式创新”的历史转变,下一步将从“仿创结合、模仿式创新”逐步迈向“原始创新”的新阶段。

关键词：生物医药产业助理教授竞争焦点模仿式探索创新药物靶标原始创新战略制高点

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寄生虫潜在药物靶标—乳酸脱氢酶

中国动物传染病学报 2015年第3期23卷 73-80页

作者：李莎董辉黄兵中国农业科学院上海兽医研究所农业部动物寄生虫学重点开放实验室上海200241

寄生虫是包括原虫、吸虫、绦虫、线虫、棘头虫等在内的一大类生物的总称,可引起重要的人畜寄生虫病。抗寄生虫药物的长期使用甚至是滥用使得寄生虫对现有药物产生了明显的抗药性,急需开发新型药物以有效控制寄生虫感染。乳酸脱氢酶(lact... 详细信息

寄生虫是包括原虫、吸虫、绦虫、线虫、棘头虫等在内的一大类生物的总称,可引起重要的人畜寄生虫病。抗寄生虫药物的长期使用甚至是滥用使得寄生虫对现有药物产生了明显的抗药性,急需开发新型药物以有效控制寄生虫感染。乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)是糖酵解途径的末端酶,在还原型辅酶Ⅰ(NADH)和氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)的辅助下,催化丙酮酸与乳酸之间的可逆反应,释放能量供寄生虫所需。本文针对抗寄生虫药物靶标的鉴定方法以及寄生虫LDH作为潜在药物靶标的研究进展进行了综述,对阐明药物的分子作用机理及研发新药具有重要的理论意义。

关键词：寄生虫抗寄生虫药物药物靶标乳酸脱氢酶

基于稻瘟病菌内体分拣转运复合体的潜在药物靶标筛选

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基于稻瘟病菌内体分拣转运复合体的潜在药物靶标筛选

作者：赵雅惠浙江大学

学位级别：硕士

稻瘟病是世界性水稻病害,全球每年由于稻瘟病的发生所引起的水稻减产可达11%-30%,稻瘟病的发生分布范围广、危害性大,而目前生产上并没有十分有效的方法来防治稻瘟病。引起稻瘟病的稻瘟病菌,它具有典型的病害侵染循环。内体分拣转运复合... 详细信息

稻瘟病是世界性水稻病害,全球每年由于稻瘟病的发生所引起的水稻减产可达11%-30%,稻瘟病的发生分布范围广、危害性大,而目前生产上并没有十分有效的方法来防治稻瘟病。引起稻瘟病的稻瘟病菌,它具有典型的病害侵染循环。内体分拣转运复合体(endosomal sorting complex required for transport,ESCRT)是一种能够识别并分拣泛素化蛋白质货物的蛋白复合体,由四个亚复合体(ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ、ESCRT1-Ⅱ)和一些辅助成分(Vps4、Vps60、Ist1、Vta1等)构成。ESCRT在蛋白质的溶酶体降解途径中发挥着识别与分拣的功能,而质膜上激活的受体分子、错误折叠的蛋白质、生长因子等蛋白质的降解对于维持稻瘟病菌细胞内蛋白质水平、正常的新陈代谢和生长发育尤为重要。研究表明,ESCRT不但参与细胞自噬、核膜重塑、膜变形过程,还能调控信号转导;还与肿瘤、神经退行性疾病等人类重大疾病的发生有关。随着分子生物学的快速发展,特别是基因组学、蛋白质组学和生物信息学的快速发展,药物靶标的筛选已成为研发新型药物的关键手段,作为药物靶标的蛋白质一定要与病害有关,并且能以一定的亲和力和化学特性与小分子物质结合。本实验主要通过基因敲除、基因筛选、基因组学、生物信息学、酵母双杂交和过表达等技术手段,从稻瘟病菌ERCRT家族中筛选并验证潜在的药物靶标,从而为以后稻瘟病的综合防治奠定基础。首先我们对稻瘟病菌ESCRT家族15个基因进行了初步的生物学功能分析(这些基因为MoVps27、MoHse1、MoVps23、MoVps28、MoVps22、MoVps25、MoVps36、MoVps20、MoVps32、MoVps24、MoVps2、MoCHMP7、MoVta1、MoVps4、MoVps60),包括:在稻瘟病菌生长发育阶段的表达量分析、基因定位和ESCRT家族成员间的互作分析。通过qPCR分析表明:饥饿诱导后的稻瘟病菌菌丝中表达量较高的ESCRT基因有MoVps27、MoVps32、MoVta1和MoVps60,在稻瘟病菌产孢过程中表达量很低的ESCRT基因有MoVps27、MoVps23、MoVps28、MoVps22、MoVps20、MoVps32、MoVps24、MoVps2和MoCHMP7,而在稻瘟病菌附着胞形成过程中表达量很高的ESCRT基因有MoHse1、MoVps22、MoVps25、MoVps36、MoVps20、MoVps24、MoVps4 和 MoVps60,在稻瘟病菌致病过程中表达量很高的基因有MoVps27、MoVps23、MoVps28、MoVps36、MoVps2和MoCHMP7;通过共聚焦观察,GFP-MoVta1 与 mCherry-MoAtg8共定位;酵母双杂交试验表明稻瘟病菌ESCRT-Ⅲ中MoVps20与MoVps32可发生互作。进而,我们构建了 ESCRT家族的15个基因的敲除载体,通过农杆菌介导的转化,对这些基因进行敲除,最终获得了三个基因缺失突变体,分别为△MoVps27、△MoCHMP7和△MoVta1,并对这三个基因进行了回补,分别获得回补菌株MoVps27C、MoCHMP7C和MoVta1C。通过这三个基因缺失突变体的表型分析,我们发现:△MoVps27的生长速率较野生型Guy11明显下降,下降率达29%,且菌落颜色偏褐黄色,气生菌丝十分稀薄;△MoCHMP7的生长速率较野生型Kj201下降至少15%,且其菌丝变稀薄;△MoVta1生长速率也明显下降,菌落颜色呈明显的褐黄色,气生菌丝较△MOVps27更为稀薄;△Mo Vps27、△MoCHMP7和△MoVta1的气生菌丝几乎不产生分生孢子,且菌丝上分化出来的分生孢子梗更少,表明ESCRT基因MoVps27、MoCHMP7和MoVta1参与稻瘟病菌的生长发育及无性生殖过程;MoVps27和MoCHMP7还参与稻瘟病菌对外界压力的胁迫反应;交配试验表明MoVps27和MoVta1两个基因的分别敲除对于稻瘟病菌的有性生殖过程不是必需的;大麦叶片接种试验显示△MoVps27、△MoCHMP7和△MoVta1的致病性完全丧失,表明这三个基因参与稻瘟病菌的致病过程,可将Vps27、CHMP7和Vta1作为防治稻瘟病潜在的药物靶标。通过对ESCRT-0中MoVps27基因的过表达分析,进一步证明该基因对稻瘟病菌的生长、无性生殖和致病性方面发挥着十分重要的作用。

关键词：稻瘟病菌细胞自噬内体分拣转运复合体药物靶标基因敲除致病性