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己烯雌酚的药物共晶研究

己烯雌酚的药物共晶研究

作者：李珍南昌大学

学位级别：硕士

共晶作为一种新型的固体形态,近年来吸引了学术界和制药工业界的极大关注,现在已成为药物处方前研究阶段的一个重要组成部分。药物共晶可根据超分子化学和晶体工程学的原理来设计并合成,与其它的固体形态(无定形、多晶型、溶剂合物、盐... 详细信息

共晶作为一种新型的固体形态,近年来吸引了学术界和制药工业界的极大关注,现在已成为药物处方前研究阶段的一个重要组成部分。药物共晶可根据超分子化学和晶体工程学的原理来设计并合成,与其它的固体形态(无定形、多晶型、溶剂合物、盐型等)相比,可以在不破坏共价键以及不改变药物药理活性的情况下改善药物的理化性质,确保药物的安全性和有效性。己烯雌酚(DES)是一种重要的人工合成非甾体类雌激素药物,但服药依从性差、体内蓄积毒性、代谢物毒性以及生物利用度低等问题大大限制了其在临床上的应用。针对以上问题,本论文旨在通过共晶技术改变DES的溶出速率,以此调控DES的药代动力学性质。我们根据超分子化学和晶体工程学的原理设计并合成了14个DES共晶,对这14个共晶进行了系统的固体化学表征,并研究了其中8种药物共晶在pH 2.0缓冲液中的固有溶出速率(IDR)。结果显示,己烯雌酚-烟酰胺(DES-NIA)共晶的溶出速率提高至近1.5倍,己烯雌酚-黄酮共晶稳定晶型(DES-2FLA-B)的溶出速率降低至近5.5倍。由于烟酰胺和黄酮在抑制CYPs酶的活性的同时增强UGTs酶的活性,我们为改善DES的服用依从性,针对提高C或延长T这两种不同的策略,选择对DES-NIA共晶和DES-2FLA-B共晶进行大鼠体内的药代动力学研究。研究结果表明,尽管DES-NIA共晶的C略有提高,但其生物利用度并未提高;而DES-2FLA-B共晶的T(2倍)及清除率的提高,则有助于改善己烯雌酚的依从性,并减少己烯雌酚在体内的蓄积。本研究不仅对药物共晶的设计和应用具有一定的指导意义,更对采用共晶方法改善药物理化及体内药代动力学性质提供了借鉴意义。

关键词：药物共晶己烯雌酚溶出速率依从性

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典型消炎药物共晶体结构的振动光检测与分析

典型消炎药物共晶体结构的振动光检测与分析

作者：王亚国中国计量大学

学位级别：硕士

共晶被定义为多组分晶体,其由两种或多种固体组分（在预设实验条件下）以设定的化学计量比,通过非共价相互作用保持在一起。这种由非共价键作用引起药物分子内部结构的变化可以有效地改善相关药物活性成分（active pharmaceutical ingre... 详细信息

共晶被定义为多组分晶体,其由两种或多种固体组分（在预设实验条件下）以设定的化学计量比,通过非共价相互作用保持在一起。这种由非共价键作用引起药物分子内部结构的变化可以有效地改善相关药物活性成分（active pharmaceutical ingredient,API）的物理化学性质和最终临床性能,而化学结构,固有的生物活性以及API的相应药理活性在大多数情况下几乎不受影响。因此,通过检测手段来获得高精度的分子结构信息是至关重要的。传统的检测技术无法提供高分辨率的分子结构指纹图谱,而太赫兹时域光谱技术（Terahertz Time Domain Spectroscopy,THz-TDs）和拉曼光谱技术（Raman Spectroscopy）能够提供分子内部微观结构的图谱信息。论文的主要研究内容如下:（1）典型的消炎药物二氟尼柳（diflunisal,DIF）存在四种晶型结构,晶型II的结构是最稳定,因此它是构成商用二氟尼柳的主要成分。但这种晶型的溶解度和磁导率高,影响人体对药物的充分吸收。通过溶液挥发制备得到的DIF和异烟酰胺（isonicotinamide,ISO）共晶能够改善这些不足。应用两种振动光谱技术,太赫兹时域光谱技术（Terahertz Time Domain Spectroscopy,THz-TDs）和拉曼光谱技术（Raman Spectroscopy）,对原料药物和共晶体结构进行检测分析,获得相应结构的光谱效应图。利用密度泛函理论（Density functional theory,DFT）对共晶的理论结构进行模拟,获得丰富的振动模式信息,并且对比实验的光谱结果,成功获得DIF-ISO共晶新的结构形式,而并非L.Y.Wang小组之前所报道的结构形式。（2）药物的合成过程伴随着分子结构的变化,而研究人员往往需要量化这种变化的程度,从而获得药物合成的过程信息。由于THz光谱对分子结构的微弱变化是非常敏感的,因此这种技术除了能很好的应用于二元共晶结构的定性分析,还能够应用于二元共晶形成过程的定量分析。本文选用同为典型抗炎药物的乙酰唑胺（acetazolamide,ACZ）作为研究对象（ACZ也存在溶解度和生物利用度低等缺点）,采用液体辅助研磨的方法获得ACZ与4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoic,4HBA）的二元共晶,并成功获得ACZ-4HBA共晶的定性结果,同时对实验过程中的ACZ-4HBA共晶的合成过程进行THz光谱的离线检测,获得共晶形成过程的THz图谱数据,分析THz光谱数据中特征峰的强度和位置变化,这有利于制药业实现生产过程的控制,提升药物的产效和质量。（3）三元共晶是在二元共晶基础上开发的一种新型共晶形式,相较于二元共晶,因其合成需要非共价键作用于三种不同组分分子,因此三元共晶拥有复杂的结构形式以及不易制备等特点。但复杂的结构形式决定了这类共晶具有比二元共晶更好的理化性质,此外还能够在一定程度上改善药物的副作用。为了研究THz和Raman光谱技术在ACZ的三元共晶微观结构检测方面的应用,利用液体辅助研磨的方式成功制备得到ACZ与2-吡啶酮（2-pyridion,2HP）、烟酰胺（nicotinamide,NAM）的三元共晶,并通过THz和Raman光谱对三元共晶样品进行检测,成功获得相应的振动光谱。同时利用DFT对共晶理论形式和其拥有的振动模式进行计算,得到了该类药物的三元共晶结构的振动模式相较于此药物的二元共晶更为复杂,体现了THz和Raman光谱技术不仅能够成功应用于二元共晶药物结构的定性分析,同时也能很好的应用于三元共晶复杂结构变化的检测。

关键词：药物共晶拉曼光谱太赫兹光谱二氟尼柳乙酰唑胺密度泛函理论

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吉非替尼-布美他尼药物共晶的制备及表征

吉非替尼-布美他尼药物共晶的制备及表征

作者：蒋云鹏华南理工大学

学位级别：硕士

吉非替尼（gefitinib）也称易瑞沙（Iressa）,是由英国阿斯利康公司研制开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向药物。在临床治疗非小细胞肺癌方面,吉非替尼被证明具有很好的治疗效果,但是该药物也存在一定的局限性和缺点,部分患者在使用吉... 详细信息

吉非替尼（gefitinib）也称易瑞沙（Iressa）,是由英国阿斯利康公司研制开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向药物。在临床治疗非小细胞肺癌方面,吉非替尼被证明具有很好的治疗效果,但是该药物也存在一定的局限性和缺点,部分患者在使用吉非替尼期间会引起各种不同毒副作用,同时吉非替尼具有较低的溶解度,从而限制了其生物利用度。药物共晶可以在不改变药物共价结构的情况下,改善药物API溶解度和溶出速率等理化性质,对提高吉非替尼的药用价值具有实际意义。本文基于超分子化学和晶体工程学原理,针对模型药物吉非替尼,筛选出布美他尼作为共晶形成物,采用乙醇作为溶剂体系制备吉非替尼-布美他尼共晶。探究了采用溶液法以不同比例的吉非替尼和布美他尼制备共晶样品之间的差异,以此进一步优化结晶条件,成功制备出吉非替尼-布美他尼共晶的单晶样品。采用X射线粉末衍射、X射线单晶衍射、傅里叶变换红外光谱、热失重分析、差示扫描量热分析等对吉非替尼-布美他尼共晶的结构和理化性质进行了一系列的表征和分析。单晶衍射结果表明,吉非替尼和布美他尼药物分子通过氢键相互作用形成共晶水合物,吉非替尼、布美他尼以及水分子之间形成N-H???O、O-H???O、O-H???N等氢键相互作用,从而使得两组分可以从乙醇溶剂中逐渐析出,形成稳定的吉非替尼-布美他尼共晶。稳定性测试结果表明,该共晶在40℃、湿度为75%条件下具有很好的稳定性。该药物共晶中吉非替尼和布美他尼组分的溶解度分别为258μg/ml和16μg/ml。溶解度和溶出速率结果表明,吉非替尼原料药溶解度和溶出速率略高于共晶,布美他尼原料药溶解度和溶出速率均略低于共晶。本文的研究结果可为吉非替尼以及布美他尼共晶的研究和应用提供参考。

关键词：吉非替尼布美他尼药物共晶单晶结构理化性质

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药物共晶的筛选技术及热力学研究进展

药学进展 2010年第12期34卷 529-534页

作者：马坤国家食品药品监督管理局药品审评中心北京100038

综述药物共晶的筛选技术及热力学研究进展。研究共晶筛选技术和共晶热力学的目的是提高共晶筛选效率,节省试验成本。共晶具有改良药物原有理化特性的优势,且新的药物共晶可获得知识产权保护,因此可延长原有药物的市场周期,具有广阔的研... 详细信息

综述药物共晶的筛选技术及热力学研究进展。研究共晶筛选技术和共晶热力学的目的是提高共晶筛选效率,节省试验成本。共晶具有改良药物原有理化特性的优势,且新的药物共晶可获得知识产权保护,因此可延长原有药物的市场周期,具有广阔的研发及应用前景。

关键词：药物共晶筛选热力学

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药物共晶的最新研究进展

药学进展 2013年第3期37卷 120-130页

作者：王义成冯成亮杨素勤吉民东南大学化学化工学院江苏南京211189

药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力(如氢键)而形成的一种新晶型,它可改善药物活性成分的理化性质和生物利用度,所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶... 详细信息

药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力(如氢键)而形成的一种新晶型,它可改善药物活性成分的理化性质和生物利用度,所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响,为药物共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。

关键词：药物共晶共晶试剂制备工艺理化性质生物利用度

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药物共晶的合成策略及应用前景

广州化工 2021年第19期49卷 11-13,16页

作者：徐敏柳傲雪昌吉学院化学与应用化学系新疆昌吉831100

在制药学领域,大多数药物的口服生物可利用度和疗效由于不理想的溶解度和溶解速率而受到限制,因此针对一些水溶性较差的活性药物成分,其关注点是改变它们的物理化学性质,从而提高其生物可利用度和相应的疗效。药物共晶作为一种改变活性... 详细信息

在制药学领域,大多数药物的口服生物可利用度和疗效由于不理想的溶解度和溶解速率而受到限制,因此针对一些水溶性较差的活性药物成分,其关注点是改变它们的物理化学性质,从而提高其生物可利用度和相应的疗效。药物共晶作为一种改变活性药物成分物理化学性质(如结晶度、吸湿性、溶解度、稳定性和力学性质)的可行策略,越来越受到人们的青睐。

关键词：溶解度溶解速率活性药物成分药物共晶

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药物共晶技术应用

药物共晶技术应用

第三届中国晶型药物研发技术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会

作者：弋东旭洪鸣凰陈金瑶齐明辉任国宾上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验室

药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。它是一种新的药物固体型态,可以改善药物的理化性质,比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等,是目前药物研发的一个新的热点。本文主要介绍了药物共晶... 详细信息

药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。它是一种新的药物固体型态,可以改善药物的理化性质,比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等,是目前药物研发的一个新的热点。本文主要介绍了药物共晶在药物研发中的应用及其设计、制备以及分析方法。

关键词：药物共晶共晶制备晶型分析

来源： cnki会议评论

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药物共晶的溶解量热研究

药物共晶的溶解量热研究

第十七届全国化学热力学和热分析学术会议

作者：周晓娟王高洁陈芸陈静董家新广西师范大学化学与药学学院广西师范大学生命科学学院

药物共晶（Co-Crystal）是药物活性成分（API）与共晶形成物（CCF）通过分子间作用力而形成的一种新结晶。共晶的形成可改善API的物理化学性质及生物利用度,而药物的物理化学性质和它在生物体内的利用度是决定API能否顺利应用于临床的... 详细信息

药物共晶（Co-Crystal）是药物活性成分（API）与共晶形成物（CCF）通过分子间作用力而形成的一种新结晶。共晶的形成可改善API的物理化学性质及生物利用度,而药物的物理化学性质和它在生物体内的利用度是决定API能否顺利应用于临床的重要因素,因此近年来有关药物共晶的研究成了药学领域的一大热点[1-2]。但是对药物共晶的研究主要集中在制备、结构表征和溶解性能方面,对其基础热力学的研究并不全面、详尽[3]。例如对API和CCF之间的作用,通过结构分析可以确认是分子间的弱相互作用,但这种作用力的大小和驱动力还不清楚。为了得到有关药物共晶的热力学参数,本文制备并表征了五种药物共晶,并且用本实验室研制的SRC100型精密溶解-反应热量仪对这五种药物共晶做了溶解量热研究,通过溶解量热的方法测得了各药物共晶、药物活性成分和共晶形成物在298.15K时的摩尔溶解焓△solH,并根据Hess定律推算出了这些药物形成共晶时的反应焓变△rH。溶解量热实验结果列于表1。表中△rH表示由API和CCF直接作用生成Co-Crystal的焓变。根据△rH的大小,我们可以进一步判断该过程的驱动力,以及制备共晶的过程是有热力学主导还是动力学主导的。可以为设计制备共晶药物提供热力学数据支持。

关键词：药物共晶溶解量热法热力学

来源： cnki会议评论

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药物共晶的创造性

药物共晶的创造性