检索结果-南通市图书馆

作者：王嘉一沈阳农业大学

学位级别：硕士

金黄色葡萄球菌,革兰氏阳性菌,通过自身分泌的外毒素(主要为A型与B型)可以引起食物中毒、皮肤血液感染,是食品安全以及公共卫生安全事件中常见的致病菌株,对公众健康构成了极大的隐患。而近些年,由于抗生素的滥用频用,导致了“超级细菌... 详细信息

金黄色葡萄球菌,革兰氏阳性菌,通过自身分泌的外毒素(主要为A型与B型)可以引起食物中毒、皮肤血液感染,是食品安全以及公共卫生安全事件中常见的致病菌株,对公众健康构成了极大的隐患。而近些年,由于抗生素的滥用频用,导致了“超级细菌”的诞生,使得致病菌耐药这一问题达到了一个前所未有的高度。对于传统抗生素及抗菌化合物,致病菌在长期的药物压力下,导致了其基因组产生突变位点,使得原有药物靶点蛋白构象及位置都发生相应变化,导致传统抗生素脱靶,无法发挥药效。同时,菌株自身压力应急体系的进化,也使得传统抗生素在未与靶点结合之前,便被菌体外排泵排出或被应激酶所降解。因此,开发新的具有抗菌活性的天然产物,挖掘新的抗菌机制则显得尤为重要。而胡桃醌(5-羟基-1,4萘醌)作为一种萘醌类物质,广泛存在于核桃楸以及黑核桃的根、茎、叶、果壳以及树皮中。在民间,利用胡桃醌治疗痤疮、过敏症、胃肠道疾病、肠寄生虫、肿瘤和真菌细菌引起的疾病以及病毒感染也已有数个世纪之久。而近些年来,关于胡桃醌的研究主要集中在抗肿瘤活性及相关机制研究,而胡桃醌对于微生物的抑制活性及作用机理,却鲜有研究。本研究一方面采用基于iTRAQ的蛋白质组学技术体系,拟全面系统的揭示胡桃醌的作用机理。另一方面,对于金黄色葡萄球菌耐药这一问题,本研究以生物信息学与结构生物学为基础,对尚未被发现的金黄色葡萄球菌潜在靶点进行挖掘,最后进行药物虚拟筛选,挖掘有可能与潜在靶点所结合的化合物。蛋白质组学结果(6组样本,3次生物学重复)显示,金黄色葡萄球菌ATCC6538在1/2MIC (18.75μg/mL)的剂量处理后,总共鉴定到9834个唯一肽段(inique peptides) (FDR1.2或Ratio筛选标准,共筛选到53个差异蛋白,与正常组比较,其中处理组22个蛋白上调表达,31个下调表达。结合生物信息学分析,发现氧化还原酶上调表达,结合课题组之前研究结果,发现胡桃醌主要通过氧化损伤途径抑制金黄色葡萄球菌细胞膜合成,破坏细胞膜离子通道,进而抑制跨膜转运增大膜渗透性。同时,胡桃醌还可以阻碍细胞壁合成、细胞分化,破坏核糖体结构,抑制蛋白质合成。此外,胡桃醌还可以破坏菌体压力应急体系,使菌体在面对氧化与DNA损伤时,无法做出应答与修复。最重要的是,我们发现胡桃醌可以抑制菌体的DNA复制与转录,很可能是直接结合到DNA双链上,使其断裂。通过蛋白互作网络分析,发现胡桃醌通过多途径达到抑菌效果,并非作用单一靶点而导致其他蛋白发生相应变化。此外,本研究还对54种具有抗葡萄球菌活性的药物的药物靶点进行梳理和总结,结果显示,抗葡萄球菌化合物作用机理主要分为三大类,主要通过抑制细胞壁合成、阻碍DNA复制与转录、阻碍蛋白合成来抑制金黄色葡萄球菌。后续对金黄色葡萄球菌NCTC8325全蛋白组以及已知靶点进行KEGG代谢通路注释,抛去靶点所富集在的通路。将剩下蛋白主要富集的代谢通路进行蛋白互作网络分析,结果表明,FhuC与AtpB蛋白分别在ABC转运与氧化磷酸化两条代谢通路中起到重要作用,并且尚未发现有抗葡萄球菌药物以这两个蛋白为靶点。随后,同源建模及药物虚拟筛选,发现Purealin及其衍生物是潜在的FhuC蛋白抑制剂,具有实验检测意义。

关键词：胡桃醌作用机理蛋白质组学金黄色葡萄球菌潜在药物靶点药物虚拟筛选

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计算机辅助新药设计相关筛选数据库的研究进展

引用

东南大学学报（医学版） 2022年第6期41卷 876-883页

作者：许彤郭庚妮蒋南南京医科大学药学院江苏南京211166

作者对计算机辅助新药设计与虚拟筛选相关的常用蛋白质、核酸、药效团数据库进行了总结,详细介绍了其构建内容(包括信息来源、数据内容、检索字段等)和使用方法等,并分析了数据库开发的问题和挑战,进而对其发展方向与对策提出见解。

关键词：计算机辅助新药设计药物虚拟筛选 UniProt数据库 RCSB蛋白质数据库文献综述

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