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硝酸酯类药物耐受加重心肌缺血-再灌注损伤——过氧亚硝酸阴离子机制

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中华胸心血管外科杂志 2009年第6期25卷 424-426页

作者：李方旭苏丕雄范谦首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心心外科北京100020

硝酸酯类药物是治疗冠心病、高血压及心力衰竭的主要药物。连续使用硝酸酯类药物后（一般为24～48h），出现机体对其敏感性降低的现象称为耐受。临床表现为抗心绞痛效果、血流动力学效应及抗血小板聚集效应明显降低，或加大硝酸酯类药... 详细信息

硝酸酯类药物是治疗冠心病、高血压及心力衰竭的主要药物。连续使用硝酸酯类药物后（一般为24～48h），出现机体对其敏感性降低的现象称为耐受。临床表现为抗心绞痛效果、血流动力学效应及抗血小板聚集效应明显降低，或加大硝酸酯类药物剂量才可维持其疗效。

关键词：硝酸酯类药物心肌缺血-再灌注损伤药物耐受离子机制亚硝酸血流动力学效应抗血小板聚集敏感性降低

TetR家族转录因子Rv1353c调控分枝杆菌能量代谢与药物耐受的机制研究

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TetR家族转录因子Rv1353c调控分枝杆菌能量代谢与药物耐受的机制...

作者：高超云西南大学

学位级别：硕士

由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的结核病(Tuberculosis,TB)是一种慢性传染病,目前仍是重大公共卫生难题,针对TB的防治更是因为近几年新冠肺炎病毒大流行而停滞甚至被逆转。目前一线抗结核药物包括利福平、异... 详细信息

由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的结核病(Tuberculosis,TB)是一种慢性传染病,目前仍是重大公共卫生难题,针对TB的防治更是因为近几年新冠肺炎病毒大流行而停滞甚至被逆转。目前一线抗结核药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇,随着抗生素的使用,Mtb会通过改变自身代谢而避免药物杀伤,进而产生耐药性,这使得抗结核治疗难度层层加大。TB难以根治的主要原因在于Mtb具有复杂的细胞壁结构、灵活的代谢途径和强大的调控网络。TetR家族是一大类数量众多且功能重要的单组分信号转导系统,该家族最初在大肠杆菌(Escherichia coli,***)中被发现,对四环素外排泵编码基因tet A有直接调控作用,使大肠杆菌对四环素产生耐药性。TetR家族转录因子(TetR family of regulators,TFRs)最常见的作用是参与对药物或有毒物质外排蛋白的调控,此外,还参与细菌渗透平衡、细胞分裂、毒力及致病性的调控。作为广谱性转录因子,TFRs参与调控多种途径的同时,也与多种类型的配体分子,包括氨基酸、辅因子和抗生素等相互作用。Mtb共有49个、耻垢分枝杆菌(Mycolicibacterium smegmatis,***)共有137个该家族的转录因子,说明TetR家族转录因子对细菌正常生理功能具有非常重要的调控作用。本研究中围绕Mtb TetR家族转录因子Rv1353c开展实验研究,首先用pALACE穿梭质粒作为载体,在***中构建了Rv1353c过表达菌株和空载菌株,进一步实验表明过表达Rv1353c后会造成***生长延迟并加长细胞长度,但不添加诱导剂诱导Rv1353c表达时,***能正常生长,这表明Rv1353c的过表达确实会影响分枝杆菌生长。我们首先推测这与细胞分裂相关,接下来通过实时荧光定量PCR(Real Time Quantitative PCR,RT-q PCR)检测细胞分裂相关基因的表达水平,结果显示ftsB在Rv1353c过表达菌株中被显著上调表达。但当在野生型***中过表达ftsB后发现ftsB的过表达会导致***生长受损并持续至稳定期结束,最终不会与空载菌株生长一致,且不会改变***的细胞长度,这与Rv1353c过表达引起的生长延迟模式不一致。这提示Rv1353c可能存在其他调控途径影响分枝杆菌生长和分裂。接下来我们深入探究了Rv1353c对不同压力的应答,通过生物信息学分析转录组数据,发现Rv1353c在琥珀酸、氰化钾、硫利达嗪等与电子传递链相关的处理条件下被上调表达,这暗示Rv1353c可能参与电子传递链的调控。利用RT-q PCR检测电子传递链相关基因的表达情况,发现过表达Rv1353c会下调ndh、nuo G而上调sdh A、sdh C、atp B等基因的表达。同时,EMSA实验证明Rv1353c蛋白能直接结合这些基因的启动子区域,表明Rv1353c对电子传递链上的这些基因存在直接调控作用。检测与电子传递链紧密相关的ATP和NADH水平及质子动力势后发现,Rv1353c过表达降低***胞内NADH水平,并导致ATP含量和质子动力势上升,同时对利福平、万古霉素、贝达喹啉以及十二烷基硫酸钠(Sodium dodecyl sulfate,SDS)和溶菌酶的抗性强于空载菌株,然而对异烟肼和乙硫异烟胺的敏感性却上升,这与Rv1353c过表达导致的脂质合成减少,枝菌酸合成受损有关。为进一步对Rv1353c调控机制进行研究,我们敲除了***中Rv1353c同源基因MSMEG＿2225,但实验结果显示敲除MSMGE＿2225并不影响***的正常生长,也不影响胞内ATP水平和质子动力势,然而回补Rv1353c后依旧会提高***的质子动力势。这表明分枝杆菌中可能存在多种途径调控电子传递,当一条途径被抑制后,其他调控途径发生补偿作用。此外,敲除MSMEG＿2225后***对抗生素更加敏感。综上,本研究表明Rv1353c作为转录因子参与分枝杆菌电子传递链基因的调控作用,影响胞内能量代谢核心要素NADH和ATP的水平变化,这可能介导分枝杆菌对抗生素敏感性的变化。

关键词：结核分枝杆菌 TetR家族转录因子电子传递链药物耐受 Rv1353c

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药物耐受的定量实验模型及吗啡耐受机理

中国药理学通报 1988年第4期 213-215页

作者：徐旭东皖南医学院药理教研室芜湖

药物耐受性(Drug Tolerance),是指人体或组织器官对以前接触过的某种药物或与其有关药物重复多次使用而引起药理作用的反应性降低的现象。根据耐受获得的遗传机制,可分为先天性耐受与后天获得性耐受。实验研究的领域多半是后一种耐受。... 详细信息

药物耐受性(Drug Tolerance),是指人体或组织器官对以前接触过的某种药物或与其有关药物重复多次使用而引起药理作用的反应性降低的现象。根据耐受获得的遗传机制,可分为先天性耐受与后天获得性耐受。实验研究的领域多半是后一种耐受。根据耐受形成的时间,分快速耐受(象麻黄碱、脑垂体后叶素等)与慢速耐受(象吗啡、杜冷丁、组胺等)。当机体接触甲药产生了耐受时,对同类或结构类似的乙药也可产生耐受,此即所谓该机体对乙药呈现交叉耐受性(Cross-Tolerance)。近年来,药物耐受性研究的领域在扩展,本文仅就药物耐受的定量实验模型及吗啡耐受机理两方面的进展作一综述。

关键词：吗啡耐受药物耐受耐受性定量实验

血浆与脑脊液中存在不同的HIV药物耐受类型

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国外医学情报 2006年第6期27卷 32-33页

作者：杉菜

一项最新的研究结果发现，不同的抗逆转录病毒药物进入脑脊液（CSF）的能力存在很大差异，且分离于CSF的病毒株亦显示出不同于血浆病毒株的耐药特征。

关键词：脑脊液药物耐受血浆 HIV 抗逆转录病毒药物耐药特征病毒株 CSF

甘精胰岛素联合格列美脲治疗在改善长期2型糖尿病患者血糖水平和药物耐受中的应用

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临床和实验医学杂志 2018年第2期17卷 162-166页

作者：李海燕丁国强贺强西安市临潼区人民医院内科陕西西安710600 西安市临潼区人民医院骨外科陕西西安710600 空军西安军械厂医院内科陕西西安710600

目的探讨甘精胰岛素联合格列美脲治疗在改善长期2型糖尿病患者血糖水平和药物耐受中的应用价值。方法前瞻性选取2014年1月至2017年1月期间治疗的长期2型糖尿病患者136例,采用随机数字表法将其分为两组,各68例。观察组采用甘精胰岛素联... 详细信息

目的探讨甘精胰岛素联合格列美脲治疗在改善长期2型糖尿病患者血糖水平和药物耐受中的应用价值。方法前瞻性选取2014年1月至2017年1月期间治疗的长期2型糖尿病患者136例,采用随机数字表法将其分为两组,各68例。观察组采用甘精胰岛素联合格列美脲治疗,对照组采用精蛋白生物合成人胰岛素联合格列美脲治疗。比较两组血糖水平、胰岛功能与药物耐受情况的差异。结果治疗前,两组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、糖化血红蛋白(Hb A1c)水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,全部患者上述指标均明显低于治疗前,其中观察组上述指标均明显低于对照组,比较差异具有统计学意义(P0.05),治疗后,全部患者Fins、2Pins、FCP、PCP、HOMA‐β均明显高于治疗前,观察组上述指标均明显高于对照组(P药物耐受性较佳,值得临床推广应用。

关键词： 2型糖尿病甘精胰岛素格列美脲血糖药物耐受

尽管发生药物耐受核苷类似物仍维持抗病毒活性

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传染病网络动态 2006年第1期 4-5页

作者：邹梦娜（编译）

据*** 11月9日报道（原载J Infect Dis 2005;192：1537．1544），核苷逆转录酶抑制剂在发生药物耐受突变个体中仍保持抗病毒活性。

关键词：抗病毒活性药物耐受核苷类似物核苷逆转录酶抑制剂 com Dis

中科院分子植物卓越中心等揭示肠道微生物介导的药物耐受新机制

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首都食品与医药 2023年第11期30卷 6-7页

作者：中国科学院分子植物科学卓越创新中心中国科学院分子植物科学卓越创新中心

近日,《自然-代谢》(Nature Metabolism)在线发表了中国科学院分子植物科学卓越创新中心姜卫红研究组等撰写的研究论文"Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation" . 该研究发现了肠道微生物介导的药物分解代谢途径及关键酶,揭示了糖尿病一线药物阿卡波糖降解及耐药的新机制.

关键词：药物耐受肠道微生物中国科学院阿卡波糖代谢途径

逆病毒介导siRNA靶向BCRP/ABCG2基因ATP结合区逆转药物耐受的研究

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逆病毒介导siRNA靶向BCRP/ABCG2基因ATP结合区逆转药物耐受的研究

中国毒理学会第五次全国学术大会

作者：袁建辉方道奎周丽徐新云刘建军庄志雄深圳市疾病预防控制中心现代毒理学重点实验室

目的以BCRP/ABCG2的ATP结合盒式区域为靶,开展逆转BCRP/ABCG2表达与功能的RNA干扰研究,为提高乳腺癌等恶性肿瘤化疗敏感性创立新方法。方法利用表达小分子发夹结构RNA的逆病毒重组系统,针对BCRP1/ABCG2基因ATP结合盒式区域,构建逆转录... 详细信息

目的以BCRP/ABCG2的ATP结合盒式区域为靶,开展逆转BCRP/ABCG2表达与功能的RNA干扰研究,为提高乳腺癌等恶性肿瘤化疗敏感性创立新方法。方法利用表达小分子发夹结构RNA的逆病毒重组系统,针对BCRP1/ABCG2基因ATP结合盒式区域,构建逆转录病毒重组子;经荧光定量RT-PCR、Western blot法及免疫荧光法检测筛选出含干扰效果较好的重组逆病毒（V-BCRPi）;采用药物敏感性实验和流式细胞术评价V-BCRPi逆转药物耐受的效果;建立荷瘤的裸鼠,并经V-BCRPi行瘤体注射和腹腔注射耐受药物5-Fu,免疫组织化学法、荧光定量RT-PCR和Western blot检测肿瘤组织BCRf/ABCG2的表达,且测量瘤体体积和重量变化及原位杂交技术检测瘤组织细胞凋亡状况。结果构建了针对ATP结合区（第六外显子的207位、745位、939位等起始点20个bp）的3个逆病毒重组子;第三号重组逆病毒（V-BCRPi）抑制BCRP/ABCG2的表达效果较好,且不仅能显著提高MIT在细胞内的存留量,而且能显著提高细胞对耐受药物的敏感性（P＜0.01）;荷瘤裸鼠瘤组织中BCRP/ABCG2的表达能被V-BCRPi有效抑制并且能增强瘤细胞对耐受药物5-Fu的敏感性,提高药物诱导瘤细胞促凋亡的效果（P＜0.01）。结论经体内外研究,获得了介导siRNA高效靶向BCRP/ABCG2基因ATP结合区的重组逆病毒逆转子（V-BCRPi）,创立了一种提高乳腺癌等恶性肿瘤化疗敏感性的新方法,为恶性肿瘤的基因治疗和基因功能研究拓展了新思路。

关键词： RNA干扰 BCRP/ABCG2 药物耐受药物敏感性

来源： cnki会议评论

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药物成瘾和药物耐受别再傻傻分不清

生活与健康 2018年第12期 26-28页

作者：邓晟中南大学湘雅医院党委宣传办(统筹) 中南大学湘雅医院

很多人都会有这样的体会,长期吃一种药会感觉药效越来越差,或是吃一种药时间长了,突然哪天不吃了,感觉浑身不自在,必须吃上才能感觉身体好多了。有的人就会说这是药物耐受了,必须得加大药量才能发挥药效,有的人说这是药物上瘾了,于是为... 详细信息

很多人都会有这样的体会,长期吃一种药会感觉药效越来越差,或是吃一种药时间长了,突然哪天不吃了,感觉浑身不自在,必须吃上才能感觉身体好多了。有的人就会说这是药物耐受了,必须得加大药量才能发挥药效,有的人说这是药物上瘾了,于是为了避免上瘾,有病干脆也不吃药了,但是这样真的是明智之举吗?

关键词：药物耐受药物成瘾感觉药效