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阴沟杆菌外膜通透性改变与其耐药性关系的研究

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中国抗生素杂志 2001年第3期26卷 194-197页

作者：贾蓓钱元恕重庆医科大学附一院传染科重庆400016

用头孢噻肟梯度平板法多步诱导一株阴沟杆菌达稳定耐药 ,经药敏测定表明其对氟喹诺酮类、头孢菌素类、青霉素类交叉耐药。对耐药株外膜蛋白行 SDS- PAGE电泳 ,结果发现 36、39、40 k D等外膜蛋白带含量下降 ,与文献报告一致。用扫描透... 详细信息

用头孢噻肟梯度平板法多步诱导一株阴沟杆菌达稳定耐药 ,经药敏测定表明其对氟喹诺酮类、头孢菌素类、青霉素类交叉耐药。对耐药株外膜蛋白行 SDS- PAGE电泳 ,结果发现 36、39、40 k D等外膜蛋白带含量下降 ,与文献报告一致。用扫描透射电镜分别观察了阴沟杆菌的敏感株与耐药株 ,结果诱导耐药菌菌体变短 ,外膜皱褶明显 ,间隙加宽 ,胞内空泡减少 ,提示外膜屏障功能加强 ,细菌代谢不活跃 ,进一步以 HPL C测定细菌耐药前后对环丙沙星的摄取量 ,耐药菌与敏感菌摄取曲线峰浓度比 1∶ 1.2 8且耐药株中环丙沙星浓度低于临界耐药浓度 1mg/ L,这和药敏试验结果一致。本实验结果提示阴沟杆菌外膜通透性的下降可导致菌株对各类抗生素的交叉耐药。

关键词：交叉耐药超微结构药物摄取氟喹诺酮类青霉素类阴沟杆菌外膜通透性头孢菌素类

白桦脂酸在Caco-2细胞中的摄取及转运机制研究

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中药药理与临床 2020年第6期36卷 76-79页

作者：王美慧陈旺帅丽霞詹雁谭镭阮佳邓黎徐超群成都中医药大学成都611137 四川省中医药科学院成都610041 四川大学成都610041

目的:研究白桦脂酸在人结直肠腺癌细胞(Caco-2细胞)中的摄取与转运机制。方法:建立Caco-2细胞模型并进行验证,液相色谱-质谱联用(LC-MS)测定样品中白桦脂酸含量,同时考察白桦脂酸浓度和转运体抑制剂维拉帕米、丙磺舒对其在Caco-2细胞中... 详细信息

目的:研究白桦脂酸在人结直肠腺癌细胞(Caco-2细胞)中的摄取与转运机制。方法:建立Caco-2细胞模型并进行验证,液相色谱-质谱联用(LC-MS)测定样品中白桦脂酸含量,同时考察白桦脂酸浓度和转运体抑制剂维拉帕米、丙磺舒对其在Caco-2细胞中的摄取及转运的影响。结果:Caco-2细胞模型建立成功,LC-MS可以准确测定样品中白桦脂酸含量,白桦脂酸250、175、100μg/mL组转运实验表观渗透系数Papp(AP→BL)分别为1.40×10^(-7)、1.38×10^(-7)、1.31×10^(-7)cm/s(P>0.05),外排率(ER)均小于1.5;摄取实验单位质量蛋白药物摄取量分别为0.857、0.781、0.661μg/mg(P摄取转运机制主要为被动扩散,无明显外排现象,转运体抑制剂维拉帕米、丙磺舒对其摄取转运无明显影响。

关键词： Caco-2细胞白桦脂酸药物摄取表观渗透系数

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耐甲氧西林金葡球菌对环丙沙星摄取的研究

中国抗生素杂志 1996年第6期21卷 440-444页

作者：王宇倩吴永乐朱德妹张永信刘裕昆上海医科大学华山医院抗生素研究所

１１株耐甲氧西林金葡球菌（ＭＲＳＡ）对１４种抗菌药物的敏感度进行了测定，除２株ＭＲＳＡ对环丙沙星敏感外，其他９株ＭＲＳＡ均对环丙沙星耐药，最低抑菌浓度（ＭＩＣ）≥１６ｍｇ／Ｌ。此组耐药菌株对其他受试的氟喹诺酮类药物也... 详细信息

１１株耐甲氧西林金葡球菌（ＭＲＳＡ）对１４种抗菌药物的敏感度进行了测定，除２株ＭＲＳＡ对环丙沙星敏感外，其他９株ＭＲＳＡ均对环丙沙星耐药，最低抑菌浓度（ＭＩＣ）≥１６ｍｇ／Ｌ。此组耐药菌株对其他受试的氟喹诺酮类药物也呈交叉耐药。ＭＲＳＡ对环丙沙星的摄取在２～５ｍｉｎ内达到稳定态。１９９０年以前的ＭＲＳＡ菌株对环丙沙星的摄取几乎不受氰氯苯腙（ＣＣＣＰ）影响；而１９９０年以后的菌株对环丙沙星的摄取量大多受ＣＣＣＰ影响，ＣＣＣＰ（１０ｍｇ／Ｌ）可增加ＭＲＳＡ对环丙沙星的摄取，为不加ＣＣＣＰ时的１．５３倍。此结果提示能量依赖性流出系统的改变与ＭＲＳＡ对氟喹诺酮耐药有关。诱导耐药株ＭＲＳＡ８７－９０Ｒ对环丙沙星的摄取量较诱导前（ＭＲＳＡ８７－９０）明显为少，但两者对药物的摄取均不受ＣＣＣＰ影响。

关键词：耐甲氧西林环丙沙星药物摄取金黄葡萄球菌

葛根素的SH-SY5Y细胞摄取及其改善Aβ1-42诱导细胞损伤的研究

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中华中医药学刊 2021年第7期39卷 54-57页

作者：张林方德宇赵丹玉王艳杰张晓丽李宝坤冯晓帆刘羽茜柳春辽宁中医药大学辽宁沈阳110847

目的建立葛根素的SH-SY5Y细胞摄取定量分析方法,筛选药物摄取条件并研究其对Aβ1-42诱导细胞损伤的细胞存活率的影响。方法 CCK-8法检测分别含葛根素0、20、40、60、80、100、200、300、400、500μg/mL 10个浓度梯度的SH-SY5Y细胞存活率... 详细信息

目的建立葛根素的SH-SY5Y细胞摄取定量分析方法,筛选药物摄取条件并研究其对Aβ1-42诱导细胞损伤的细胞存活率的影响。方法 CCK-8法检测分别含葛根素0、20、40、60、80、100、200、300、400、500μg/mL 10个浓度梯度的SH-SY5Y细胞存活率,确定药物的摄取最高浓度;HPLC法测定细胞内药物含量,并对其进行方法学的专属性、回收率、精密度考察;药物摄取条件筛选分别对1、2、6、12、24 h 5个摄取时间点及20、40、60、80、100μg/mL 5个摄取浓度进行药物摄取定量考察;CCK-8法检测葛根素对Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞损伤的细胞存活率的影响。结果葛根素浓度在100μg/mL以下时,SH-SY5Y细胞存活率在90%以上,选择药物浓度100μg/mL作为最高摄取浓度;葛根素在0.2~100μg/mL浓度范围内线性良好,回归方程为y=104684x+3818.1(R2=0.999 9),专属性、回收率、精密度考察均满足要求;SH-SY5Y细胞中葛根素摄取量在6 h达到最大并且在最高摄取浓度范围内呈剂量依赖性;采用Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞建立AD细胞模型,与对照组相比,模型组细胞经Aβ1-42处理后,细胞活力显著减弱(P摄取时间和浓度分别是6 h和100μg/mL,葛根素能剂量相关地改善Aβ1-42对SH-SY5Y细胞增殖的抑制,其有效范围在20~100μg/mL。

关键词：葛根素阿尔茨海默病 SH-SY5Y细胞药物摄取

胰腺癌K-ras突变对化疗药物药效的影响及机制研究

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胰腺癌K-ras突变对化疗药物药效的影响及机制研究

作者：邵腾飞复旦大学

学位级别：硕士

K-ras是ras家族中的一员,在胰腺癌中的突变率高达90%。有文献报道,K-ras的基因突变与肿瘤的产生和进展有很密切的关系,而且K-ras的基因突变可能会导致一些抗肿瘤药物比如EGFR单抗类及EGFR-TKIs等药物的耐药,但K-ras的突变对化疗药物例... 详细信息

K-ras是ras家族中的一员,在胰腺癌中的突变率高达90%。有文献报道,K-ras的基因突变与肿瘤的产生和进展有很密切的关系,而且K-ras的基因突变可能会导致一些抗肿瘤药物比如EGFR单抗类及EGFR-TKIs等药物的耐药,但K-ras的突变对化疗药物例如吉西他滨、5-氟尿嘧啶、顺铂和多西他赛等的药效是否会有影响鲜有报道。因此从细胞水平研究K-ras突变对胰腺癌化疗药物药效的影响及其机制有重要意义,可为临床试合理用药提供理论依据。目的通过携带不同K-ras基因的重组质粒将外源K-ras基因导入到人胰腺癌Bxpc-3细胞株中,研究K-ras基因对细胞的生长及其下游信号通路蛋白表达的影响,并研究K-ras不同突变型对厄罗替尼、吉非替尼、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、多西他赛、SN-38和顺铂等抗肿瘤药物的影响。根据前期研究结果,深入研究了不同基因型K-ras对多西他赛药效的影响,并从细胞药效和药动两个方面探索其机制。方法将两端带有Bam HI和Xho I酶切位点的K-ras序列插入到pAcGFP1-C3载体质粒中,构建表达不同基因型K-ras (WT, G12V, G12R, G12D, G13D)的重组质粒pAcGFP1-KRAS-C3,转化入大肠杆菌中扩大培养并抽提质粒。将重组质粒转染进人胰腺癌Bxpc-3细胞株中,挑选出稳定转染的克隆并扩大培养,通过western blot的方法验证其表达效率。通过测定生长曲线的方法研究转染后细胞生长速率的变化并检测K-Ras突变对下游信号表达的影响。通过MTT的方法研究不同突变型K-ras对厄罗替尼、吉非替尼、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、多西他赛和顺铂六种抗肿瘤药物药效的影响。研究K-ras不同突变型对化疗药物产生耐药的原因及导致差异的机制。PI单染后用流式细胞仪检测多西他赛对细胞周期的影响;用DAPI单染的方法研究多西他赛对细胞凋亡的影响,并测定凋亡蛋白PARP的表达。通过siRNA干扰确定K-ras与多西他赛诱导的细胞凋亡的关系,通过联用MEK抑制剂U0126研究多西他赛诱导凋亡作用的分子机制,并确定不同突变型K-ras对药效影响产生差异是否与MEK/ERK途径相关。通过高效液相色谱的方法检测不同K-ras基因型的细胞株对SN-38及多西他赛摄取的差异,研究K-ras突变与转运体表达的相关性,判断其是否是导致细胞耐药的原因。结果(1)成功构建K-ras野生型(WT)及各突变型(G12V.G12R, G12D, G13D)的pAcGFP1-KRAS-C3重组质粒,并建立其在人胰腺癌Bxpc-3细胞中稳定表达的亚克隆。用western blot的方法验证其K-Ras-GFP融合蛋白的表达,显示WT与各突变型的K-Ras-GFP融合蛋白表达量没有显著差异。Bxpc-3细胞转染不同的质粒后,生长速率出现差异。其中空载体(Vector)转染的细胞生长速率最快,G13D突变型转染的细胞生长速率最慢,其余各基因型间没有明显差异。对K-Ras下游信号的表达检测发现,不同突变型对Bxpc-3细胞内总AKT及总ERK的表达没有影响,但G12V突变型能显著增加AKT的磷酸化,而同时,G12V, G12R和G12D都能显著增强ERK的磷酸化。(2)在K-ras野生型(WT)及各突变型(G12V, G12R, G12D, G13D)的Bxpc-3细胞株上胰腺癌常用药物的药效学存在差异：结果显示,对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物,G12V和G12D突变型细胞上吉非替尼的药效显著低于WT细胞,而厄罗替尼在K-ras野生型和突变型细胞上的药效没有明显差异。对于细胞毒类化疗药物,G13D突变型细胞对吉西他滨药效降低,而其他突变型与野生型相比没有明显差异。G12D, G13D突变型对SN-38有显著耐药。G12V,G12D与G13D突变型细胞对5-FU有显著耐药。G12V, G12D和G13D都显示对多西他赛具有显著耐药性。K-ras的突变对顺铂的耐药性没有显著影响。(3) K-ras突变介导细胞毒类化疗药物多西他赛的机制研究结果显示,多西他赛对G12V突变型与野生型细胞周期阻滞的作用无显著差异。细胞用100nM多西他赛处理后用DAPI单染,发现突变型G12V和G12D中凋亡细胞的比例要低于WT组。多西他赛处理后,WT组中凋亡蛋白c-PARP的表达量要显著高于G12V. G12D突变型,且G12V突变型的细胞中表达量最低,与MTT法得到的各突变型对多西他赛的敏感性结果相一致。说明K-ras突变使细胞中多西他赛的促凋亡作用降低而导致细胞对药物敏感性下降。进一步对K-ras介导多西他赛药效降低的进行验证,结果显示siRNA干扰K-ras蛋白后,多西他

关键词： K-ras 胰腺癌抗肿瘤药物多西他赛药物摄取

脂质微泡—双配体紫杉醇纳米粒复合物的制备及其体外生物性能评价

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脂质微泡—双配体紫杉醇纳米粒复合物的制备及其体外生物性能评价

作者：张霞南方医科大学

学位级别：硕士

背景与目的：超声靶向微泡破坏(ultrasound targeted microbubble destruction, UTMD)技术是一种较具应用前景的的靶向给药方法,通过在特定部位发射不同声强的超声波,致微泡在超声作用下破裂,产生空化效应及微声流、微射流、声化学、... 详细信息

背景与目的：超声靶向微泡破坏(ultrasound targeted microbubble destruction, UTMD)技术是一种较具应用前景的的靶向给药方法,通过在特定部位发射不同声强的超声波,致微泡在超声作用下破裂,产生空化效应及微声流、微射流、声化学、冲击波等反应,使细胞间隙增宽,膜通透性增加,细胞表面一过性小孔形成(声孔效应),从而促进药物通过血管内皮屏障到达特定部位,提高药物摄取。UTMD能靶向传输抗癌药物,提高肿瘤局部药物浓度。该技术以微泡作为药物载体,微泡的中心包裹气体,实际应用中由于气体的存在药物包载量不够高,且流体环境下微泡性能不稳定,半衰期短。紫杉醇(paclitaxel, P)是抗癌药物中应用最广泛的药物之一,能够诱导和促进微管蛋白聚合及组装,抑制肿瘤细胞的有丝分裂,从而抑制肿瘤细胞增殖。但它用于治疗时的毒副作用大,主要表现为对骨髓的抑制,对肾脏、心脏及对神经系统的毒性作用。紫杉醇水溶性差,为化学脂溶性,临床应用时需以聚氧乙烯蓖麻油和酒精助溶,不仅有全身毒副作用,还易产生过敏反应。生物大分子具有良好的生物相容性及可降解性,在肿瘤组织具有提高渗透和滞留作用的特点(enhanced permeability and retention effect, EPR效应),其载药量大、缓释性好、性能稳定,是一种较理想的增溶脂溶性抗癌药物的载体。本课题选用具有良好水溶性、生物相容性、生物降解性、非免疫原性、无毒的天然生物大分子肝素作为药物载体,通过功能化修饰改善其两亲性质,物理包裹疏水性抗癌药物紫杉醇,水溶性条件下自组装形成载紫杉醇聚合物纳米粒,从而提高药物水溶性、降低原药毒副作用并进一步提高药物生物利用度。尽管纳米粒作为药物载体具有诸多优势,但由于其粒径小,易于在靶器官/靶组织以外的器官/组织蓄积,不仅可能导致毒性作用,更降低了药物在靶器官/靶组织局部的作用浓度。基于两种体系的优势与不足,我们拟通过生物素-亲和素桥连作用将脂质超声造影剂与载紫杉醇聚合物纳米粒偶连,借助微泡爆破产生的生物学效应,构建一种超声实时监测下实现药物定向释放的新型载药系统。内皮屏障和细胞膜是基因和药物到达病变组织时遇到的主要屏障,肿瘤组织中缺乏淋巴引流导致间质压力增高进一步阻止药物到达肿瘤中心,这是目前肿瘤药物化疗中普遍面临的难题。UTMD导致的声孔效应能够增加内皮间隙和胞膜通透性,同时具有增效化疗药物的作用,但药物进入细胞内仍是随机的,如何引导药物主动跨越“内膜屏障”进入靶细胞内浓聚而不仅仅是弥散在细胞周围或膜表面,提高药物有效浓度,是亟待解决的问题。细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides, CPPs)是一大类由10～30个氨基酸组成、可以携带多种分子主动穿越各种生物膜屏障包括血脑屏障,导入近乎所有细胞的短肽。自穿膜肽发现以来人们利用穿膜肽的转运功能已将蛋白质、抗体、核酸、脂质体、显像剂、细胞毒性药物等多类物质导入细胞,为许多疾病分子水平的诊断、治疗提供了有效手段,但普通穿膜肽缺乏靶向性制约了其进一步在体应用。叶酸(folic acid, FA)是天然存在的小分子物质,几乎无免疫原性,叶酸受体(folate receptor, FR)在包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等在内的大部分恶性肿瘤组织中高度表达,而在正常组织中几乎不表达。为此,我们将穿膜肽的主动穿膜作用与叶酸的肿瘤细胞靶向性结合,碳二亚胺法制备携叶酸、穿膜肽双配体的载紫杉醇纳米粒,之后通过生物素-亲和素桥将微泡与双配体紫杉醇纳米粒偶联,进一步制备多功能微泡-双配体紫杉醇纳米粒复合物,借助叶酸的肿瘤靶向性、穿膜肽的穿膜作用及超声介导下的多种生物学效应促进载药纳米粒主动克服生物学屏障,最终促进肿瘤细胞内有效药物摄取,以期构建一种新型的具有高效药物靶向传输能力的载药系统。材料与方法： ***红色荧光标记的脂质微泡的制备及理化性质鉴定按摩尔比称取一定量的DPPE-Biot于三颈瓶中,并加入DiI染料、PEG4000、泊洛沙姆(F188),加25mL蒸馏水,于70℃水浴搅拌30mmin,放冷至室温。把制好的脂质混悬液加入50mL聚丙烯管内,将剪切刀头插至液面下,通入全氟丙烷气体2mmin,以一定的剪切速度剪切一定时间,制得包裹全氟丙烷气体的脂质微泡,分装于西林瓶中充入全氟丙烷气体密闭,制备得到生物素化DiI红色荧光标记的脂质微泡。库尔特计数仪进行粒度分析,激光共聚焦显微镜下观察微泡形态、荧光分布情况。 2.双配体紫杉醇纳米粒的制备及理化性质鉴定 2.1.原料制备 (1)Tat肽的合成上海强耀生物有限公司固相合成氨基酸序列为(Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg)的Tat肽,高效液相色谱法测定化

关键词：多功能纳米粒微泡超声辐照药物摄取

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妇幼卫生

国外科技资料目录（医药卫生） 1998年第1期 2-3页

9800027 未成熟儿和母乳喂养[日]/高田昌亮//周产期医学.-1996,26(4).-531～534 友谊医9800028 母子同室和母乳、授乳:母乳育儿[日]/福田雅文//周产期医学.-1996,

关键词：母乳喂养医学友谊未成熟儿妇幼卫生授乳福田母婴同室药物摄取防御因子

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药源性肾损害(一)

药物不良反应杂志 2003年第4期5卷 251-255页

作者：陈海平首都医科大学北京友谊医院北京100011

肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官.随着多种抗生素等化学药物和中药的广泛应用或滥用,药源性肾脏损害屡见不鲜.由于许多药物在常规剂量时即可发生有害且非预期的反应,又由于某些药物所致的肾损害多缺乏特征性的临床表现以及肾脏具有... 详细信息

肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官.随着多种抗生素等化学药物和中药的广泛应用或滥用,药源性肾脏损害屡见不鲜.由于许多药物在常规剂量时即可发生有害且非预期的反应,又由于某些药物所致的肾损害多缺乏特征性的临床表现以及肾脏具有巨大的储备能力,因而药物性肾损害不易及早发现.所以,提高对药物肾毒性的认识,正确合理地用药,尽量避免毒副作用及减少药源性肾损害的发生率是临床医生的职责.

关键词：药源性肾损害药物代谢肾小球结构药物摄取药物肾脏转运免疫性损伤细胞因子