检索结果-南通市图书馆

作者：景筱竹哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

自西地那非在临床观察中被偶然发现非原始目标适应症开始,药物开发渐渐衍生出一个新的领域——药物重定位。该领域致力于为药物寻找新的疾病适应症,让老药“焕发新生”,让未成功上市药物“变废为宝”。由于关注的药物均已经过一定的毒... 详细信息

自西地那非在临床观察中被偶然发现非原始目标适应症开始,药物开发渐渐衍生出一个新的领域——药物重定位。该领域致力于为药物寻找新的疾病适应症,让老药“焕发新生”,让未成功上市药物“变废为宝”。由于关注的药物均已经过一定的毒副作用临床验证,对比药物研发,药物重定位极大地降低了经济成本和上市时间,近年来越来越受到各界的探讨与研究。为了更好地学习异构网络中高度非线性特征和适应多源数据的模型延展性,本文选用图表示学习结合链接预测的研究框架建立了两个模型。调研现有文献,着眼于解决多源数据的异质性语义提取与融合问题的研究鲜有被提出。因此,模型I使用元路径图采样异构网络中的节点邻域,使得拓扑结构蕴含着复杂的语义信息,进而改进图卷积网络模型。对比随机游走图采样改进图卷积模型,模型I的AUROC、AUPRC均提升了4.7%,F1 score提升了2.1%,说明模型I的改进思路有益于异构网络的语义提取。对比图模型和矩阵分解模型,模型I比表现最好的对比模型AUROC、AUPRC、F1 score提高8.1%、14.8%、10.3%。扩展数据集维度,并考虑到异构节点、边缘的差异性,本文进一步提出模型II——HGAlinker模型。该模型使用元路径相关算法挖掘了三种药物、疾病节点的异构图模式,使其隐含不同的语义信息。由于图卷积模型同等地看待邻域节点,模型II选用异构图注意力网络分层地学习与融合异构图模式中的节点信息和语义信息,并将融合结果输入下游连接预测模型。模型II从学习能力、鲁棒性、生物可解释性三个维度对比图模型、矩阵分解模型和深度学习模型,模型II比表现最好的对比模型AUROC、AUPRC提升1.3%,recall of K在实验范围中均高于0.4以上。同时模型II还分析了参数敏感性,并通过两个案例分析,对生物可解释性进行了说明。

关键词：多源数据整合药物重定位链路预测图表示学习异构图模式

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基于系统生物学的药物重定位

基于系统生物学的药物重定位

作者：陈和港华中农业大学

学位级别：硕士

科学的不断发展使得人类对疾病和药物的认识在不断加深,但将这些进展转化为对疾病治疗能力的速度却低于预期。药物的研发面临着冗长的开发周期、高昂的成本和高失败率等挑战。药物重定位作为一种挖掘已知药物新适应症的方法,能够大大缩... 详细信息

科学的不断发展使得人类对疾病和药物的认识在不断加深,但将这些进展转化为对疾病治疗能力的速度却低于预期。药物的研发面临着冗长的开发周期、高昂的成本和高失败率等挑战。药物重定位作为一种挖掘已知药物新适应症的方法,能够大大缩短整个药物的研发周期并降低研发费用和风险。早期的药物重定位成功往往来自于无意间的发掘。近年来,基于计算的药物重定位方法已经开始在药物研发领域发挥作用。然而,随着生物医学数据的爆炸增长,如何整合这些数据来开发更高效的药物重定位模型依然是一个挑战。本文主要从网络的视角整合多层次异构数据并基于系统生物学的方法进行药物重定位的研究,主要包含单药重定位和组合药物预测两个部分:(1)疾病的机理和药物的作用模式与基因模块紧密相关且模块之间存在着信息的交互,而目前的方法并没有很好的利用这些信息。本文提出了一个基于模块网络的药物重定位方法(A module network based Method for Drug Repositioning,MNBDR),通过将模块网络与随机游走算法相结合,挖掘疾病发生与药物响应中的关键模块并将其用于药物筛选。在多个数据集上的结果表明,基因模块之间的交互信息确实可以提升模型的预测能力,MNBDR的性能优于当前的主流方法。我们接着对MNBDR的鲁棒性进行了分析,进一步证实了我们模型的有效性。对模型筛选出的重要模块的功能注释证明了我们的方法可以在一定程度上揭示药物响应的生物学机制。(2)从大量的药物-药物-疾病的可能组合中鉴定特定疾病的有效药物组合具有很高的挑战性。本课题提出了一种新的特征(即“朋友圈特征”)来表征药物,它集成了不同类型的药物数据,将药物和其他药物之间的相似信息看作每个药物的特征。通过量化药物-药物之间的关联,我们发现,疾病对构成其有效药物组合的单药有着某种约束(我们将其定义为“药物的可组合性”),并且有效的组合药物之间不会特别相似。基于这一发现我们提出了一个两步策略来挖掘疾病的有效药物组合。模型首先预测能成为组合药物的单药,接着再对单药的组合进行计算。与此同时,为了避免将未知样本标记为阴性而造成的偏差,我们将单类支持向量机算法(OCSVM,one class support vector machine)作为分类模型。在高血压和癌症数据集上的结果表明,与其它最新的药物组合预测方法相比,我们的策略可以显著提高预测性能。最后,我们对模型找到的潜在药物组合进行了进一步的分析,发现模型预测的药物组合能显著富集已知的组合药物,并且具有较低毒性。综上,本课题基于合理的假设提出基于模块网络的单药筛选方法和基于朋友圈相似性的两步策略来分别解决单药的重定位问题和组合药物的预测问题,我们设计的模型取得了优异的性能。生物学注释进一步解释了模型取得较好效果的原因,为药物重定位的研究提供了新的思路。

关键词：药物重定位模块网络随机游走相似性度量药物可组合性单类分类算法

基于多源相似度和多视图学习的药物重定位算法研究

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基于多源相似度和多视图学习的药物重定位算法研究

作者：燕熠新中南大学

学位级别：硕士

传统的药物研发过程周期长、费用高,且成功率低。近年来,尽管对新药研究的投资不断增加,但获批的新药数量有限,难以满足当前的社会需求。药物重定位(drug repositioning,DR),也被称为老药新用,是指发现现有药物的潜在适应症。由于其缩... 详细信息

传统的药物研发过程周期长、费用高,且成功率低。近年来,尽管对新药研究的投资不断增加,但获批的新药数量有限,难以满足当前的社会需求。药物重定位(drug repositioning,DR),也被称为老药新用,是指发现现有药物的潜在适应症。由于其缩短研发时间、降低研发成本的优势,为药物开发提供了一种可行的替代策略。随着药物、疾病相关数据和其它相关开放资源的不断积累,为设计系统有效的药物重定位计算方法提供了先决条件。其中,如何充分利用现有的相似性信息和关联信息从而更好地推断出未知的关联信息,是药物重定位计算方法研究中的重要问题。因此,本文的主要工作是基于多源相似性融合算法和稀疏关联矩阵预处理操作,开发有效的药物重定位模型,具体研究内容和成果如下:(1)为了充分整合从不同角度反映实体特征的多个生物数据源,同时有效缓解药物-疾病关联矩阵的数据稀疏性问题,本文提出了一种基于多视图集成学习和矩阵填充的药物重定位方法MELMC(Multiview Ensemble Learning and Matrix Completion)。MELMC首先基于具有图拉普拉斯正则化的多视图学习算法,从5个药物相似性矩阵和2个疾病相似性矩阵中分别学习对应的综合相似性矩阵,并同步更新原始的药物-疾病关联矩阵。然后,引入基于低秩结构的矩阵填充算法在原始关联矩阵中添加一些正项,并再次执行用于关联预测的多视图学习算法。最后,集成上述两种操作的预测结果作为模型的最终输出。在数据集Gdataset上,MELMC进行10折交叉验证达到了0.951、0.436和0.475的AUC(The area under the ROC curve)值、AUPR(The area under the PR curve)值和精度值。与当前先进算法相比,MELMC能够有效融合多视图数据并填充缺失关联项,在发现潜在药物-疾病关联方面具有优秀性能。(2)为了进一步探究多种药物相似性和疾病相似性的潜在特征,同时挖掘多源相似性和药物-疾病关联矩阵之间的相关特征,本文提出了一种基于多视图核学习和双随机游走的药物重定位方法MKLBRW(Multi-view Kernel Learning and Bi-Random Walk)。MKLBRW首先设计了基于多视图核学习的相似性融合方法MKL,创新性地将多源相似性的不同组合输入多视图学习算法中,接着将处理后的多种相似度通过核学习算法进一步融合,得到最终药物综合相似性矩阵和疾病综合相似性矩阵。此外,考虑到已知药物-疾病关联的稀疏性,MKLBRW通过高斯内核相似性和加权K最近邻算法预填充药物-疾病关联矩阵。最后,使用双随机游走算法预测药物的潜在适应症。10折交叉验证和de novo测试的结果有力地证明了MKLBRW的优异预测性能。此外,案例研究表明,MKLBRW具有实用价值。图19幅,表33个,参考文献107篇

关键词：药物重定位多视图学习矩阵填充核学习多源相似性

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基于异质信息融合的药物重定位算法研究

基于异质信息融合的药物重定位算法研究

作者：张强安徽大学

学位级别：硕士

传统的药物研发是一个长时间、高投资和高风险的过程。随着医学技术的发展,人们对疾病的发生机制有了越来越清晰地认识,对药物的需求也在不断增加。传统的药物研发方法已经很难满足人们的需求,人们需要一种新的药物研发方法。药物重定... 详细信息

传统的药物研发是一个长时间、高投资和高风险的过程。随着医学技术的发展,人们对疾病的发生机制有了越来越清晰地认识,对药物的需求也在不断增加。传统的药物研发方法已经很难满足人们的需求,人们需要一种新的药物研发方法。药物重定位是一种为已有药物寻找新的适应症的方法,可以显著地加快研发进程、减少研发费用和降低研发风险,受到了越来越多的关注。此外,随着计算机技术和高通量测序技术的发展,研究人员能够从多种来源获得多种类型的数据,这为药物重定位研究提供了前所未有的机遇和挑战。虽然研究人员已经提出了许多药物重定位的方法,但如何有效整合多种来源的数据仍然是药物重定位的一个难题。本文主要研究通过有效整合多源数据提高药物-疾病关联预测的准确性。主要工作如下:1.提出了一种基于网络一致性投影的药物-疾病关联预测方法。首先,基于药物化学结构相似性、药物靶标域相似性和药物靶标注释相似性计算一种新的疾病相似性。其次,利用疾病和药物的拓扑结构信息计算疾病和药物的高斯核相似性。然后,使用相似性网络融合算法分别融合多种药物相似性和疾病相似性。最后,基于融合后的药物相似性网络和疾病相似性网络以及药物-疾病关联网络,使用网络一致性投影方法预测新的药物-疾病关联。实验结果表明,该方法的预测性能优于几个已有的药物重定位方法,并且能够将其用于预测特定药物的新的关联疾病。2.提出了一种基于图自编码器的药物-疾病关联预测方法。首先,使用亲和网络融合方法将药物化学结构相似性、药物靶标域相似性和药物靶标注释相似性融合成一种药物相似性。然后,基于融合后的药物相似性网络、疾病语义相似性网络和药物-疾病关联网络构建异质网络。使用图自编码器提取药物和疾病的多层嵌入表示,并分别将多层嵌入表示串联起来作为药物和疾病最终的嵌入表示。最后,将药物和疾病的嵌入表示串联起来作为药物-疾病对的特征用于训练一个多层感知机模型以预测潜在的药物-疾病关联。实验结果表明,该方法的预测性能优于其它几个先进的药物重定位方法。

关键词：药物-疾病关联药物重定位相似性网络融合亲和网络融合图自编码器

基于药物-蛋白质-疾病三元异构图的药物重定位模型研究

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基于药物-蛋白质-疾病三元异构图的药物重定位模型研究

作者：何鸿坚上海大学

学位级别：硕士

药物研发是一个耗时、费力、高投资且低回报的过程。为了加快新药研发周期以及缩减研发成本,药物重定位策略成为近年来的研究热点。所谓药物重定位是指寻找已通过批准的药物未被发现的新用途,而如何从大量的药物与疾病中快速准确地寻找... 详细信息

药物研发是一个耗时、费力、高投资且低回报的过程。为了加快新药研发周期以及缩减研发成本,药物重定位策略成为近年来的研究热点。所谓药物重定位是指寻找已通过批准的药物未被发现的新用途,而如何从大量的药物与疾病中快速准确地寻找其中的潜在关系是药物重定位成功的关键。蛋白质作为药物靶标或者疾病相关基因表达的产物,是药物发挥疗效或者疾病产生症状的重要因素。因此,本文整合多个国际权威的生物数据库,构建包含药物、蛋白质和疾病三种节点的三元异构图,并搭建深度学习模型从该异构图中提取药物和疾病节点特征,探究加入蛋白质作为独立节点的三元异构图在药物重定位预测方面的潜力。论文主要的研究内容和创新点具体如下:(一)提出了一种基于药物-蛋白质-疾病三元异构图注意力网络的药物重定位模型(Drug Repurposing Model Based on the Drug-Protein-Disease Ternary Heterogeneous Graph Attention Network,DRTer HGAT)。本文构建一个以药物、蛋白质和疾病为节点的三元异构图,以综合描述这三者之间的联系。特别地,针对蛋白质节点,本文设计了一个蛋白质特征提取流程来充分提取蛋白质氨基酸序列中蕴含的结构和功能特征,并进一步压缩和丰富所提取特征,以提高模型的训练效率和性能。在此基础上,研究深度学习模型提取三元异构图中药物和疾病的节点特征,并进行药物重定位预测。实验结果表明,蛋白质特征提取流程所获取的特征更有助于药物和疾病的特征提取。而且,将蛋白质作为独立节点,综合考虑蛋白质与药物和疾病之间的联系更有利于进行药物重定位预测。此外,将DRTer HGAT应用于阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的药物重定位研究,模型预测得分最高的15种候选药物中有10种药物存在成功的治疗案例,另有2种药物具有治疗AD的潜力。(二)提出了一种集成多层特征构建的药物重定位模型(Drug Repurposing Model based on Feature Construction of Multi-layer Ensemble,DRML-Ensemble)。该模型通过堆叠多个异构图特征构建层,构建药物、蛋白质和疾病的节点特征,以克服通过大规模的蛋白质语言模型提取蛋白质特征所带来的局限性。每个异构图特征构建层通过三元异构图的异构关系将药物和疾病节点特征用于构建蛋白质节点特征,该特征在下一层中用于构建新的药物和疾病节点特征。如此经过多层堆叠,模型可构建出更符合药物重定位需求的蛋白质特征,以帮助药物和疾病的特征构建。此外,模型还设计多层集成预测模块来缓解模型层数堆叠过多所带来的问题,以提高模型的预测性能。本文通过消融实验,验证了集成多层特征构建方式能够得到更符合药物重定位预测任务的节点特征。对比实验证明DRMLEnsemble比其他方法具有更高的预测性能。在对AD进行药物重定位的应用中,综合分析DRTer HGAT和DRML-Ensemble的预测结果,发现Amantadine和Gabapentin存在治疗AD的巨大潜力。

关键词：药物重定位深度学习药物-蛋白质-疾病三元异构图图神经网络

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基于知识增强的深度学习药物重定位方法研究

基于知识增强的深度学习药物重定位方法研究

作者：李坤浙江大学

学位级别：硕士

药物重定位是一种寻找现有药物新治疗用途的方法,它可以大大减少药物开发的时间和成本,并提高药物开发的效率。目前基于计算的药物重定位方法可以粗略地分为四类:经典的机器学习模型、基于矩阵的方法、基于网络的方法和深度学习方法。... 详细信息

药物重定位是一种寻找现有药物新治疗用途的方法,它可以大大减少药物开发的时间和成本,并提高药物开发的效率。目前基于计算的药物重定位方法可以粗略地分为四类:经典的机器学习模型、基于矩阵的方法、基于网络的方法和深度学习方法。这些方法在处理数据稀疏性、处理缺失数据、处理多种关联类型以及可解释性等方面存在局限性,限制了这些方法的应用和推广。为了克服这些局限性,本论文提出了一种名为UKEDL-DR的新方法来进行药物重定位,即利用知识图嵌入、预训练模型和推荐系统。UKEDL-DR使用PairRE方法进行知识图谱嵌入,它使用关系的成对向量表示来处理实体之间的复杂关系,如药物、疾病和蛋白质等具有多对多或一对多关系的实体。采用CReSS方法进行药物特征提取,它利用深度对比学习技术提取药物分子的特征,并能够捕捉分子化学环境的影响。DisBERT用于疾病特征提取,它是一种基于Transformer的预训练语言模型,可捕捉大量和多样化的生物医学文本中生物医学实体之间的复杂关系。通过引入知识图谱和预训练解决了数据稀疏性问题。最后,引入推荐系统以增加药物与疾病特征之间的交互,提高药物重定位的准确性。我们在基准数据集上评估了UKEDL-DR,结果显示它在AUC、AUPR、精度、F1等指标和不同top-k级别的召回率方面均优于其他模型。例如,UKEDL-DR在top-500级别上实现了0.9584的召回率,明显高于LR、RF和DeepDR模型的召回率,突显了其在确定现有药物的潜在治疗用途方面的卓越性能。最后,通过知识图谱可视化增加了重定位的可解释性。本研究论文提出的UKEDL-DR方法将知识图谱嵌入、预训练模型和推荐系统相结合,为药物重定位提供了一种全面而实用的方法。

关键词：知识图谱预训练 BERT 推荐系统对比学习药物重定位

基于文本挖掘与多源数据的前列腺癌药物重定位研究

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基于文本挖掘与多源数据的前列腺癌药物重定位研究

作者：姜智尹景德镇陶瓷大学

学位级别：硕士

癌症作为目前致死率最高的疾病之一,对人类社会的发展产生重大影响。近期,国内外癌症数据分析报告显示,癌症的发展是令人担忧的,全球每年患癌人数仍在成规模的增加。在各类癌症新生增长数据中,前列腺癌显得尤为突出。在欧美国家,前列腺... 详细信息

癌症作为目前致死率最高的疾病之一,对人类社会的发展产生重大影响。近期,国内外癌症数据分析报告显示,癌症的发展是令人担忧的,全球每年患癌人数仍在成规模的增加。在各类癌症新生增长数据中,前列腺癌显得尤为突出。在欧美国家,前列腺癌的患者人数持续增高,亚洲地区虽然在癌症中前列腺癌所占比例不高,但是由于人口基数大,患有前列腺癌的人数依然不容小觑。在癌症治疗方面,多为主流的手术治疗与放射治疗,而可供选择的药物治疗并不多。因此,本文就前列腺癌药物重定位方面做出一些研究。研究分为两个阶段,分别是文本挖掘阶段与药物筛选阶段。具体研究内容如下:1.通过构建CPCa RE前列腺癌数据集并构建基于Cas Rel模型改进的XLCCasrel模型,用于对前列腺癌文本数据的实体关系抽取。在药物重定位策略中,考虑到最终给出的推荐结果包括中药与西药,同时中文医学文献文本蕴含的中医相关信息量庞大,因此使用中文医学文本挖掘技术结合多源数据的方法来完成药物重定位的研究。在文本挖掘阶段,本文提出基于层叠式指针标注模型即Casrel模型改进的XLC-Casrel关系抽取模型。该模型分为四个模块,分别是chinese-xlnet-base预训练编码器模块、头实体抽取模块、条件层归一化处理模块、特定关系尾实体抽取模块。在数据集方面,为了更好的实现前列腺癌文本的抽取,本文在公共数据集CMe IE的结构基础上,通过应用网络抓取技术及数据预处理技术,构建了前列腺癌中文医学文本语料库CPCa RE。模型通过在CMe IE和CPCa RE数据集上进行实验,均得到了更好的性能。在CMe IE数据集上XLCCasrel模型得到的精确率为65.53%,召回率为63.19%,调和平均得分为64.34%,均比基础模型高,在CPCa RE数据集上,XLC-Casrel模型性能指数分别得到精确率为65.62%,召回率为62.31%,F1值为63.92%。2.通过三元组关系与多源数据库结合,用于对前列腺癌核心基因的挖掘及以核心基因为中心的药物推荐。在药物筛选阶段,首先,本文使用XLC-Casrel模型抽取原始文本中的实体关系三元组,得到有效的基因集合、症状集合与中药集合。基于基因与症状之间、基因与药物之间、蛋白质与蛋白质之间的相互作用关系,利用Gen CLi P3、Metascape与Cytoscape工具,结合STRING数据库、DGIdb数据库、Sym Map数据库中收录的各个组学数据,将初始得到的25个关键靶点基因进行基因本体与功能富集分析以及蛋白质与蛋白质相互作用分析,筛选出与前列腺癌联系更为紧密的13个核心基因。最后在药物数据库中筛选后,分别给出化学药物与中药及中药功效的推荐,并通过官方临床试验记录库与文献溯源的方式验证所给出药物的合理性。

关键词：前列腺癌中文医学文本挖掘关系抽取药物重定位

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基于图信息融合和异构网络的药物重定位研究

基于图信息融合和异构网络的药物重定位研究

作者：张培良大连大学

学位级别：硕士

新药物的研发过程是昂贵和费时的,且具有较高的损耗率,提高药物研发的成功率有助于大大降低药物的研发成本。药物重定位技术,即从已批准或成熟的临床使用药物中识别新的适用症状,能够有效的提高药物研发效率。因此,药物重定位对药物发... 详细信息

新药物的研发过程是昂贵和费时的,且具有较高的损耗率,提高药物研发的成功率有助于大大降低药物的研发成本。药物重定位技术,即从已批准或成熟的临床使用药物中识别新的适用症状,能够有效的提高药物研发效率。因此,药物重定位对药物发现具有至关重要的作用,已成为目前药物研发领域的研究热点。生物医学数据的积累为药物重定位研究提供了丰富的数据,但是如何挖掘药物分子结构图中的信息和多来源数据中药物-疾病的关联关系是本领域研究者关注的重要问题。为此,本文基于图卷积神经网络,进行了如下两方面的研究工作:（1）针对现有的药物-靶点相互作用预测任务中,药物化合物的分子结构没有被充分的利用的问题,提出融合多层图信息的Transformer网络用于药物-靶点相互作用预测。在该模型中,将药物分子的SMILES序列表示为图结构,使用融合多层图信息的Transformer网络来捕获药物化合物分子结构中原子的特征信息,更深层次的挖掘药物分子结构中不同原子之间的相互作用信息;同时使用卷积神经网络来捕获靶点序列中局部残基信息,提取靶点的特征信息;最后使用全连接神经网络进行药物-靶点相互作用关系的预测。在Drug Bank数据集上的实验结果表明,该模型可以有效的用于药物-靶点相互作用预测,且性能优于基于靶点序列结构的模型;在药物重定位实验中,该模型可以找到COVID-19的治疗药物,证明了该模型具有药物发现的能力。（2）针对药物重定位研究中,缺乏对邻域信息的交互学习和依赖先验知识的问题,提出基于对比学习的异构邻域网络用于药物重定位研究。在该模型中,设计了基于图卷积神经网络的单邻域特征提取模块和多邻域特征提取模块分别用于提取药物-药物（疾病-疾病）相似性网络和药物-疾病关联网络中药物和疾病的特征信息,并利用对比学习和三元损失将单一领域特征和多邻域特征进行融合和特征优化,提升不同邻域空间的信息交互,最后采用注意力机制将多来源信息进行整合。在多个数据集上的实验结果表明该模型的性能优于目前几种最先进的预测方法,可以有效进行药物-疾病关联关系预测;在阿尔茨海默症的药物重定位实验中证明该模型具有较好的发现治疗药物的能力。经过实验,本文提出的方法在药物重定位研究中可以有效解决相关问题,且具有较好的性能,为药物重定位提供了新的方法。在今后,致力于挖掘靶点和蛋白质的空间结构信息,并将其用于药物重定位的研究中,以提升模型的实用价值,降低药物研发成本。

关键词：药物重定位图卷积神经网络 Transformer 异构网络

基于组学大数据的药物重定位预测和癌症共识分子亚型辨识

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基于组学大数据的药物重定位预测和癌症共识分子亚型辨识

作者：宋欣雨军事科学院

学位级别：硕士

随着基因测序、高通量基因芯片和低成本转录组等技术的快速发展,积累了大量的有关药物扰动、基因沉默和癌症的多组学数据(基因组、转录组、蛋白质组以及代谢组等),这些海量数据不仅深刻影响了生物学基础研究,也为药物重定位、癌症分子... 详细信息

随着基因测序、高通量基因芯片和低成本转录组等技术的快速发展,积累了大量的有关药物扰动、基因沉默和癌症的多组学数据(基因组、转录组、蛋白质组以及代谢组等),这些海量数据不仅深刻影响了生物学基础研究,也为药物重定位、癌症分子分型等应用研究的发展提供了重要机遇。此外,近年来机器学习特别是深度学习技术的飞速发展,深度学习在计算机视觉、语音识别和自然语言处理等方面得到了成功应用。药物大数据和深度学习的结合将为包括药物研发在内的生物医学各领域提供新的发展机遇。本研究的主要内容包括两部分:一是基于转录组大数据和深度学习的药物重定位预测,二是基于多组学数据融合的癌症共识分子亚型辨识的Web计算实现。在第一部分研究中,本文基于LINCS计划中药物刺激下细胞反应的转录组大数据构建了不同治疗属性的药物诱导的基因共表达网络,对这些网络进行拓扑性质和生物学功能分析发现存在一个核心的基因共表达网络DGCN。DGCN基因的共表达关联关系可以用于探究药物诱导下的基因表达模式,从而帮助研究者更深刻地理解药物的作用机制。接下来,利用LINCS计划中L1000数据集的药物扰动和基因沉默的转录组大数据和深度学习构建深度神经网络DNN模型,系统地进行药物-靶标关联关系预测。通过交叉验证发现DNN模型比其它预测算法的准确率更高,而且预测的药物-靶标关联关系显著富集在其它相关数据库。在第二部分研究中,本文利用TCGA、ICGC和TARGET国际大型计划的癌症多组学数据和多个聚类算法搭建了癌症共识分子亚型辨识Web计算工具COMSUC。COMSUC弥补了数据来源自于不同的测序平台、预处理过程和聚类方法等不同导致的分子亚型不一致的缺陷。COMSUC实现了多种应用场景、多种聚类算法,能够展示和输出发表级别的分析结果。以辨识肾上腺皮质癌ACC的共识分子亚型为案例,展现了COMSUC在癌症共识分子亚型辨识方面的实用性。本研究展示了转录组及多组学数据融合的计算分析在药物重定位预测和癌症共识分子亚型辨识方面的应用。本文的主要创新点主要包含以下三个方面:第一,构建了药物诱导的基因共表达网络,该网络有助于研究人员更加深入理解药物的作用机制。第二,将深度学习方法引入到药物重定位领域,提高药物-靶标关联关系预测的准确率。第三,搭建了包含多个组学数据和多个聚类方法的癌症共识分子亚型Web计算工具,该工具能够融合多个组学和多个聚类方法产生的不一致聚类结果,从而发现一致的癌症共识分子亚型和相关的诊断生物标志物,有助于做出针对性的医疗诊断。

关键词：转录组大数据深度学习药物重定位多组学数据融合癌症共识分子亚型辨识

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基于多信息融合的计算药物重定位方法研究

基于多信息融合的计算药物重定位方法研究

作者：王文秀河南大学

学位级别：硕士

医药企业传统药物研发存在周期长、耗资大、风险高的问题。药物重定位通过挖掘已有药物的新适应症,即“老药新用”,能够大大缩短整个药物的研发周期并降低研发费用和风险,已成为医药企业进行药物研发的重要策略之一。早期的一些“老药... 详细信息

医药企业传统药物研发存在周期长、耗资大、风险高的问题。药物重定位通过挖掘已有药物的新适应症,即“老药新用”,能够大大缩短整个药物的研发周期并降低研发费用和风险,已成为医药企业进行药物研发的重要策略之一。早期的一些“老药新用”案例往往来自于偶然发现或实验筛选。随着药物、疾病等生物医学数据的大量累积和计算技术的发展,基于计算方法的药物重定位能够为药物研发提供有意义的指导,已成为计算生物学领域的研究热点。尽管已经提出了许多计算药物重定位方法,但如何有效整合各种生物相关数据并构建准确性高的计算模型始终是该领域研究者关注的重要方面。本文的主要研究工作如下:（1）考虑药物-疾病关联网络的拓扑结构信息对预测性能的作用,提出了一种基于整合药物疾病拓扑信息和双向随机游走模型的药物重定位方法。首先基于深度学习算法Deep Walk计算药物-药物、疾病-疾病的拓扑结构相似性,然后与药物化学结构相似性、疾病表型相似性、药物高斯核相似性、疾病高斯核相似性进行融合并使用逻辑函数进行调整,获得改进的药物相似性矩阵和疾病相似性矩阵;在此基础上,构建药物-疾病异构网络并应用双向随机游走算法以预测潜在的药物-疾病关联。在标准数据集上的实验结果及案例分析表明该算法表现出较好的预测性能。（2）针对已知的药物-疾病关联信息存在数据稀疏的情况,考虑疾病或药物实体邻居信息的影响,提出了一种基于相似性融合和两阶段标签传播算法以预测潜在的药物-疾病关联。首先,使用WKNKN方法改进药物-疾病关联矩阵并得到药物余弦相似性和疾病余弦相似性。然后,计算不同相似性的熵值,在此基础上对药物相似性和疾病相似性进行融合并构建新的药物-疾病关联矩阵,最后应用两阶段标签传播算法预测潜在的药物-疾病关联。在标准数据集上的实验结果及案例分析表明该算法具有较好的预测性能。（3）考虑不同的药物重定位方法在发现潜在药物-疾病关联信息能力的优势,提出了一种基于集成学习的药物重定位方法。首先,对稀疏的药物-疾病关联矩阵进行预处理并得到药物线性邻域相似性和疾病线性邻域相似性。然后,对不同的预测模型进行了分析,并对这些预测模型的预测结果进行进一步集成。在标准数据集上的实验结果及案例分析表明该算法表现出较好的预测性能。

关键词：药物重定位稀疏矩阵相似性度量异构网络集成学习