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中华肿瘤杂志 2006年第4期28卷 253-256页

作者：蔡莉李建华辛彦牛林琳臧家兰隋广杰哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科 150040 中国医科大学基础医学院病理教研室中国医科大学第一附属医院肿瘤研究所第四研究室

目的筛选人肺癌细胞株中与去甲长春新碱(NVB)、泰索帝(Doc)药物敏感性相关的基因。方法采用MTT比色分析法,测定4株小细胞肺癌(SCLC)细胞株和6株非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株对NVB、Doc的药物敏感性;应用cDNA macroarray技术检测10株肺癌... 详细信息

目的筛选人肺癌细胞株中与去甲长春新碱(NVB)、泰索帝(Doc)药物敏感性相关的基因。方法采用MTT比色分析法,测定4株小细胞肺癌(SCLC)细胞株和6株非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株对NVB、Doc的药物敏感性;应用cDNA macroarray技术检测10株肺癌细胞株中1291个药物敏感性关联基因的表达状态,聚类分析二者间的相关性。结果(1)NVB对10株肺癌细胞株的作用效果明显优于Doc。(2)10株肺癌细胞株中,与Doc呈正相关的药物敏感性关联基因多于NVB,而与NVB呈负相关的多于Doc;而在6株NSCLC中,与Doc和NVB呈正相关、负相关一致的基因较多。(3)10株肺癌细胞株中,有51个基因与Doc、NVB药物敏感性相关联,占全部候选基因的3.95%(51/1291)。与NVB药物敏感性呈显著相关的基因27个,其中负相关24个,正相关3个;与Doc药物敏感性关联的基因24个,其中负相关13个,正相关11个。6株NSCLC株中,有67个基因与药物敏感性相关,占全部实验基因的5.19%(67/1291)。与NVB药物敏感性呈显著相关的基因29个,其中负相关25个,正相关4个;与Doc药物敏感性关联的基因38个,其中负相关34个,正相关4个。(4)Rab1、Rab3、Rho B、Rho C、Rac1、Rac2、Gho GDIβ、CD44、Integrinα5、Integrinα6、Integrinβ5、Vinculin等细胞骨架关联基因在SCLC、NSCLC中的表达存在差异。结论SCLC和NSCLC细胞株中,NVB、Doc药物敏感性相关联基因表达存在明显差异。

关键词：人肺癌细胞去甲长春新碱泰索帝药物敏感性基因

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药物敏感性基因检测在骨原发恶性肿瘤个体化化疗中的指导意义

药物敏感性基因检测在骨原发恶性肿瘤个体化化疗中的指导意义

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作者：罗力山东大学

学位级别：硕士

研究背景骨原发恶性肿瘤的的发病率相对较低,其中较为常见的包括骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等。这些肿瘤往往恶性程度较高,具有易早期转移、复发的特点,并可影响患者运动功能,致残率较高。目前,临床上主要的治疗策略是外科... 详细信息

研究背景骨原发恶性肿瘤的的发病率相对较低,其中较为常见的包括骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等。这些肿瘤往往恶性程度较高,具有易早期转移、复发的特点,并可影响患者运动功能,致残率较高。目前,临床上主要的治疗策略是外科手术治疗(保肢或截肢)联合辅助放疗或化疗以及新辅助化疗(术前化疗+外科手术治疗+术后化疗)。相较以往单纯手术或放疗的治疗手段,多药新辅助化疗及辅助化疗的进展,已经明显改善了其中部分肿瘤如骨肉瘤和尤文肉瘤的预后。目前,经过综合治疗,所有确诊为骨肉瘤的患者中大约四分之三的人可被治愈,其中90%-95%可通过保肢方法成功治愈,而不必截肢。局限性尤文肉瘤的患者生存率已经上升至将近70%。在诊断时已转移的患者仍可能实现治愈。然而,目前临床常用的化疗方案,用药剂量相对较大,药物种类相对固定,联合化疗可选择的余地相对较小,即使按照标准方案化疗,仍有部分患者在经过综合治疗后出现局部复发或者近、远处转移。部分患者因严重化疗副反应而延长化疗间隔甚至被迫终止化疗。当前临床仍缺乏可用于预测化疗疗效及毒副作用的可靠手段。近年来,关于化疗药物作用机制、耐药、毒副作用的基础研究取得了许多进展,从基因层面揭示了基因多态性与化疗疗效、毒副作用的关系。基于这些研究的药物敏感性基因检测应运而生,展现了广阔的应用前景。骨原发恶性肿瘤化疗中常用的一线、二线化疗药物,也可通过药物敏感性基因检测,对化疗药物的疗效、毒副作用进行预测。如研究发现XRCC11、ERCC11、GSTPl1、NQO1等基因可用作铂类药物的检测靶标,ABCB1、NQO1、CBR3等基因可用作蒽环类药物如多柔比星和表柔比星的检测靶标,CYP2C9、CYP2C19、GSTP1等基因可用作环磷酰胺或异环磷酰胺的检测靶标,MTHFR、ABCB1、SLCO1B1、MTRR等基因可用作甲氨蝶呤的检测靶标,ABCB1、DYNC2H1等基因可用作依托泊苷的检测靶标,CYP2C8、TP53可用作紫杉烷类药物的检测靶标,ABCB1等基因可用作长春碱类药物的检测靶标,RRM1、CDA等基因可用作吉西他滨的检测靶标。基于这些研究,有学者提出了“个体化化疗”的概念,即针对个体患者,选择疗效确切,毒副作用相对较小的化疗方案,而非标准化疗方案,以期将临床获益最大化。但是,目前仍缺乏有力的循证医学证据可证明药物敏感性基因检测在指导临床个体化化疗中的作用和地位。临床实践中化疗病人对化疗药物的反应是否和药物敏感性基因检测的预测结果相符,通过药物敏感性基因检测而获得的预测结果是否可作为在制定个体化化疗方案时的重要参考依据仍值得临床验证和讨论。在本研究中,我们将通过对已行药物敏感性基因检测的骨原发恶性肿瘤化疗患者的回顾性分析,探讨药物敏感性基因检测在临床个体化化疗中的指导意义。研究目的研究药物敏感性基因检测结果与临床治疗结局之间的关系,讨论药物敏感性基因检测在骨原发恶性肿瘤患者个体化化疗中的指导意义。研究方法(1)选取研究对象:研究病例来自山东大学齐鲁医院骨肿瘤科2016年4月-2019年3月收治的骨原发恶性肿瘤患者。纳入经过病理学或者细胞学初诊确诊为骨原发恶性肿瘤且按照美国癌症联合会(AJCC)骨肿瘤TNM分期系统诊断为ⅡA-ⅣA期、未接受过治疗、全身评估结果显示化疗耐受性较好,年龄小于65岁,美国东部肿瘤协作组体能状况(performance status,PS)评分0～1分的患者;排除粒细胞严重减少、贫血、肝、肾功能异常、实验室检查指标超过参考值2倍,以及有严重并发症或合并症,PS评分>2分的患者。(2)研究对象外周血采集及药物敏感性基因检测:患者均于治疗周期中从肘部静脉采集静脉血5ml,使用5mlEDTA-2K抗凝管采集外周血,使用qPCR方法检测患者药物敏感性基因多态性。检测位点包括:铂类(XRCC1、ERCC1、GSTP11、NQO1),蒽环类(ABCB1、NQO1、CBR3),环磷酸胺或异环磷酰胺(CYP2C9、CYP2C19、GSTP1),甲氨蝶呤(MTHFR、ABCB1、SLCO1B1、MTRR),依托泊苷(ABCB1、DYNC2H1),紫杉烷类(CYP2C8、TP53),长春碱类药物(ABCB1),吉西他滨(RRM1、CDA)。根据药物的所有敏感性基因多态性位点检测结果、各位点检测的证据等级综合考虑获得疗效及毒副作用预测结果。(3)化疗方案:按照2016-2018版NCCN指南软组织肿瘤及骨肉瘤分册推荐的标准化一线及二线化疗方案化疗,包括:顺铂、阿霉素、异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤;VAC/IE(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺与异环磷酰胺和依托泊苷交替使用);异环磷酰胺、依托泊苷;多西他赛和吉西他滨;MAID(美司纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪)。所有患者均使用一线化疗方案化疗,按后述疗效评价方法认为治疗无效后更换二线化疗方案。(4)病历信息采集:根据姓名、身份证号、住院号确定患者身份,于医院电子病历

关键词：药物敏感性基因个体化化疗骨肿瘤

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非小细胞肺癌中铂类药物敏感性相关基因的挖掘

非小细胞肺癌中铂类药物敏感性相关基因的挖掘

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作者：张海宁中国医科大学

学位级别：硕士

目的:在中国,肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是一种异质性肿瘤,约占所有肺癌的85%,由于其早期和局限性病变,通常通过手术切除,然而,由于非小细胞肺癌的隐匿性发作,使得大... 详细信息

目的:在中国,肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是一种异质性肿瘤,约占所有肺癌的85%,由于其早期和局限性病变,通常通过手术切除,然而,由于非小细胞肺癌的隐匿性发作,使得大部分病人在被诊断为肺癌时就已处于晚期(IIIb期/IV期),此时他们已失去手术的机会。化疗仍然是非小细胞肺癌治疗的金标准,然而,大多数患者对于以顺铂为代表的铂类化疗药物敏感,可以减轻早期症状,但后期疗效不佳,显示出肿瘤细胞的多药耐药性的特点,导致非小细胞肺癌化疗失败。因此本研究通过生物信息学研究与分析,筛选与非小细胞肺癌铂类化疗预后相关的生物标志物,即铂类药物化疗敏感性基因,为非小细胞肺癌患者的预后评价提供更多的参考依据。方法:1.从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中下载非小细胞肺癌(肺腺癌,肺鳞癌)患者基因表达数据和临床相关资料,R语言edge R包根据肺腺癌或肺鳞癌组织与正常组织的m RNA的表达差异,筛选出差异基因(FDR1)。2.对差异基因的潜在预后价值进一步探究,利用R语言Limma包,单多因素COX分析构建肺腺癌潜在的风险模型。3.对差异基因的潜在预后价值进一步探究,利用R语言Limma包,单多因素COX分析构建肺鳞癌潜在的风险模型。4.将与肺鳞癌相比,特异存在于肺腺癌的上调差异基因进行GO富集分析和KEGG分析,寻找这些基因可能存在的通路;将与肺腺癌相比,特异存在于肺鳞癌的上调差异基因进行GO富集分析和KEGG分析,寻找这些基因可能存在的通路。5.将与肺鳞癌相比,特异存在于肺腺癌的上调差异基因进行蛋白互作网络分析,来探究这些基因所编码的蛋白质是否有相互作用;将与肺腺癌相比,特异存在于肺鳞癌的上调差异基因进行蛋白互作网络分析,来探究这些基因所编码的蛋白质是否有相互作用。6.使用“Survival”R包进行Kaplan–Meier生存分析,根据非小细胞肺癌5年的总体生存率,用于确定与非小细胞肺癌预后相关的铂类化疗药物敏感性基因。7.使用“survival ROC”R包进行了随时间变化的接收者操作特征曲线(Receiver Operating Characteristic,ROC),以评估该预后风险评分模型的预测准确性,筛选具有铂类化疗药物敏感性的潜在生物标记物(高表达、预后好)的m RNA。结果:1.将TCGA数据库中下载的临床相关资料进行整理,筛选出14份正常组织和119份经铂类化疗的肺鳞癌组织样本,34份正常组织和383份未经铂类化疗的肺鳞癌组织样本;12份正常组织和151份经铂类化疗的肺腺癌组织样本,46份正常组织和376份未经铂类化疗的肺腺癌组织样本。将其转录组数据经R语言edge R包分析结果发现,经铂类化疗和未经铂类化疗的临床病例中,肺腺癌经铂类化疗上调的差异基因有165个,未经铂类化疗上调的差异基因有99个;肺磷癌经铂类化疗上调的差异基因有380个,未经铂类化疗上调的差异基因有391个。进一步通过Venn图分析得到与肺鳞癌相比,特异存在于肺腺癌经铂类化疗和未经铂类化疗的病例中均显著上调的差异表达基因有39个;与肺腺癌相比,特异存在于肺鳞癌经铂类化疗和未经铂类化疗的病例中均显著上调的差异表达基因有257个(P基因进行了单多因素Cox回归模型生存分析,总共显示特异存在肺腺癌中可以作为独立变量的差异基因有5个(P基因进行了单多因素Cox回归模型生存分析,总共显示特异存在肺磷癌中可以作为独立变量的差异基因有22个(P基因进行GO富集分析和KEGG分析,得到TFF1基因在BP通路中富集,HTR3A在CC通路中富集,TMEM63C和HTR3A这两个基因在MF通路中富集,并参与多个信号通路。将与肺腺癌相比,特异存在于肺磷癌的22个上调差异基因进行GO富集分析和KEGG分析,得到其中DLX5,EFNA3,FOXD1,SHOX2,CDCA2,ESCO2,NDC80基因主要在BP通路中富集,CTSV,SERPINB13,C1QL1,NDC80,PLAAT1主要在CC通路中富集,DQX1,POLQ,ESCO2,PLAAT1,GDA,CTSV,HAP1主要在MF通路中富集。5.将与肺磷癌相比,特异存在于肺腺癌的5个上调差异基因进行蛋白互作网络分析,研究发现,这五个基因编码的蛋白质之间没有相互作用(P<0.05)。将与肺腺癌相比,特异存在于肺磷癌的22个上调差异

关键词：肺鳞癌肺腺癌铂类药物药物敏感性基因生物标志物

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生物信息学一致性相关系数法预测非小细胞肺癌的NP化疗方案药物敏感性基因

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医药导报 2021年第2期40卷 153-157页

作者：王卓智陈秋月韩勇陈永孜黄怡菲龚卫静徐双兵李居怡邓艾平刘亚妮曾芳吕永宁张玉天津医科大学生物医学工程与技术学院天津300070 华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部湖北省重大疾病精准用药医学研究中心武汉430022 天津医科大学肿瘤医院肿瘤细胞生物学实验室天津市肿瘤防治重点实验室国家肿瘤临床医学研究中心天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津300060 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科武汉430022 武汉市中心医院武汉430024

目的用生物信息学一致性相关系数(CCC)法预测非小细胞肺癌一线化疗方案NP方案(长春瑞滨+顺铂)药物敏感性基因。方法使用5种统计学方法:Pearson相关分析、Spearman相关分析、Welch's t-test、ANCOVA和rank-based ANCOVA,从NCI 60数据库... 详细信息

目的用生物信息学一致性相关系数(CCC)法预测非小细胞肺癌一线化疗方案NP方案(长春瑞滨+顺铂)药物敏感性基因。方法使用5种统计学方法:Pearson相关分析、Spearman相关分析、Welch's t-test、ANCOVA和rank-based ANCOVA,从NCI 60数据库筛选药物敏感性基因,通过CCC筛选非小细胞肺癌患者化疗药物敏感性基因。利用在线数据库DAVID进行KEGG通路富集分析。结果筛选出可能应用于预测非小细胞肺癌化疗药物敏感性基因:顺铂的药物敏感性基因主要富集在蛋白聚糖、细菌侵袭上皮细胞通路中;长春瑞滨的药物敏感性基因主要与癌症信号通路、蛋白聚糖有关。结论生物信息学CCC法可应用于筛选出预测非小细胞肺癌化疗药物敏感性的基因,可能为将来构建NP方案精准化疗模型提供研究基础。

关键词：药物敏感性基因 NP方案非小细胞肺癌生物信息学一致性相关系数(CCC)

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