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基于多层网络表示学习的药物靶标相互作用预测研究

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基于多层网络表示学习的药物靶标相互作用预测研究

作者：尚奕帆西安电子科技大学

学位级别：硕士

随着生物科技的发展,越来越多的人类蛋白质被研究者们发现。但是,已知的蛋白质中,可以作为靶标的蛋白质数量稀少,只占所有已知蛋白质数量的很小一部分,导致了大部分药物的靶标蛋白质数量只有两三种。如果可以发现更多潜在的药物靶标相... 详细信息

随着生物科技的发展,越来越多的人类蛋白质被研究者们发现。但是,已知的蛋白质中,可以作为靶标的蛋白质数量稀少,只占所有已知蛋白质数量的很小一部分,导致了大部分药物的靶标蛋白质数量只有两三种。如果可以发现更多潜在的药物靶标相互作用,就可以治疗更多的复杂疾病,从而减少新药物研发的时间、成本和风险,为人类发展提供安全的保障。在探索一个未知的药物靶标相互作用时,传统思想选择使用实验的方法。虽然实验的结果可靠,但是时间周期长,成本高,代价大,不可能对所有可能的药物靶标相互作用进行检测。因此,需要使用计算型的方法为实验验证缩小可能的检测范围,降低实验成本,减少实验时间。目前计算型的预测药物靶标相互作用算法基于数据类型主要分为两类:第一,基于单类型数据预测;第二,基于多类型数据整合预测。但是,这些方法都不能很好的处理多维数据中的噪音影响,而且在提取药物和靶标的特征时,没有捕获到网络中深层的非线性拓扑结构关系,这些因素都会影响最终的预测准确率。本文提出一个基于多层网络表示学习的预测药物靶标相互作用框架MEDTI(Multi-layer network representation learning for drug-target interactions prediction)。通过多层网络表示学习算法,整合多层网络信息,学习药物和靶标的紧凑特征,然后利用在同一空间中相关向量的几何邻近性,将已知的药物靶标相互作用作为监督信息,得到药物靶标相互作用预测得分矩阵。在得到药物靶标相互作用得分矩阵后,对预测结果进行了算法性能分析与结果验证。本文提出的MEDTI框架很好地集成了多类型数据,有效的降低了多层网络中多维噪音的影响,并且通过对多层网络表示学习方法的改进提高了预测准确率,为预测药物靶标相互作用提供了新的视角。在实验中,本文将MEDEI算法与DDR、LRSSL、MDA、MNE方法在统一的数据集中进行比较,结果是MEDTI算法的预测准确率最高。还通过实验证明集成多类型数据有助于挖掘网络中更多的隐藏信息,可以提升预测药物靶标相互作用的准确率。同时在其他实验中,也分析了算法中的参数对算法稳定性的影响。在结果验证中,分别使用不同的验证方式验证预测结果,提高了预测药物靶标相互作用结果的可靠性,证明了MEDTI可用于预测药物靶标相互作用。为实验探索新的药物靶标相互作用缩小了实验范围,预测出潜在的药物靶标相互作用,降低了实验成本,缩短了实验周期。

关键词：药物靶标相互作用多层网络表示学习深度自动编码器

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基于矩阵补全的药物靶标相互作用预测研究

基于矩阵补全的药物靶标相互作用预测研究

作者：李晶中国矿业大学

学位级别：硕士

药物研发是促进社会健康稳步发展的重要手段,药物与靶标蛋白的识别是当代新药研制的关键。在过去的几十年里,人们进行了许多生物学实验来确定药物和靶标之间的相互作用,但都越不过研发周期长、成本高效果低以及需要大量财力物力这三大... 详细信息

药物研发是促进社会健康稳步发展的重要手段,药物与靶标蛋白的识别是当代新药研制的关键。在过去的几十年里,人们进行了许多生物学实验来确定药物和靶标之间的相互作用,但都越不过研发周期长、成本高效果低以及需要大量财力物力这三大障碍。随着大数据处理技术的飞速发展,智能计算应运而生,研究人员可以通过计算机的模拟、计算和预测药物与靶标蛋白之间的关系,来解决传统方法存在的缺陷,整合提取药物和靶标蛋白的特征数据,利用计算机模拟手段挖掘药物分子与靶标蛋白之间的作用关系,对于新药研发和人类医疗的改善具有十分重要的意义。本文采用基于矩阵补全的方法,使用深度学习相关模型对药物-靶标相互作用进行分类预测,将药物-靶标相互作用预测当作矩阵补全任务,补全药物靶标相互作用矩阵,分别对药物化合物分子和靶标蛋白序列进行数值化表征,并利用强大的图神经网络模型对药物靶标进行关联预测,最终补全相互作用矩阵当中的缺失值,所提方法如下:(1)提出一种基于图卷积矩阵补全的药物靶标相互作用预测方法GCMCDTI。本方法采用图自编码器结构框架,可以综合考虑药物与靶标之间的结构信息以及药物和靶标各自的边信息。采用图卷积自编码器框架对药物-靶标二部图中的异质节点进行编码得到嵌入后的药物和靶标特征,使用双线性解码器重构药物靶标相互作用矩阵,对其中的缺失值进行补全,从而达到预测潜在药物靶标相互作用的目的。实验结果显示,GCMCDTI模型在酶、GPCR、离子通道和核受体四个数据集上的AUC值分别达到95.78%、95.31%、93.90%和91.77%,AUPR值分别为94.50%、93.26%、92.02%和95.68%。(2)提出一种基于关系图神经网络补全矩阵的药物靶标相互作用预测方法RMCDTI。在基于图卷积矩阵补全的药物靶标相互作用预测方法的基础上,采用一种不同于直推式的方法,不需要将整个相互作用矩阵作为输入,而是推断单个药物-靶标对是否关联。本方法采用归纳的方式在药物靶标相互作用矩阵中提取关于目标药物-靶标对的封闭子图,训练关系图卷积网络将子图映射到预测结果。实验结果显示,RMCDTI模型在酶、GPCR、离子通道和核受体四个数据集上的AUC值分别为96.97%、91.27%、95.41%和86.68%,AUPR值分别为97.37%、92.18%、95.75%和88.36%。

关键词：药物靶标相互作用二分类图卷积神经网络矩阵补全

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基于交互推理网络的药物靶标相互作用预测

基于交互推理网络的药物靶标相互作用预测

作者：梁晓敏汕头大学

学位级别：硕士

新药研发往往需要耗费漫长的时间,伴随着高损耗率和巨额成本。缩短研发时间及降低研发成本成为研究的热点,其中利用药物可能与设计以外的靶标分子产生作用的多药理学特性,使“旧”药物治疗新适应症便是一个可行的策略。药物靶标相互作... 详细信息

新药研发往往需要耗费漫长的时间,伴随着高损耗率和巨额成本。缩短研发时间及降低研发成本成为研究的热点,其中利用药物可能与设计以外的靶标分子产生作用的多药理学特性,使“旧”药物治疗新适应症便是一个可行的策略。药物靶标相互作用的正确识别和验证是药物重定位的基础,但是“旧”药物发现“新”靶标的过程充满随机性,且药物和靶标的多样性以及关系的复杂性使得药物靶标相互作用的实验费时且昂贵。通过计算辅助识别筛选出可能药物靶标相互作用对作为候选,为生物实验推荐优先验证靶标,能够有效减少时间和成本。本文就药物靶标相互作用预测问题提出了一个新的模型INDTI(Interactive inference network for drug-target interactions prediction)。INDTI以交互推理网络为基础框架,包括嵌入层、编码层、交互层、特征提取层和输出层。嵌入层和编码层的组件能根据需求而更改,并能够与其他层实现兼容,具有很强的可扩展性。为了捕捉药物和靶标特征向量中的短距离特征和长距离特征,本研究分别采用了卷积神经网络编码器和自注意力机制编码器提取药物和靶标的分子序列表征。其中针对药物,本研究同时使用Morgan和Pub Chem两种药物分子指纹作补充,使得药物嵌入能够拥有更丰富的特征信息。INDTI通过交互层模拟相互作用过程,通过呈现交互空间来实现对药物和靶标相互作用的理解,在保持高水准预测性能的同时实现了药物和靶标相互作用预测的可解释性。本文将INDTI与同类型方法在相同数据集中进行比较,结果显示INDTI模型中基于CNN编码器训练,同时串联Pub Chem指纹的模式在各种模型评价指标上取得最佳成绩。另外,INDTI应用于独立数据集,即不同的蛋白家族和药物相互作用预测时性能稳健,同样具有较好的健壮性。本研究还利用INDTI模型对阿尔茨海默病的22种相关靶标进行了预测,并对其中部分靶标进行了验证。实验结果表明INDTI模型预测具备有效性和可靠性。本研究开发的INDTI算法能够有效预测药物靶标相互作用,可以为体外生物医学实验推荐优质验证靶标,从而提高验证成功率同时降低由于实验验证带来的时间和资金成本。

关键词：药物靶标相互作用交互推理网络卷积神经网络自注意力机制

基于网络模型的药物靶标相互作用预测方法研究

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基于网络模型的药物靶标相互作用预测方法研究

作者：刘芳湖南大学

学位级别：硕士

药物靶标的快速识别在药物开发过程中可以发挥关键作用,它可以阐明潜在的治疗特性。然而,由于传统的生物实验方法费时又昂贵,以至目前仍存在着大量未知的药物靶标相互作用等待着被验证。因此,近年来许多研究人员开始使用智能算法来解决... 详细信息

药物靶标的快速识别在药物开发过程中可以发挥关键作用,它可以阐明潜在的治疗特性。然而,由于传统的生物实验方法费时又昂贵,以至目前仍存在着大量未知的药物靶标相互作用等待着被验证。因此,近年来许多研究人员开始使用智能算法来解决药物靶标作用关系的预测问题,尽管这些方法在一定程度上可以有效地预测出药物靶标相互作用,但它们忽略了药物靶标网络中的链路生成机制,以及现有药物或靶标的相关辅助数据也存在大量缺失的问题。为了解决上述存在的问题,本文提出两种挖掘药物与靶标潜在关联的研究方法,主要工作如下:(1)提出了一种基于多源数据非线性融合和网络结构扰动的药物靶标预测方法,NFSPDTI。该方法考虑到现有方法忽略了药物靶标网络中的链路生成机制这一点,NFSPDTI基于结构扰动的思想充分利用了药物靶标网络的链路生成机制特征。首先该方法分别计算了多种药物和靶标的相似度,然后利用非线性相似性扩散算法将不同的药物相似性信息和不同的靶标相似性信息进行融合,以构建出更可靠的药物和靶标相似性网络。接着,利用得到的药物、靶标相似性扩散网络和已知的DTI网络,设计了一个对称双层网络。最后,利用链接生成机制的思想预测出药物与靶标的潜在相互作用。实验结果表明,与现有方法相比NFSPDTI能更准确地识别出潜在DTIs,且在不同实验设置下的预测性能更稳定。(2)提出了一种基于矩阵补全和线性邻居表示的药物靶标相互作用预测方法,MCLNR。该方法在进行预测前引入矩阵补全技术的思想对未完善的相似性数据进行补全,解决了传统DTI预测方法忽略了现有药物或靶标相关辅助数据也存在大量缺失的问题。首先基于药物的副作用、靶标的PPI及已知的药物靶标相互作用数据,分别计算了两种药物相似性和两种靶标相似性。然后,引入矩阵补全技术的思想对未完善的相似性数据进行了补全以增强他们的信息丰度,构建出信息量更大的相似性网络。接下来,提出了一种加权组合策略分别对药物相似性和靶标相似性进行整合以得到综合的药物相似性及靶标相似性。之后,利用得到的药物综合相似性、靶标综合相似性和已知的DTI网络,构建了一个异构网络。最后,利用线性邻居表示学习的思想来预测出潜在的DTIs。实验结果表明,MCLNR可以有效的预测出潜在的DTIs,所预测的大部分新关联存在着实验依据。

关键词：药物靶标相互作用多源数据融合结构扰动矩阵补全线性邻居表示

基于多源信息和多头自注意力机制的药物靶标预测研究

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基于多源信息和多头自注意力机制的药物靶标预测研究

作者：赵文川吉林大学

学位级别：硕士

药物靶标相互作用(Drug-Target Interaction,DTI)预测是加速新药研发、优化临床试验设计、提高药物重定位成功率等的关键环节,对医药行业和人类健康事业意义重大。准确预测药物与靶标之间的潜在相互作用,不仅能够深入理解药物的作用机制... 详细信息

药物靶标相互作用(Drug-Target Interaction,DTI)预测是加速新药研发、优化临床试验设计、提高药物重定位成功率等的关键环节,对医药行业和人类健康事业意义重大。准确预测药物与靶标之间的潜在相互作用,不仅能够深入理解药物的作用机制,而且有助于及时发现新的治疗靶点,为治疗疑难杂症开辟新路径。此外,药物靶标相互作用预测为个性化医疗和精准用药奠定了基础,可根据患者的基因型预测特定药物的疗效和不良反应,实现个性化医疗,避免盲目用药带来的风险。然而,传统的生物实验方法在鉴定药物靶标相互作用方面存在诸多弊端,如需要大量的时间和人力、成本高昂、高通量筛选能力有限等。生物技术的迅猛发展促使了海量生物数据的累积,包括基因组、蛋白质组和表达谱等,这些数据为我们提供了更多的信息和理解生物系统的方式。基于这些数据,我们可以利用计算生物学方法对药物与靶标之间的相互作用进行预测,加速药物研发的过程和降低成本。相比实验方法,基于计算的预测方法具有速度快、成本低、通量高的显著优势。近些年来,基于机器学习和深度学习技术的计算方法在预测药物靶标相互作用领域取得了显著的进展并得到了广泛应用。但现有方法普遍存在一些缺陷和局限性,例如仅利用药物或靶标的单一信息源、忽视了异质信息的互补性以及无法有效挖掘高阶特征交互等问题。这些限制制约了预测性能的进一步提升。为此,本文提出了一种新颖的基于多源信息和多头自注意力机制的药物靶标相互作用预测模型MSI-DTI。该模型融合了来自多个信息源的特征表示,全面挖掘了药物和靶标的生物序列信息、结构信息和网络拓扑特征。具体而言,首先构建了药物-靶标知识图谱(Drug Target Knowledge Graph,DTKG),整合了药物、靶标、疾病、通路等实体及其关系。然后,本文从不同视角获取了药物和靶标的生物序列特征表示,并结合预训练语言模型和分子图等补充了序列信息和结构信息。同时,本文从DTKG中提取了网络拓扑特征,丰富了特征表示。接下来,本文设计了一种基于多头自注意力机制的多源信息融合策略,有效整合了上述多个信息源的特征,捕捉了特征间的复杂交互关系。同时,本文采用了残差连接,保留了低阶特征信息,使模型能够同时利用底层和高层语义。最终,本文对预测结果应用非线性投影,输出药物和靶标的相互作用概率。在DTKG以及三个公开基准数据集上评估了所提MSI-DTI算法,并通过10折交叉验证与多种先进的基线方法进行了对比实验。实验结果表明,MSI-DTI算法在AUCROC和AUPR等主要指标上均取得了最优性能,显著超越了其他方法。同时通过消融实验验证了MSI-DTI在整合多源信息和挖掘高阶特征交互方面的有效性。

关键词：药物靶标相互作用知识图谱多源信息多头自注意力机制

基于异构网络向量表示的药物靶标关系预测算法研究

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基于异构网络向量表示的药物靶标关系预测算法研究

作者：安琦西安电子科技大学

学位级别：硕士

药物研发普遍存在着投资数额大、投资风险高、研发周期长、研发成功率低的现象。在新药物的研制过程中,药物靶标相互作用预测起着至关重要的作用,能够有效地减少药物开发的时间和经济成本。目前,基于异构信息网络的药物靶标相互作用预... 详细信息

药物研发普遍存在着投资数额大、投资风险高、研发周期长、研发成功率低的现象。在新药物的研制过程中,药物靶标相互作用预测起着至关重要的作用,能够有效地减少药物开发的时间和经济成本。目前,基于异构信息网络的药物靶标相互作用预测方法越来越受到人们的关注,越来越多的研究集中在药物潜在靶点的预测上,然而目前的方法在多层网络处理和网络特征提取合并上依然存在着问题。本文提出一种基于异构网络向量表示的药物靶标关系预测算法NEDTP(Network Embe Dding framework in mulTiPlex networks),对药物潜在靶点进行预测。NEDTP构建了基于16个网络组成的异构信息网络,利用二阶有偏随机游走对网络中的节点进行采样,获得各个网络中的节点随机游走路径;然后利用Skip-Gram进行向量表示学习,将药物和靶标节点在低维向量空间中进行特征表示;接着,根据数据集中的已知药物靶标信息构建正负样本,利用本文提出的负样本采样策略进行训练样本采样;最后,利用梯度提升树模型完成最后的药物靶标相互作用预测。NEDTP在药物靶标预测任务中表现出优异的性能,与4种先进算法对比有着明显优势,并在实验中表现出良好的鲁棒性。与此同时,NEDTP预测的潜在药物靶标相互作用经过疾病关联验证、功能路径关联验证和文献验证,证实预测结果的合理性,从而验证了模型的可靠性。另外,在实际问题的应用中,NEDTP也表现出极强的实用性,通过潜在药物靶标的预测,为抑郁症提供了新的治疗思路并在多个角度的验证中证明其合理性。此外,本文针对NEDTP进行进一步改进,降低其预测结果的假阳性率,提高预测结果的可信度。NEDTP算法解决了多层异构信息网络的应用问题,在同类别方法上有效提高了算法性能,获得更为准确的预测结果。除此之外,本文提出的负样本采样方案创新性地构建了负样本随机采样模式,有效提升模型稳定性。同时,对NEDTP的改进方案也可以应用于更多相关链路预测问题,用以降低模型预测假阳性率,从而完成更精确的分类任务并获得更可信的预测结果。NEDTP也能应用于更多场景的实际问题,有针对性地预测药物潜在靶点,为药物研发提供新的研究思路,为药物重定位提供有效的解决方案。

关键词：药物靶标相互作用节点向量表示异构信息网络药物重定位

基于距离编码-图神经网络的药物靶标作用关系预测

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小型微型计算机系统 2023年第12期44卷 2663-2670页

作者：翁兴娜高创李建华华东理工大学信息科学与工程学院上海200237

图神经网络方法在药物靶标相互作用的预测任务上效果较好,但在图数据上仍存在无法分辨相同结构拓扑图和图网络中节点特征表达能力受限的问题.本文提出一种基于距离编码-图神经网络(Distance Encoding-Graph Neural Network)的药物靶标... 详细信息

图神经网络方法在药物靶标相互作用的预测任务上效果较好,但在图数据上仍存在无法分辨相同结构拓扑图和图网络中节点特征表达能力受限的问题.本文提出一种基于距离编码-图神经网络(Distance Encoding-Graph Neural Network)的药物靶标作用关系预测方法***利用图网络中的结构信息对每个药物和靶标节点进行距离编码,使得具有相同拓扑结构的节点可以投影到不同区域,最终在识别网络拓扑结构方面的能力超过一阶WL测试.另外,距离编码使得节点在送入图神经网络训练之前就包含节点属性,而不只是单纯的one-hot编码,提升了图神经网络的性能.在实验数据集中,DEDTI方法的AUC和AUPR均优于其它基准方法.实验结果表明本方法增强了图神经网络在预测药物靶标相互作用方面的能力,并在常用的多个药物数据库上验证了DEDTI预测新药物靶标相互作用的效果.

关键词：图神经网络药物靶标相互作用距离编码节点表示网络结构

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基于机器学习的药物研发方法研究

基于机器学习的药物研发方法研究

作者：武欢安徽大学

学位级别：硕士

近些年,由于人类的肆意破坏,地球环境质量越来越差,对人体造成的伤害也越来越严重,大量新的疾病以及传统的疾病无法根除,许多新的药物亟待研制,对药物研发工作者的压力十分巨大,传统的药物开发过程十分漫长和复杂,大量的候选药物在临床... 详细信息

近些年,由于人类的肆意破坏,地球环境质量越来越差,对人体造成的伤害也越来越严重,大量新的疾病以及传统的疾病无法根除,许多新的药物亟待研制,对药物研发工作者的压力十分巨大,传统的药物开发过程十分漫长和复杂,大量的候选药物在临床试验阶段被淘汰。因为化合物作为药物,在生物体中发挥作用需要面对大量的考验,许多具有针对性的药物在实验中表现出很高的活跃性,但是当它真正作用于生物体时,由于生物体本身的复杂性以及化合物在体内作用时的不确定性,出现许多不理想的结果,甚至严重的副作用。所以提高候选药物的质量显得尤为重要。而药物的研发阶段中,对受体的准确匹配是一个重要的要求,这样可以提高候选药物研发的有效性;同时,由于生物体作用机制复杂的原因,确定药物是否满足药代动力学模型也是非常关键的一环,这会帮助候选药物在临床试验中降低淘汰率。本文主要是从目前运用广泛的机器学习的角度出发,结合药物的基本属性,建立预测模型来提高候选药物的成功率。文章的第一部分围绕着药物与靶标之间存在的关系,建立相互作用网络,利用已知相互作用数据,基于网络推理的方法,来预测未知药物与靶标之间是否相互作用。第二部分的研究工作主要集中在人体细胞色素P450酶的抑制性研究,因为P450这种人体细胞色素酶在生物体主导了绝大多数已经被使用的药物的氧化代谢反应,药物对这种细胞色素酶表现出抑制性与否,直接这种药物的实际使用价值相关。所以,在药物研发过程中,候选药物对于这种酶的抑制性十分重要。本文的第三部分,从化合物的基本属性-水溶性角度出发,建立机器学习模型来预测化合物的水溶性。因为目前许多上市药物是属于口服药物,其在生物体中的吸收代谢,与其自身的水溶性息息相关。

关键词：药物研发药物靶标相互作用细胞色素P450酶极限学习机化合物水溶性机器学习