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己酮可可碱药物共晶及共无定型的制备与性能研究

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己酮可可碱药物共晶及共无定型的制备与性能研究

作者：刘磊福州大学

学位级别：硕士

将两种药物活性成分（API）结合在一起形成药物共晶或共无定型,可以有效改善单个API的理化性质,正引起制药行业越来越多的关注。本文选择己酮可可碱（PTX）为研究对象,分别与山奈酚（KAE）、二氢杨梅素（DMY）以及橙皮素（HES）通过非... 详细信息

将两种药物活性成分（API）结合在一起形成药物共晶或共无定型,可以有效改善单个API的理化性质,正引起制药行业越来越多的关注。本文选择己酮可可碱（PTX）为研究对象,分别与山奈酚（KAE）、二氢杨梅素（DMY）以及橙皮素（HES）通过非共价键方式形成药物共晶,对所得共晶的晶体结构、稳定性、溶解度、溶出度做了系统性研究。制备并表征了己酮可可碱与葛根素（PUE）的共无定型。在PTX-KAE共晶中,己酮可可碱分子和山奈酚分子以三斜空间群P-1结晶,山奈酚的羟基与己酮可可碱C=O通过氢键作用连接,以自互补的方式形成了中心对称的四聚体环。己酮可可碱的咪唑N与山奈酚的羟基之间具有氢键作用,与四聚体共同作用形成一维链状结构,一维氢键链通过π-π相互作用形成堆积结构。形成共晶后,己酮可可碱的溶解度均有了显著的降低。共晶中的己酮可可碱在纯水和盐酸溶液（p H1.2）介质中能够释放缓慢,展现了一定的缓释效果。在PTX-DMY·HO共晶中,己酮可可碱分子、二氢杨梅素分子和水分子以三斜空间群P-1结晶。二氢杨梅素的四个羟基分别与己酮可可碱的四个受体之间通过氢键相互作用组成二维层状结构。水分子通过与二氢杨梅素氢键相互作用紧密连接不同的层,形成共晶的三维填充结构。相较于二氢杨梅素原药,PTX-DM Y·HO共晶具有更好的吸水稳定性。共晶的形成缩小了己酮可可碱和二氢杨梅素之间溶解度的差异,且延缓了己酮可可碱的释放速率,两种药物分子展现出了同步释放行为。在PTX-HES·HO晶体中,己酮可可碱分子、橙皮素分子和水分子以正交空间P222结晶。己酮可可碱的C=O与橙皮素羟基存在相互氢键作用,水分子连接橙皮素和己酮可可碱形成二维氢键结构。在低湿度情况下,共晶脱去水分子,以无水共晶的形式存在。形成共晶后己酮可可碱溶解度显著降低,溶出释放缓慢。通过制备得到PTX-PUE共无定型样品,共无定型具有很强的吸湿性且加热到一定温度会出现转晶现象。但是形成共无定型后使己酮可可碱溶解度降低的同时,葛根素的溶解度得到了显著的增加,溶出速率也明显加快。本文研究表明,己酮可可碱与水溶性较低黄酮类药物通过非共价键作用形成共晶后,使得原本极易溶解的己酮可可碱得到缓慢的释放。形成共无定型后,使得难溶性药物葛根素溶解度和溶出速率得到提升,增加了其实际应用前景。

关键词：己酮可可碱药物共晶稳定性溶出溶解度

乐伐替尼、奥拉帕尼的共晶以及5-氟尿嘧啶-山奈酚药物-药物共晶的研究

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乐伐替尼、奥拉帕尼的共晶以及5-氟尿嘧啶-山奈酚药物-药物共晶的...

作者：吕文婷天津理工大学

学位级别：硕士

难溶性药物的增溶一直是药物研发所面临的重大挑战。药物共晶是指药物活性成分和共晶形成剂以固定的化学计量比通过氢键、π···π堆积和范德华力等非共价键作用结合在同一晶格的晶体;当两种药物活性成分结合在同一晶格则形成药物-药... 详细信息

难溶性药物的增溶一直是药物研发所面临的重大挑战。药物共晶是指药物活性成分和共晶形成剂以固定的化学计量比通过氢键、π···π堆积和范德华力等非共价键作用结合在同一晶格的晶体;当两种药物活性成分结合在同一晶格则形成药物-药物共晶。本文通过共晶技术提高了难溶性药物乐伐替尼、奥拉帕尼的溶解度,通过形成药物-药物共晶优化了两种药物组分5-氟尿嘧啶和山奈酚的溶解性。1、乐伐替尼临床上主要用于靶向治疗甲状腺癌和肾细胞癌,药用形式为甲磺酸盐,但由于溶解度低,影响其临床应用。本文采用溶剂辅助研磨法和混悬法获得乐伐替尼与苯甲酸、对羟基苯甲酸和富马酸的共晶。采用X-射线衍射、热分析、红外光谱、动态水分吸附实验等方法对三种共晶进行表征,粉末溶出实验结果表明苯甲酸共晶和对羟基苯甲酸共晶的溶解度分别是甲磺酸乐伐替尼的2.2倍和3.1倍。特性溶出实验结果显示,苯甲酸共晶的溶出速率与甲磺酸乐伐替尼相当,而对羟基苯甲酸共晶的溶出速率是甲磺酸乐伐替尼的2.1倍。说明乐伐替尼-对羟基苯甲酸共晶具有较好的开发潜力。2、奥拉帕尼用来靶向治疗卵巢癌,目前上市晶型是晶型A。奥拉帕尼的水溶性小于0.25 mg/m L,压片性差,影响奥拉帕尼的临床应用。本文采用溶剂辅助研磨法和混悬法得到奥拉帕尼与富马酸、马来酸、丙二酸和草酸的共晶。采用X-射线衍射、热分析、红外光谱、动态水分吸附实验等方法进行表征,对其溶解性、可压片性和稳定性进行考察,共晶的形成在很大程度上提高了奥拉帕尼的表观溶解度,富马酸、马来酸、丙二酸和草酸共晶的表观溶解度分别是奥拉帕尼晶型A的8.3、4.6、5.1和4.8倍,并且压片性能也有都所改善。但只有富马酸共晶能在三个月的加速稳定性实验中保持原有的晶相,其他三种共晶都发生了晶相的转变。说明奥拉帕尼-富马酸共晶具有较好的开发潜力。3、5-氟尿嘧啶是一种化疗药,临床上用于治疗胃癌、肝癌和皮肤癌等多种癌症,它具有溶解性好、渗透性差、半衰期短、副作用大和个体吸收差异大等特点。最近有报道显示,天然产物山奈酚与5-氟尿嘧啶可以联合用于治疗结直肠癌,但是山奈酚水溶性很差,在胃肠道无法吸收。本文通过溶剂辅助研磨,混悬法和蒸发结晶法成功制备了化学计量比为1:1的5-氟尿嘧啶-山奈酚的药物-药物共晶体,建立了不同温度下的三元相图以了解共晶的热力学行为,采用单晶和粉末X-射线衍射、热分析、红外光谱、动态水分吸附实验等方法对共晶进行全面表征,发现形成共晶后,山奈酚的稳定性和溶解性均有所提高,同时5-氟尿嘧啶的溶解度减小。因此,5-氟尿嘧啶-山奈酚共晶有望提高山奈酚的口服生物利用度,同时延长5-氟尿嘧啶的口服吸收,减小副作用和个体差异,具有被开发为有效的药物联合制剂的潜力。

关键词：药物共晶乐伐替尼奥拉帕尼 5-氟尿嘧啶山奈酚溶解性

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吡拉西坦药物共晶形成的光谱特性研究

吡拉西坦药物共晶形成的光谱特性研究

作者：张慧丽中国计量学院

学位级别：硕士

药物共晶可以改善药物活性成分的物理化学性质,提高药物的生物利用度,这一特性使其在改善药物性质特征方面具有很大的应用潜力。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的衍生物,它的分子结构中含有可以形成氢键的氨基和羰基两个官能团,其中氨基为氢键... 详细信息

药物共晶可以改善药物活性成分的物理化学性质,提高药物的生物利用度,这一特性使其在改善药物性质特征方面具有很大的应用潜力。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的衍生物,它的分子结构中含有可以形成氢键的氨基和羰基两个官能团,其中氨基为氢键的形成提供供体,羰基作为氢键的形成的受体,因此吡拉西坦可以作为模型物质深入研究基于氢键效应所形成的药物共晶体及其相应的理化性质。本文以吡拉西坦和8种共晶形成参与物(2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸与3,5-二羟基苯甲酸)为研究对象,使用溶剂缓慢蒸发法和固体研磨法对其进行制备,并通过傅里叶变换红外(FT-IR)、拉曼(Raman)和太赫兹(THz)光谱技术对制备出的共晶体进行谱学表征与初步分析。三种表征手段从不同角度展示了共晶体分子结构的振动信息,为辨别不同分子构型提供了分子指纹依据。通过分析可知,共晶体的形成是由于吡拉西坦中酰胺基与共晶形成参与物中的羧基共同参与氢键形成的结果。选用吡拉西坦与3-羟基苯甲酸的共晶体为例,对其振动光谱进行分析、归属分子振动模式。并应用拉曼和太赫兹光谱技术深入分析共晶体形成的动态过程,实验结果表明在研磨的最初几分钟反应迅速,之后共晶体形成的反应速率变得缓慢,在研磨35分钟之后,共晶体的形成过程结束。使用Gaussian 03量子化学软件对吡拉西坦、3-羟基苯甲酸以及其共晶体进行理论模拟,对它们分子的振动模式进行归属,发现理论计算与实验结果将基本吻合。这一研究将理论与实验结合,对分子内和分子间的相互作用进行了深入研究,为利用光谱技术辨别药物共晶提供了参考。采用紫外可见光光度法对吡拉西坦与3-羟基苯甲酸共晶体在水溶液中溶剂的吸光度进行测定,根据郎伯-比尔定律建立溶液浓度与吸光度之间的理论模型。由分析结果可知,共晶体的溶解发生了改变,比吡拉西坦小了约19倍。本文通过对吡拉西坦系列药物共晶的振动光谱的研究,建立该系列药物共晶的谱图分析模型。通过对共晶形成过程的研究,建立定量分析模型,这为药学领域药物共晶形成的实时监控及其定量分析提供了重要的依据。结合实验与理论,研究共晶体形成的机理,为利用光谱技术分析药物共晶分子结构的变化提供了理论依据。

关键词：药物共晶吡拉西坦傅里叶红外光谱拉曼光谱太赫兹光谱

木犀草素·4,4′-联吡啶药物共晶对小鼠巨噬细胞RAW264.7的抗炎作用研究

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中国药房 2018年第5期29卷 602-606页

作者：刘立新邹冬玉张羽男张强张楠楠佳木斯大学药学院黑龙江佳木斯154007 佳木斯大学公共卫生学院黑龙江佳木斯154007

目的:研究木犀草素·4,4′-联吡啶药物共晶的抗炎作用及机制。方法:以正常小鼠巨噬细胞RAW264.7为对照,以脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞为炎症模型,采用MTT法检测不同浓度(10、20、40、80μmol/L)的木犀草素、4,4′-联吡啶和木犀草素·... 详细信息

目的:研究木犀草素·4,4′-联吡啶药物共晶的抗炎作用及机制。方法:以正常小鼠巨噬细胞RAW264.7为对照,以脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞为炎症模型,采用MTT法检测不同浓度(10、20、40、80μmol/L)的木犀草素、4,4′-联吡啶和木犀草素·4,4′-联吡啶药物共晶作用细胞2 h后的细胞活性;荧光定量聚合酶链式反应法测定40μmol/L浓度时细胞中诱导型一氧化氮合酶(i NOS)、环氧合酶2(COX-2)m RNA的表达,酶联免疫吸附法测定40μmol/L浓度时细胞中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)蛋白表达,Western blot法测定40μmol/L浓度时细胞中核转录因子p65(NF-κB p65)蛋白表达。结果:与正常细胞比较,LPS诱导后RAW264.7细胞活性明显降低(P药物共晶均能增强LPS诱导后RAW264.7细胞活性(P药物共晶可使LPS诱导后细胞中i NOS和COX-2 m RNA表达水平及TNF-α、IL-6、NF-κB p65蛋白表达水平明显降低(P药物共晶降低效果强于木犀草素(P药物共晶可能通过下调NF-κB信号来抑制炎症相关因子产生,其抗炎作用优于木犀草素。

关键词：木犀草素 4,4′-联吡啶药物共晶小鼠巨噬细胞RAW264.7 抗炎作用

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基于广西主产中药有效成分的药物共晶研究

基于广西主产中药有效成分的药物共晶研究

作者：庄冲广西中医药大学

学位级别：硕士

目的:从中药提取分离得到的多数有效成分活性较强,在治疗相应的疾病中均有较好的疗效,但许多分离纯化得到的中药有效成分,因其水溶性差而导致口服给药后生物利用度低,影响了临床疗效的发挥,成为制约中药制剂应用和国际化的瓶颈之一。本... 详细信息

目的:从中药提取分离得到的多数有效成分活性较强,在治疗相应的疾病中均有较好的疗效,但许多分离纯化得到的中药有效成分,因其水溶性差而导致口服给药后生物利用度低,影响了临床疗效的发挥,成为制约中药制剂应用和国际化的瓶颈之一。本论文利用共结晶技术,以广西主产的中药活性成分（API）为研究对象,广泛搭配各种生理上可接受的组分（CCF）,如氨基酸和羧酸等,设计和制备多种药物共晶。通过对共晶化合物相关理化性质（如熔点、稳定性和溶解度等）及药物性质进行系统的表征,研究共晶体系中药物活性成分与共晶组分间的相互作用方式,进而改善难溶性中药有效成分的溶解性,提高生物利用度,为中药新剂型开发及其性能调控提供理论依据和实验素材。方法:本论文以广西主产的中药活性成分大黄酸、芹菜素、槲皮素、芒果苷、茶碱等为研究对象,依据晶体学原理,采用溶剂慢挥发法、研磨法和研磨辅助溶剂挥发法等合成方法进行共晶的制备,对所得的共晶通过单晶X-射线衍射（SXRD）,粉末X-射线衍射（PXRD）,红外光谱（IR）,差示扫描量热（DSC）,熔点测试等手段进行结构与理化性质表征,利用高效液相色谱仪（HPLC）进行共晶溶解度的测试。结果:本论文通过实验制备得到了大黄酸-L-精氨酸、大黄酸-L-赖氨酸、大黄酸-4,4’-联吡啶、芒果苷-烟酰胺、芹菜素-4,4’-联吡啶、芹菜素-D-谷氨酰胺、槲皮素-4,4’-联吡啶、茶碱-烟酰胺等8种药物共晶,并对所得药物共晶进行结构与性质的表征分析。实验结果表明,从部分共晶的单晶结构解析可知,API与CCF间主要通过氢键和π-π堆积作用相结合,共晶形成后,其熔点较原料药有所降低,且溶解度得到不同程度的改善。结论:本论文通过对中药活性成分大黄酸、芹菜素、芒果苷、槲皮素、茶碱等进行药物共晶的制备,并对共晶化合物的结构和相关理化性质（如熔点、稳定性和溶解度等）进行系统的表征,研究了共晶体系中药物活性成分与共晶组分间的相互作用方式,论文工作取得了一定的实验结果,为药物共晶在中药难溶性有效成分中的应用了提供参考和借鉴。研究成果对广西的中药现代化和具有独立知识产权的中药产品的研究开发提供重要的理论和实践支持。

关键词：中药活性成分药物共晶合成理化性质

振动光谱技术用于抗结核药物共晶体分子的检测与分析

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振动光谱技术用于抗结核药物共晶体分子的检测与分析

作者：章子铭中国计量大学

学位级别：硕士

抗结核类药物具有良好的水溶性,但也存在溶出度低导致诸多不良反应等问题,导致其应用受限。通过药物共晶技术,可以在不改变化学结构和相应药理活性的情况下改善药物的理化性质,并借此提高生物利用度。本文在确定共晶形成的前提下,通过... 详细信息

抗结核类药物具有良好的水溶性,但也存在溶出度低导致诸多不良反应等问题,导致其应用受限。通过药物共晶技术,可以在不改变化学结构和相应药理活性的情况下改善药物的理化性质,并借此提高生物利用度。本文在确定共晶形成的前提下,通过两种方法来提取分子微观结构信息,一是太赫兹时域光谱技术(Terahertz Time Domain Spectroscopy),二是拉曼光谱技术(Raman spectroscopy)。本文的内容结构主要包括如下三部分:(1)制备1:1摩尔比的抗结核药物吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)和消炎药物二氟尼柳(diflunisal,DIF)的drug-drug共晶,既能减少吡嗪酰胺的副作用,也能提高二氟尼柳的水溶性。选用液体辅助研磨法来完成共晶的制备。采用THz时域光谱技术和Raman光谱技术检测原料药物和共晶,从而得到其内部结构的光谱数据。另外,为得到足够的振动模拟信息,还需要对三种可能的共晶原理结构展开模拟运算,这里通过密度泛函理论(Density functional theory,DFT)来完成该过程,同时和实验的光谱结果进行对比分析,成功确定了共晶最合理的结构形式,与A.O.L.(?)vora小组之前所报道的共晶结构一致。(2)结核病治疗中多药联用将导致耐多药结核病,为了有效管理耐多药结核病,可以将一线抗结核药物与对氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid,PASA)等二线抗结核药物一起使用。采用液体辅助研磨法制备了吡嗪酰胺和对氨基水杨酸之间的drug-drug共晶。通过THz时域光谱技术和Raman光谱技术表征了PASA-PZA共晶体,通过振动光谱的分析结合DFT模拟的振动模式分析,证实共晶结构是由羧基吡啶合成元(羧酸…吡啶)的分子间氢键形成的。(3)作为一线抗结核药物,异烟肼(isoniazid,INH)和吡嗪酰胺具有几乎相似的治疗效果和疗效,但是采用各种常用的制备方法,这两种药物均无法直接形成相应的drug-drug共晶,也无法形成盐。在富马酸(fumaric acid,FA)的桥接作用下,通过溶剂挥发的方法制备PZA-FA-INH三元共晶,先用粉末X射线衍射实验来完成检验,而后加以划分,再利用振动光谱法来得到其光谱数据。再者,利用DFT来模拟理论共晶成分,获得该类药物的三元共晶结构的振动模式。尽管相较于二元共晶,探查三元共晶结构改变的过程则更加繁琐,然而THz与Raman两种光谱法则依旧可以引入到三元共晶药物结构的定性分析中。

关键词：药物共晶拉曼光谱太赫兹光谱吡嗪酰胺异烟肼密度泛函理论

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几种药物共晶的设计合成、表征及性质研究

几种药物共晶的设计合成、表征及性质研究

作者：牛慧慧西北师范大学

学位级别：硕士

从天然植物中提取的内源性小分子药物活性成分具有分子量较小,结构相对简单的特征,常见的天然药物(如黄酮类、香豆素类、萜类、酚酸类、蕨类、醌类、多糖类等)对很多疾病有着一定的治疗效果,但是这些天然药物往往因其溶解性差、生物利... 详细信息

从天然植物中提取的内源性小分子药物活性成分具有分子量较小,结构相对简单的特征,常见的天然药物(如黄酮类、香豆素类、萜类、酚酸类、蕨类、醌类、多糖类等)对很多疾病有着一定的治疗效果,但是这些天然药物往往因其溶解性差、生物利用度低、稳定性和吸湿性弱、机械性能差、透皮性差等理化性质使其在临床应用受到了相当的限制。因此,改善天然药物小分子的理化性质受到了人们的广泛关注,而药物共晶可在不改变药物分子活性成分和结构的前提下改善其理化性质,因此被认为是一种有效的天然药物改性方法。本论文筛选溶解性差的黄酮类药物(大豆黄素、芹菜素和白杨素)、香豆素类药物(秦皮乙素、蛇床子素)、睾酮、阿魏酸和一些药物学可接受的共晶形成剂制备相应药物共晶,所采用方法主要为溶剂挥发法,共得到6种药物共晶(1-6)和3种药物单体,在此基础上我们也尝试了其他共晶制备方法以期与相应结果进行比较。在我们所得到的结果中,药物共晶1-3使用单晶X-射线衍射仪对其结构进行了测试和相应的解析,并对其理化性质进行了系统探讨;共晶4-6则通过粉末X-射线衍射、差示扫描量热法、红外光谱等技术表征分析其共晶相的形成,并对其理化性质也进行了较为系统的研究;至于三种药物单体则只对其结构进行了具体描述,以期为后续共晶合成工作奠定相应的理论基础。本论文研究内容主要包括以下三部分:一、本章主要筛选两种黄酮类药物(大豆黄素(D)和白杨素(C))为活性药物成分(API),以4,4-联吡啶(4,4-BPY)、十一氨基十一酸(11-Adma)和对苯二胺(PPD)为共晶形成剂(CCF),分别制备得到大豆黄素-4,4-联吡啶(共晶1)、大豆黄素-十一氨基十一酸(共晶2)和白杨素-对苯二胺(共晶3),并使用单晶X-射线衍射(SXRD)、傅里叶红外光谱(FT-IR)、粉末X-射线衍射(PXRD)以及差示扫描量热(DSC)等对其相应性质进行了系统分析。在此基础上,对相应共晶开展了理化性质改性实验:水溶解性和酸溶解性实验结果表明,共晶1-3的溶解性均有较好改善;溶解速率结果表明,共晶1-3的溶解速率明显高于相应的活性药物成分;共晶1-3的压片结果显示,所得共晶的成片性要优于相应的活性药物成分。二、本章选择阿魏酸(F)、白杨素(C)和睾酮(T)作为API,共晶形成剂选择4,4-联吡啶和L-精氨酸(L-arg),分别制备得到阿魏酸-4,4-联吡啶(共晶4)、白杨素-阿魏酸(共晶5)以及睾酮-L-精氨酸(共晶6),并通过FT-IR、PXRD以及DSC等表征手段对其进行详细分析以表明共晶相的形成。在此基础上,同样开展了相应粉末共晶的理化性质改性实验:水溶解性和酸溶解性相较于API均有所提高,溶解速率相比API明显增大,所得共晶的成片性也有明显改善。三、本章选择香豆素类药物(秦皮乙素和蛇床子素)和黄酮类药物(芹菜素)为API,采用糖精、柠檬酸、噻吩-二羧酸以及天冬氨酸作为CCFs,在实际实验过程中共制备得到了三种药物单体,包括两种秦皮乙素单体的同质异晶和一种蛇床子素单体,此外,也意外得到了一种噻吩-二羧酸单体,以上晶体结构均为未经报道的晶体结构。

关键词：活性药物成分共晶形成剂药物共晶溶解性溶解速率可压片性

吡拉西坦和3-羟基苯甲酸药物共晶体及其形成过程的光谱特性分析

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光谱学与光谱分析 2015年第7期35卷 1854-1859页

作者：张慧丽夏燚洪治杜勇中国计量学院太赫兹技术与应用研究所浙江杭州310018

药物共晶可以改善药物活性成分的物理化学性质,这一特性使其在改善药物性质特征方面具有很大的应用潜力。本文采用固体研磨的方法制备由吡拉西坦(Piracetam)和3-羟基苯甲酸(3-Hydroxybenzoic acid,3HBA)作为原料药的药物共晶体,应用傅... 详细信息

药物共晶可以改善药物活性成分的物理化学性质,这一特性使其在改善药物性质特征方面具有很大的应用潜力。本文采用固体研磨的方法制备由吡拉西坦(Piracetam)和3-羟基苯甲酸(3-Hydroxybenzoic acid,3HBA)作为原料药的药物共晶体,应用傅里叶变换红外(FTIR)、拉曼(Raman)和太赫兹(THz)光谱方法对研磨获得的共晶样品进行表征,并对两原料药和共晶体的分子振动模式进行归属。FTIR,Raman和THz光谱均表明共晶体的振动模式与原料药有着显著的区别。另外,使用Raman和THz光谱技术深入分析共晶体形成的动态过程,实验结果表明在研磨的最初几分钟反应迅速,之后共晶体形成的反应速率变得缓慢,在研磨35min之后,共晶体的形成过程结束。这一结果为药学领域中有关药物共晶形成的实时监控及其定量分析提供了理论依据和一种有效的技术方法。

关键词：吡拉西坦 3-羟基苯甲酸药物共晶氢键傅里叶变换红外光谱拉曼光谱太赫兹光谱

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依诺沙星药物共晶的设计合成及性质研究

依诺沙星药物共晶的设计合成及性质研究

作者：邹冬玉佳木斯大学

学位级别：硕士

目的利用药物共晶技术设计合成依诺沙星药物共晶以分析其结构与性质间的内在联系,在此基础上探索了依诺沙星药物共晶的合成条件与规律,为获得理想的依诺沙星临床固体药物形态提供前期实验基础和理论依据。方法采用溶剂挥发法设计合成依... 详细信息

目的利用药物共晶技术设计合成依诺沙星药物共晶以分析其结构与性质间的内在联系,在此基础上探索了依诺沙星药物共晶的合成条件与规律,为获得理想的依诺沙星临床固体药物形态提供前期实验基础和理论依据。方法采用溶剂挥发法设计合成依诺沙星(EX)与乙二酸(OXA)、丙二酸(MLO)、富马酸(FUM)、邻苯二甲酸(PHA)、间羟基苯甲酸(3HBA)、3,4-二羟基苯甲酸(PCA)和没食子酸(GLA)的药物共晶;利用单晶X-射线衍射、XRD、IR、H-NMR、TGA等分析方法对所合成的EX药物共晶进行结构表征;利用Crystal Explorer软件对药物共晶的结构进行Hirshfeld表面研究以分析分子间氢键等作用力;利用摇篮法测试EX药物共晶的溶解性;采用紫外分光光度法测定EX药物共晶的脂水分配情况;利用Franz扩散池法研究EX药物共晶的渗透性;采用相对湿度法测试EX药物共晶的吸湿性;采用琼脂扩散法研究EX药物共晶的体外抗菌活性。结果利用溶剂挥发法设计合成了3类8种未见报道的EX药物共晶:依诺沙星与二元羧酸类药物共晶,依诺沙星-乙二酸(CHFNO·0.5(CHO)·2(HO),EX-OXA)、依诺沙星-丙二酸(CHFNO·CHO,EX-MLO)和依诺沙星-富马酸(CHFNO·CHO,EX-FUM);依诺沙星与邻苯二甲酸类药物共晶,依诺沙星-邻苯二甲酸(CHFNO·CHO,EX-PHA)和依诺沙星-邻苯二甲酸-乙醇(CHFNO·CHO·CHO,EX-PHA-Et OH);依诺沙星与羟基苯甲酸类药物共晶,依诺沙星-间羟基苯甲酸(CHFNO·CHO·HO,EX-3HBA)、依诺沙星-3,4-二羟基苯甲酸(CHFNO·CHO·HO,EX-PCA)和依诺沙星-没食子酸(CHFNO·CHO·0.5(CHO),EX-GLA)。单晶X射线衍射和Hirshfeld面分析表明,EX、邻苯二甲酸和羟基苯甲酸类的结构中具有芳香环结构易于形成π-π堆积等相互作用而构成超分子合成子,同时,EX分子中哌嗪环上的N原子可与二元羧酸、邻苯二甲酸及羟基苯甲酸上的羧基形成的氢键或电荷辅助氢键(CAHB)将相邻的超分子合成子链接而构成稳定的层状结构。溶解性实验表明,与EX相比较,8种EX药物共晶的水溶性均有明显的改善;脂水分配实验表明,与EX相比较,EX-FUM的脂溶性降低,EX-OXA和EX-3HBA的脂溶性无明显变化,其余5种EX药物共晶的脂溶性均提高;渗透性实验表明,EX-OXA、EX-MLO和EX-FUM的渗透性与EX相比较均有明显的改善;吸湿性实验表明,与EX相比较,8种EX药物共晶的吸湿性均降低,其中EX-OXA和EX-FUM的吸湿性明显低于EX;抗菌实验表明,8种EX药物共晶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌均有较好的抗菌活性,其中以二元羧酸和邻苯二甲酸为共晶形成物合成的药物共晶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌的抗菌活性均较EX有显著的提高。结论利用溶剂挥发法可设计合成EX类药物共晶。结构分析表明,选择具有良好氢键受体且可以给出氢质子的化合物为共晶形成物将更利于与EX形成稳定的晶体结构。性质测试和活性研究表明,EX药物共晶的水溶性受共晶形成物的水溶性和/或EX与共晶形成物间形成的CAHB影响而高于依诺沙星;多数药物共晶的脂溶性也高于依诺沙星;EX药物共晶的渗透性受其水溶性和脂溶性共同的影响以提高其体外抗菌活性;此外EX药物共晶的吸湿性也明显低于依诺沙星。

关键词：依诺沙星药物共晶理化性质体外抗菌活性