检索结果-南通市图书馆

作者：巩孝芳北京协和医学院

学位级别：硕士

本论文分两部分,主要围绕甾体性激素类药物的晶型现状和以PDE5为靶分子的抗ED新型药物的初步筛选研究展开研究。第一部分内容为甾体性激素类药物的晶型研究。药物新晶型研究是一种经济、快捷、高效的创新药物研究策略,是目前国外该方面... 详细信息

本论文分两部分,主要围绕甾体性激素类药物的晶型现状和以PDE5为靶分子的抗ED新型药物的初步筛选研究展开研究。第一部分内容为甾体性激素类药物的晶型研究。药物新晶型研究是一种经济、快捷、高效的创新药物研究策略,是目前国外该方面研究的热点之一。FDA2010-2014年审批上市的小分子新药中涉及晶型的高达66%。2015年《中华人民共和国药典》新增“药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”作为新药研发及药物质控的参照标准。研究药物晶型对药效的影响包括:通过对药物优势晶型的确认选择适宜的药用晶型;通过共晶技术改善药物理化性质;通过研究转晶探讨药品生产工艺和贮存过程对其晶型的影响。目前我国自主生产的甾体性激素药物,在种类、市场占有率上均落后于国外产品。检索发现国内外此类药物晶型研究甚少;因此亟待解决晶型对这类药物的疗效、质控的影响这些科学问题。本论文开展了甾体性激素药物雌二醇、米非司酮的多晶型、共晶或转晶研究,采用红外、核磁、XRD和单晶测定等技术,通过对上述药物在多种结晶过程中获得的不同晶型的结构、理化性质、稳定性等检测分析,确认了目标药物不同多晶型状态的制备条件和特征参数,建立了此类药物新晶型的发现筛查、制备和鉴别分析技术,从中确证优势晶型或新晶型,为我国甾体性激素药物的质量标准提升和新药研发提供具有可借鉴的科学基础研究数据。本论文共筛选获得两种雌二醇溶剂合物晶型样品,晶型Ⅰ（水合物）和晶型Ⅱ（甲酰胺溶剂合物）。其中晶型Ⅱ为首次发现,晶型Ⅰ为优势晶型。共获得雌二醇共晶Ⅰ和共晶Ⅱ两种药物共晶及一种雌二醇水-甲醇合物。新获得的共晶样品与雌二醇原料药晶型相比同样稳定,但溶出速率增加。共晶Ⅱ为优势晶型。对米非司酮筛选共获得5种晶型物质,其中4种（A、B、C、D）为首次发现。各项检测结果显示晶型B优于晶型A,二者稳定性好,在部分溶液中溶解度均高于原料药晶型。另外厂家提供的米非司酮原料药和片剂批次间晶型之间基本一致,稳定性好不存在转晶现象。生产过程和储存过程中的温度、湿度及光照条件不会引起转晶。第二部分内容为以PDE5为靶分子的抗ED新型药物的初步筛选。文献表明2000年40-69岁男性中ED的总发病率为44%,预计到2025年全球ED患者将达到3.22亿。目前一线抗ED药物为西地那非（Sildenafil）,疗效明显但价格昂贵。国内抗ED药物市场尚未达到饱和,国外药物长期占据市场主导地位。另一方面,西地那非对PDE1和PDE6的选择性不强导致副作用产生,并具有潜在的心血管风险,且化合物半衰期较短,不适合长期用药。因此,研发具有自主知识产权的抗ED药物具有重要的意义。本文通过计算机虚拟筛选、酶活性水平等不同层次的研究,对合作单位新合成的一系列西地那非靶向类似物进行筛选,期望获得1-2个具有较好药物开发前景的潜力先导化合物。本论文首先采用计算机虚拟筛选进行初筛,共筛选新设计的化合物153个,获得高于GOLDscore.Fitness打分值59.4914的3种化合物。其次,体外活性筛选从已合成的12种化合物中,获得两种酶抑制效果较好的化合物前体。同时,利用高脂饮食加STZ佐剂成功建立Ⅱ型糖尿病性勃起功能障碍大鼠模型。为研发具有自主知识产权的抗ED药物提供了帮助。

关键词：雌二醇米非司酮药物多晶型药物共晶转晶稳定性溶解性溶出度制剂原料药优势晶型勃起功能障碍西地那非 5型磷酸二酯酶计算机虚拟筛选

芳香羧酸-氮杂环共晶化合物的组装、结构及性能研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

芳香羧酸-氮杂环共晶化合物的组装、结构及性能研究

作者：葛发源黑龙江大学

学位级别：硕士

本论文利用三种芳香羧酸药物(芬布芬、萘普生和奥沙普秦)与系列的N-杂环化合物组装,通过不同的实验方法构筑了8个药物共晶,并对其进行了元素分析、IR、PL、DSC、单晶结构分析表征及合成方法探讨,同时,选择了化合物5和6制备六种不同的药... 详细信息

本论文利用三种芳香羧酸药物(芬布芬、萘普生和奥沙普秦)与系列的N-杂环化合物组装,通过不同的实验方法构筑了8个药物共晶,并对其进行了元素分析、IR、PL、DSC、单晶结构分析表征及合成方法探讨,同时,选择了化合物5和6制备六种不同的药物剂型,并进行了药学指标的初探。结果表明:不同药物及共晶形成物对共晶化合物的结构及性质都有着重要影响。化合物1-4中,芬布芬呈现出多种多样的分子构象,化合物5-6都具有螺旋结构,化合物7和8则分别呈现有趣的主客体和一维带状结构。此外,所有制备剂型的药学指标均达到了《中华人民共和国药典》的要求。

关键词：药物共晶晶体结构研磨法溶解度药物剂型

齐墩果酸共晶的筛选及其与牛血清白蛋白相互作用的光谱学研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

齐墩果酸共晶的筛选及其与牛血清白蛋白相互作用的光谱学研究

作者：陈品英河北医科大学

学位级别：硕士

齐墩果酸是一种五环三萜类化合物,具有消炎、抗氧化、抗肿瘤及保护肝脏等功效,但因其疏水性强而使得胃肠道的吸收利用率降低,严重影响了其临床疗效的发挥。药物共晶是药物活性成分(active pharmaceutical ingredients,简称A PI)和共晶前... 详细信息

齐墩果酸是一种五环三萜类化合物,具有消炎、抗氧化、抗肿瘤及保护肝脏等功效,但因其疏水性强而使得胃肠道的吸收利用率降低,严重影响了其临床疗效的发挥。药物共晶是药物活性成分(active pharmaceutical ingredients,简称A PI)和共晶前体(co-crystal former,简称CCF)以氢键的形式进行超分子组装而成的新固态形式,是改善API理化性质的新技术和新思维。目的:以齐墩果酸为API,以生物相容性小分子为CCF,筛选基于齐墩果酸的共晶。模拟生理条件下,从分子水平研究齐墩果酸共晶和牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,为药物共晶在体内的转运与作用机制提供理论依据。方法:1齐墩果酸为API,CCF为苯甲酸、丙二酸、脲嘧啶、氨基乙酸、对氨基苯甲酸、柠檬酸、丁二酸、糖精、L-脯氨酸,采用乙醇溶剂辅助研磨法筛选齐墩果酸与上述CCF的共晶复合物。采用红外光谱法(IR)、扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射法(XRD)对制备的复合物进行表征,确认共晶复合物的形成。2以上述过程中筛选出来的齐墩果酸共晶体系为研究目标,采用紫外-可见分光光度法和荧光光谱法研究在生理条件下,不同温度时,齐墩果酸共晶和BSA相互作用的光谱数据。采用Stern-Volmer方程和修正Stern-Volmer方程对实验数据进行了处理。确定不同条件下猝灭常数、结合常数、结合位点数。对齐墩果酸共晶对BSA的作用机制进行讨论。结果:1齐墩果酸与CCF丁二酸、糖精、L-脯氨酸复合物的x-射线衍射图谱与DSC曲线与原料药齐墩果酸和载体相比都有显著的差异,均有显著的新峰出现,表明形成了二者的复合物,即共晶。2齐墩果酸及其三种共晶的荧光光谱研究结果表明,298K时,齐墩果酸、齐墩果酸-糖精、齐墩果酸-丁二酸、齐墩果酸-L-脯氨酸共晶对BSA的猝灭常数分别为5.405×103 L·mol-1、2.4×104 L·mol-1、2.01×104 L·mol-1、1.48×104 L·mol-1;304 K时,其猝灭常数分别为8.958×103 L·mol-1、2.61×104L·mol-1、1.10×104 L·mol-1、1.56×104 L·mol-1;310 K时,其猝灭常数分别为1.17×104 L·mol-1、3.80×104 L·mol-1、2.24×104 L·mol-1、2.23×104 L·mol-1;298 K时,齐墩果酸、齐墩果酸-糖精、齐墩果酸-丁二酸、齐墩果酸-L-脯氨酸共晶与BSA结合的结合常数分别为3.69×104 L·mol-1、2.33×102L·mol-1、2.04×104 L·mol-1、2.67 L·mol-1;齐墩果酸与BSA相互作用的热力学参数自由能变(ΔGo)、焓变(ΔHo)、熵变(ΔSo)分别为-17.23 k J·mol-1(298K)、51.05 k J·mol-1、260.95 J·mol-1·K-1。三种共晶体系中,只有齐墩果酸-L-脯氨酸共晶与BSA结合的结合常数与温度呈线性变化趋势,其与BSA相互作用的热力学参数自由能变(ΔGo)、焓变(ΔHo)、熵变(ΔSo)分别为-3.78k J·mol-1(298 K)、265.28 k J·mol-1、902.90 J·mol-1·K-1.结论:1齐墩果酸与丁二酸、糖精、L-脯氨酸形成了共晶超分子体系。2共晶的形成使得API与BSA相互作用猝灭常数、结合常数和热力学参数发生变化,其中齐墩果酸-糖精、齐墩果酸-丁二酸的猝灭常数和结合常数随温度的变化没有规律。齐墩果酸-L-脯氨酸共晶对BSA的结合常数随温度增加而增大,荧光猝灭主要为动态猝灭过程,由于二者之间相互作用的ΔHo和ΔSo均大于0,主要作用力是疏水作用。在共晶体系中,CCF的加入会影响其与BSA的相互作用的改变,这种变化会随CCF的种类的不同而变化。

关键词：齐墩果酸丁二酸糖精 L-脯氨酸药物共晶牛血清白蛋白猝灭作用荧光光谱

基于超音速气流碰撞的席夫碱、茶碱共晶、金属有机框架化合物及聚苯胺合成新方法研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

基于超音速气流碰撞的席夫碱、茶碱共晶、金属有机框架化合物及聚...

作者：孙炳扬西南科技大学

学位级别：硕士

随着人们环保意识的不断增强,机械合成反应在化学合成中受到了越来越多的关注。传统的机械合成方法主要包括球磨法、研磨法、螺旋挤压法以及微波法,但是这些传统的机械合成方法存在成本高、反应时间长,规模小以及难以实现工业化生产的... 详细信息

随着人们环保意识的不断增强,机械合成反应在化学合成中受到了越来越多的关注。传统的机械合成方法主要包括球磨法、研磨法、螺旋挤压法以及微波法,但是这些传统的机械合成方法存在成本高、反应时间长,规模小以及难以实现工业化生产的缺点。基于传统机械合成的缺点,本文提出了一种全新的机械合成法一一超音速气流碰撞法,该方法具有反应时间短、操作简单、适合大规模合成等优点,本文主要研究的内容是利用超音速气流碰撞法成功合成了四类芳香族有机化合物,并探讨了反应时间对四种不同体系反应进程的影响以及席夫碱类化合物的动力学模型。(1)采用超音速气流碰撞法成功合成了三种席夫碱、四种茶碱药物共晶、四种金属有机框架以及聚苯胺化合物。并应用红外光谱(FT-IR),射线衍射仪(XRD),差热分析(DTA),扫描电镜(SEM),透射电镜(TEM),紫外光谱(UV-Vis),核磁(H NMR)以及单晶衍射对合成的目标化合物结构进行了表征,证明了目标产物的成功合成。(2)为研究随着反应时间的变化不同反应体系的变化规律,通过DTA、XRD分析对四种不同反应体系随反应时间的变化进行了相应的研究。通过分析可知四种不同的反应体系都是在循环卜2次后就有新的产物生成,并通过与传统的研磨法固相合成反应相对比,证明了该方法可以快速的实现固相化学合成反应,同时也确定了反应所需要的时间,为下一步开展实验研究提供了数据支撑。(3)为进一步研究该装置的反应机理,采用非原位紫外光谱对两种席夫碱目标产物进行了动力学模型分析,通过分析证明间硝基苯甲醛缩对苯二胺席夫碱符合D2扩散模型,D2模型中生成物往往以圆柱形状的二维扩散模式进行成核、生长及形成宏观物质。同时拟合出对苯二胺与间硝基苯甲醛反应的速率常数为0.018S。同样通过分析证明2-羟基-1-萘甲醛缩对苯二胺席夫碱符合A4模型,根据该模型我们可以分析出合成该化合物的生成过程,化学反应首先在两种反应物接触处的晶格发生,晶体中存在的缺陷优先开始反应生成晶核。随着两种反应物的运动,生成晶核的量逐渐增多,对苯二胺与2-羟基-1-萘甲醛反应的速率常数为0.01S。

关键词：席夫碱高速气流对撞法金属有机框架药物共晶聚苯胺

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

来那度胺—烟酰胺共晶的制备与表征

来那度胺—烟酰胺共晶的制备与表征

作者：庞丽丽江南大学

学位级别：硕士

药物共晶是不同于溶剂化物、水合物等固体形态的一种新型的药物固体形态。它能改善药物分子的理化性质,包括生物利用度、溶解性和稳定性等,但是又不改变药物活性成分本身的结构条件,是当前晶体工程学的研究热点之一。本文以来那度胺和... 详细信息

药物共晶是不同于溶剂化物、水合物等固体形态的一种新型的药物固体形态。它能改善药物分子的理化性质,包括生物利用度、溶解性和稳定性等,但是又不改变药物活性成分本身的结构条件,是当前晶体工程学的研究热点之一。本文以来那度胺和烟酰胺作为研究对象,对来那度胺-烟酰胺共晶的制备方法、表征、溶解度和制备过程的固相转变速率进行了研究,初步建立了来那度胺-烟酰胺共晶的定性分析平台。首先,通过无液研磨法、加液研磨法和浆式结晶法制备了来那度胺-烟酰胺共晶,并利用粉末X射线衍射法(Powder X-ray Diffraction,PXRD)、差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)、热失重分析法(Thermogravimetric Analysis,TGA)和红外光谱(Fourier Transform Infrared Spectroscopy,FTIR)法对制备的共晶进行分析,并考察了研磨时间和溶剂的种类对制备共晶过程的影响。其次,通过静态紫外法测定了来那度胺、烟酰胺及其共晶在水、甲醇和乙醇中的溶解度。然后用Apelblat方程和?h方程将测得的溶解度数据进行拟合,拟合数据和实验数据相差较小,说明两个方程都能较好关联来那度胺、烟酰胺及其共晶的溶解度。再次,使用密度泛函方法中的B3LYP/6-31G(d)基组来模拟计算来那度胺-烟酰胺共晶的结合能,并模拟溶剂对共晶溶解度的影响,为筛选共晶形成物和选择合适的溶剂提供参考。最后,通过DSC定量法测定了无液研磨与加液研磨制备来那度胺-烟酰胺共晶过程中固相转变的速率,考察了温度和溶剂对固相转变速率的影响。

关键词：药物共晶来那度胺烟酰胺溶解度

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

姜黄素新型制剂的制备及性质研究

姜黄素新型制剂的制备及性质研究

作者：吴艳婷华南理工大学

学位级别：硕士

姜黄素(Curcumin,CUR)具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等作用,是一种天然多酚类抗癌药物,可大剂量使用,但存在不稳定、难溶于水、生物利用度低等问题,导致其临床应用受限。研究表明,药物共晶是提高药物水溶性、生物利用度的潜在方法之一,... 详细信息

姜黄素(Curcumin,CUR)具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等作用,是一种天然多酚类抗癌药物,可大剂量使用,但存在不稳定、难溶于水、生物利用度低等问题,导致其临床应用受限。研究表明,药物共晶是提高药物水溶性、生物利用度的潜在方法之一,此外,利用药物载体进行药物包载,如脂质体剂型,可提高药物的渗透性、体内吸收及药效。本文主要工作如下:(1)采用Gaussian09,Multiwfn等软件模拟,以CUR为模型药物,计算CUR与多个共晶形成物(Cocrystal Former,CCF)的分子表面静电势及分子间相互作用能差值ΔE,以判断CUR与CCF间形成药物共晶的可能性。计算结果表明,CCF与CUR形成共晶的可能性从大到小及相应ΔE值(k J/mol)依次为:吲哚(-6.17)>原儿茶酸(-4.82)>3-甲基吲哚(-4.12)>地衣酚(-3.90)>没食子酸丙酯(-3.89)>吡嗪酰胺(-1.28)。以丙酮/乙醇为溶剂体系,采用旋蒸法、研磨法,成功制备姜黄素-地衣酚、姜黄素-吲哚共晶。采用X射线粉末衍射(PXRD)、热重及差热分析(TG-DSC)、拉曼光谱(Raman)、红外光谱(FT-IR)、扫描电镜(SEM)、紫外可见分光光度计(UV-vis)等分析手段,对所制备样品进行了结构表征及形貌、溶解度、稳定性、细胞毒性等性质分析,结果表明,所得共晶样品相对于原料CUR具有更高的癌细胞毒性、溶解度、溶出速率及稳定性。(2)以胆固醇、蛋黄卵磷脂为载体,制备羧甲基壳聚糖修饰的CUR复合型脂质体,以增强其体内吸收。设计单因素实验探索了最优处方及制备条件,即:蛋黄卵磷脂60 mg,胆固醇10 mg,CUR量1 mg,水合介质体积5 m L,超声时间3 min,水合孵化温度35 C,水合时间1 h。PXRD、DSC及FT-IR等测试表明,药物被成功包载在脂质体内,所制备药物脂质体稳定性好且具有一定控缓释效果;体外细胞毒性结果表明,药物脂质体即使在较低浓度仍有较高的抗癌毒性。本文的研究结果对姜黄素新剂型的探索与研究有一定的参考价值。

关键词：姜黄素药物共晶共晶形成物脂质体溶出速率体外细胞毒性

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

吡啶类—羧酸类二元有机共晶的制备和表征

吡啶类—羧酸类二元有机共晶的制备和表征

作者：齐颖宇河南师范大学

学位级别：硕士

自氢键被人们发现以来，氢键因其在各种非共价作用中具有高度的定向性、多样的形成形式、动力学可逆性以及超分子自组装和分子识别的优点，在超分子化学、功能材料、生命医学、通信工程等科技领域有着广泛的应用。氢键的研究对人类文明... 详细信息

自氢键被人们发现以来，氢键因其在各种非共价作用中具有高度的定向性、多样的形成形式、动力学可逆性以及超分子自组装和分子识别的优点，在超分子化学、功能材料、生命医学、通信工程等科技领域有着广泛的应用。氢键的研究对人类文明的进步和科学的发展具有重要的作用。同时，作为可设计的药物固体形态--药物共晶，因其种类多、适用范围广近年来成为一个热点问题。而吡啶类化合物由于具有较高的生物活性、低毒性和高选择性，使得对这类化合物的研究日臻火热，成为药物化学中人们关注的重点。本文以联吡啶类化合物和有机羧酸分子为主要合成子，利用挥发法和溶剂热法，通过改变不同取代基和不同配体设计并合成了一系列有机二元共晶化合物，测试了单晶的结构和性质，探讨了不同取代基对氢键的影响。具体内容如下：1.成功制备出了十一种有机二元共晶化合物，考察了各种官能团(羟基、氨基、硝基、磺酸基、甲基等)和不同位置（临、间、对位结构）以及卤素原子对共晶形成的影响。2.利用x-射线单晶衍射技术确定了所得晶体的结构。我们发现，这些共晶分子的主要氢键由经典的强O-H…N、N-H…O和O-H…O氢键构成。这些氢键对构筑新型超分子氢键网络起到了关键性的作用，并初步探讨了其对共晶结构的影响。3.利用熔点的变化简要测试不同的配体对形成共晶熔点的影响。利用红外光谱考察吡啶氮原子和羧酸发生了作用的可能性，初步确定了共晶可能的结构及氢键形成的方式。4.选取4种共晶为研究对象，利用B3LYP或WB97XD方法，在6-311＋+G(d,p)水平上对其进行几何构型优化;采用分子中的原子理论(AIM)等方法对分子间弱相互作用的性质及其本质进行了初步地研究。合成子构型间的差异说明了氢键在单晶结构的稳定构型中起到的作用。

关键词：氢键药物共晶吡啶类化合物羧酸类化合物

巴比妥酸—尿素共晶多晶型及其共结晶过程研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

巴比妥酸—尿素共晶多晶型及其共结晶过程研究

作者：杨金锁华东理工大学

学位级别：硕士

共晶作为一种新型药物固体型态,可以显著改善药物的物化性质,提高生物利用度,同时不会对药物的药理产生破坏,具有广泛的适用性。与单组份药物类似,药物共晶也普遍存在多晶型,共晶晶型对药物共晶的理化性质和质量控制有重要影响,直接关... 详细信息

共晶作为一种新型药物固体型态,可以显著改善药物的物化性质,提高生物利用度,同时不会对药物的药理产生破坏,具有广泛的适用性。与单组份药物类似,药物共晶也普遍存在多晶型,共晶晶型对药物共晶的理化性质和质量控制有重要影响,直接关系药物的安全和疗效。此外,开发一种具有良好疗效的药物共晶多晶型可以作为附加专利延长原有药物的专利寿命。因此,开展药物共晶多晶型研究对于加快我国新药研发及增强知识产权保护具有重要的理论及现实意义。本文以巴比妥酸-尿素共晶(UBA)晶型Ⅰ和晶型Ⅲ为研究对象,主要工作如下:(1)分别制备出巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅰ和晶型Ⅲ的晶体,并采用XRD、DSC、FTIR和Raman光谱对其结构进行了表征,验证了共晶晶型纯度。(2)采用静态法分别测定了巴比妥酸(晶型Ⅰ)、尿素、巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅰ和晶型Ⅲ在甲醇和水中的溶解度,采用不同模型对其进行了关联,估算出了各体系在不同溶剂中的溶解焓和溶解熵。绘制了两种晶型在甲醇中的相图,分析了共晶的相图随温度的变化趋势以及单组份对共晶溶解度的影响。运用共晶络合理论探究了单组份影响共晶溶解度的机理。(3)测定了不同溶液组成及降温速率下巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ的介稳区,利用自组装Nyvlt-like模型和经典3D成核模型分别对共晶晶型Ⅲ的成核动力学及机理进行了研究。结果显示,巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ为瞬时成核,降温速率越低越有利于共晶晶型Ⅲ成核。尿素与巴比妥酸摩尔比小于2:1时,尿素会促进晶型Ⅲ成核;尿素与巴比妥酸摩尔比大于2:1时,尿素会抑制晶型Ⅲ成核。(4)采用FBRM等在线检测技术对降温结晶过程进行监控,考察了降温速率、搅拌速率、初始浓度、晶种等操作条件对晶型纯度和粒度分布的影响,优化了巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ的结晶工艺。

关键词：药物共晶热力学成核动力学多晶型

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

氢氯噻嗪共晶溶出规律研究

氢氯噻嗪共晶溶出规律研究

作者：隰硕硕北京化工大学

学位级别：硕士

近年来,随着人们饮食结构的改变与人口老龄化的出现,高血压因其容易导致心脑血管疾病已经成为危害人类健康的一大重要因素。氢氯噻嗪是治疗此类疾病的一线药物,其本质是一种利尿剂。但氢氯噻嗪的溶解性较差,进而影响溶出度与生物利用度... 详细信息

近年来,随着人们饮食结构的改变与人口老龄化的出现,高血压因其容易导致心脑血管疾病已经成为危害人类健康的一大重要因素。氢氯噻嗪是治疗此类疾病的一线药物,其本质是一种利尿剂。但氢氯噻嗪的溶解性较差,进而影响溶出度与生物利用度,使其不能达到足够的药效。本文通过合成药物共晶的方式探究氢氯噻嗪热力学性质与溶出度。采用激光动态法测量了氢氯噻嗪在十种纯溶剂(甲醇,乙醇,正丙醇,异丙醇,乙腈,乙酸乙酯,水,仲丁醇,正戊醇,异丁醇)和两种混合溶剂(甲醇+水、乙腈+正丙醇)在常压下、温度范围为10-50℃℃的溶解度。在本文所测定的十种纯溶剂中,氢氯噻嗪的溶解度都随着温度的升高而增大,且溶解度按从大到小的顺序排列为:甲醇>乙腈>乙醇>乙酸乙酯>正丙醇(异丙醇)>仲丁醇(异丁醇)>正戊醇>水。在甲醇+水混合溶剂中,氢氯噻嗪的溶解度随着水的加入而减小;而在乙腈+正丙醇混合溶剂中,氢氯噻嗪的溶解度呈现出先增大再减小的趋势,当乙腈的初始摩尔分数为0.6时,氢氯噻嗪有最大的溶解度。使用Apelblat方程、λh方程和NRTL方程对实验结果进行了拟合,拟合效果良好。根据溶解度数据,计算出了氢氯噻嗪溶解过程的热力学参数,探究了氢氯噻嗪的溶解过程。采用蒸发结晶法和加液研磨法制备了氢氯噻嗪与烟酸、4’,4-联吡啶、吡嗪酰胺、氧烟酸的共结晶物。使用X射线衍射技术(XRD)观察到四种产物均出现新的衍射峰,且均有原衍射峰的消失,初步认定生成了共晶;使用差示扫描量热法(DSC)发现四种产物均出现了新的吸热峰,即产物具有新的熔点,进一步认定生成了共晶;使用光学显微镜分析晶体表面的形态,发现产物与两种组分的形态不同。结合三种定性分析方法,确定生成了四种共晶。采用紫外分光光度计探究了氢氯噻嗪在水、模拟胃液、模拟十二指肠液、模拟肠液四种溶出介质中浓度与吸光度的关系,即标准曲线;进而探究了氢氯噻嗪和氢氯噻嗪-氧烟酸共晶在四种溶出介质中的溶出度与时间的关系,即溶出曲线。氢氯噻嗪与氢氯噻嗪-氧烟酸共晶在本文所测四种溶出介质中的溶出度随时间的增长而增大,且共晶的溶出度明显比原料药物氢氯噻嗪的溶出度高,说明共晶的形成增大了原料药物的溶出度。氢氯噻嗪-氧烟酸共晶在本文所测的四种溶出介质中的溶出度都出现了先增大后减小的现象,符合“弹跳-伞降”模型。本文通过合成药物共晶的方式增大了原料药物氢氯噻嗪的溶出度,为进一步增大原料药物的生物利用度增加了前期研究的数据。

关键词：氢氯噻嗪药物共晶热力学性质溶出度

共结晶技术在抗结核药物和抗氧化营养物中的应用研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

共结晶技术在抗结核药物和抗氧化营养物中的应用研究

作者：王文学聊城大学

学位级别：硕士

药物共晶作为一种全新的药物实体,可通过调控药物超分子组装方式,改善药物药学性质,实现新药的快速创制。本论文以降低抗结核药物肝毒性以及改善抗氧化营养物水溶性为目的,设计制备了6种新型药物共晶,通过X-射线单晶衍射(SXRD)等技术对... 详细信息

药物共晶作为一种全新的药物实体,可通过调控药物超分子组装方式,改善药物药学性质,实现新药的快速创制。本论文以降低抗结核药物肝毒性以及改善抗氧化营养物水溶性为目的,设计制备了6种新型药物共晶,通过X-射线单晶衍射(SXRD)等技术对所制备的药物共晶进行了精确的结构解析,并对制备的共晶进行了初步的药学性质研究。具体内容如下:(1)针对抗结核药物吡嗪酰胺、乙硫异酰胺存在的严重肝毒性,选择具有保肝作用的黄芩素和香豆酸作为共晶形成物,通过晶体工程学方法,制备了“吡嗪酰胺-黄芩素”、“乙硫异酰胺-黄芩素”、“吡嗪酰胺-香豆酸”3种抗结核药物共晶,通过SXRD、X-射线粉末衍射(PXRD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热(DSC)、红外光谱(IR)等技术对3种共晶进行了准确的结构解析,绘制了晶体结构图谱,分析了晶体空间堆积方式。在此基础上,依据药典在p H=1.2、4.0、7.4三种缓冲溶液中测定了共晶组分的固有溶出速率(IDR)。结果表明,通过形成药物共晶,保肝营养物黄芩素的溶解性得到显著改善,其中“乙硫异酰胺-黄芩素”共晶在3种不同p H溶液中分别提升了50倍、8.5倍和6倍,为提高黄芩素的生物利用度,增强其保肝作用,从而有效的降低抗结核药物肝毒性奠定了基础。(2)水溶性差导致的生物利用度低、药效不明显是限制天然营养物临床应用的主要因素,论文以通过共结晶技术改善难溶性抗氧化营养物七叶内酯、芹菜素的溶解性为目的,选用易溶性的无毒辅料为共晶形成物,制备了“七叶内酯-烟酰胺”、“七叶内酯-哌嗪”、“芹菜素-哌嗪”3种营养物共晶。通过SXRD、PXRD、TGA、DSC、IR等技术对3种营养物共晶的结构进行了准确的表征,并对共晶的IDR进行了测定。其中“七叶内酯-烟酰胺”、“七叶内酯-哌嗪”共晶为首次报道的七叶内酯共晶,通过形成共晶,七叶内酯的溶解度得到了大幅度的改善,在p H=1.2、4.0、7.4缓冲溶液中的分别提升了50倍、46倍和36倍。相关研究工作为提高七叶内酯、芹菜素生物利用度,增强其药效提供了坚实的基础。论文设计制备了3种抗结核药物共晶和3种抗氧化营养物共晶,这些新药物固体形式的发现与研究,为开发新型低毒抗结核药物以及高效抗氧化天然药物提供了技术支撑。

关键词：药物共晶抗结核药物抗氧化营养物晶体结构固有溶出速率