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通过网络药理学探索填精益血汤治疗药源性肝损伤的作用机制

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通过网络药理学探索填精益血汤治疗药源性肝损伤的作用机制

作者：张勋广西大学

学位级别：硕士

背景:随着药物不良反应问题逐步凸显,药源性肝损伤,这一全球性的健康问题愈发值得关注。对于药源性肝损伤,填精益血汤具有良好的临床疗效,但其潜在的作用机制不明。目的:本实验旨在探讨填精益血汤治疗药源性肝损伤的作用机制和有效成分... 详细信息

背景:随着药物不良反应问题逐步凸显,药源性肝损伤,这一全球性的健康问题愈发值得关注。对于药源性肝损伤,填精益血汤具有良好的临床疗效,但其潜在的作用机制不明。目的:本实验旨在探讨填精益血汤治疗药源性肝损伤的作用机制和有效成分。方法:采用填精益血汤治疗HO诱导的Hep G2细胞损伤模型和CCl诱导的SD大鼠药源性肝损伤模型。HPLC-MS定性分析填精益血汤成分。网络药理学预测填精益血汤治疗药源性肝损伤的作用机制及有效成分。(western blot、IHC、q RT-pcr、ELISA)实验研究验证填精益血汤治疗药源性肝损伤的部分作用机制。结果:在填精益血汤治疗HO诱导Hep G2细胞损伤模型中,2mg/m L的填精益血汤能显著降低培养基中ALT、AST、ALP的含量,这表明填精益血汤在体外能有效治疗药源性肝损伤。在填精益血汤治疗CCl诱导SD大鼠药源性肝损伤模型中,填精益血汤能显著降低血清中ALT、ALP、MDA的含量和增加血清中SOD的含量;同浓度情况下(50mg/m L),HE染色和Masson染色的结果进一步证明填精益血汤在体内治疗药源性肝损伤的效果优于水飞蓟素。通过HPLC-MS定性分析、网络药理学预测、实验研究验证,逐步证明填精益血汤(77种有效成分)通过抑制PI3K/AKT/m TOR信号通路和抗炎发挥抗药源性肝损伤的作用,并推测其主要有效成分可能是槲皮素、芹菜素、木犀草素等。展望:由于填精益血汤多成分的特点,对于药源性肝损伤,其还可能通过其它信号通路(HIF-1、Fox O、Prolactin等信号通路)或方式(对激素的反应、mi RNA代谢过程的调节等)发挥作用;在面对其它疾病或多种疾病并发的情况时,它仍有作为首选药(乙肝、肝癌等)或辅助用药(糖尿病,高血压,阿尔兹海默症等)的潜力。

关键词：填精益血汤 H2O2 CCl4 药源性肝损伤网络药理学

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中药药源性肝损伤因果关系的评价策略和方法

药学学报 2018年第6期53卷 920-928页

作者：王伽伯张乐郭玉明柏兆方肖小河中国人民解放军第三0二医院全军中医药研究所北京100039 中国人民解放军第三0二医院中西医结合诊疗与研究中心北京100039

中药药源性肝损伤是中药临床应用中常见的严重不良反应之一,一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。阐明肝损伤与中药之间的因果关系是极具挑战的国际性难题,也是正确认识中药安全性问题的前提和关键。然而,由于中药自身... 详细信息

中药药源性肝损伤是中药临床应用中常见的严重不良反应之一,一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。阐明肝损伤与中药之间的因果关系是极具挑战的国际性难题,也是正确认识中药安全性问题的前提和关键。然而,由于中药自身的复杂性以及临床上影响中药药源性肝损伤的因素众多,患者肝损伤与中药之间的因果关系更是难以评价;同时现有的评价方法主要是针对临床诊疗设计的,不适用于中药新药的研发以及上市后再评价。为此,本文综述分析了国内外主要因果关系评价方法的类型和优缺点,进一步以新药研发中的药源性肝损伤因果关系评价为目标,结合中药复杂性特点,提出基于整合证据链的中药药源性肝损伤因果关系评价新策略和新方法,以期科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系,提高中药新药研发成功率,更好地发现、规避和防范中药药源性肝损伤风险,为公众健康服务。

关键词：中药药源性肝损伤因果关系评价整合证据链

Nrf2和NF-κB通路在药源性肝损伤中交互的分子机制

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中国药学杂志 2018年第9期53卷 666-670页

作者：李紫薇黄菁菁杨婉花上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科上海200025

核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是应对氧化应激的敏感因子,通过调控体内的抗氧化酶和解毒酶,降低有毒物质对机体的损伤。核因子κB(nuclear factor-kappa light chain enhancer of B cells,NF-κB)是调节炎症反应和免疫应答的关键因子。生理条件下,两个转录因子相互制约共同维持细胞内氧化还原平衡。功能水平分析Nrf2缺失小鼠,NF-κB的诱导明显增强,相反地,NF-κB也可抑制Nrf2的活性。研究表明,药源性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)的分子机制是扰乱了Nrf2和NF-κB通路之间的平衡。近年来,发现许多天然活性物质同时具有激活Nrf2和抑制NF-κB的药理效应。因此,这两条通路中的交互环节有望成为治疗和预防DILI的靶点。笔者旨在阐述Nrf2和NF-κB在DILI中交互的分子机制以及探究天然药理活性物质如何调节Nrf2和NF-κB通路。

关键词：药源性肝损伤核因子E2相关因子2 核因子-κB 氧化应激炎症反应

肠道菌群在药源性肝损伤中的作用及其保肝机制的研究进展

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沈阳药科大学学报 2020年第9期37卷 847-851页

作者：缪志敏赖泳大理大学药学与化学学院药理学研究室云南大理671000

目的综述肠道菌群在药源性肝损伤中的作用及其保肝机制。方法查阅国内外近几年相关文献,对肠道菌群的保肝机制进行探讨;对肠道菌群在对乙酰氨基酚、一线抗结核药和铁剂所致肝损伤中的作用进行分析归纳总结。结果肠道菌群的保肝机制分为... 详细信息

目的综述肠道菌群在药源性肝损伤中的作用及其保肝机制。方法查阅国内外近几年相关文献,对肠道菌群的保肝机制进行探讨;对肠道菌群在对乙酰氨基酚、一线抗结核药和铁剂所致肝损伤中的作用进行分析归纳总结。结果肠道菌群的保肝机制分为直接保护作用和间接保护作用;在对乙酰氨基酚、一线抗结核药和铁剂所致肝损伤中均能发现肠道菌群结构的改变,某些菌群的丰度大小与肝损伤程度有着密切关联。结论肠道菌群有望成为治疗药源性肝损伤的新靶点。

关键词：肠道菌群药源性肝损伤保肝药物

我国2005—2012年发表文献中药源性肝损伤诊断标准使用分析

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中国中药杂志 2013年第3期38卷 435-439页

作者：王蕾王忠詹思延北京大学公共卫生学院北京100191 中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700

目的:通过系统综述总结我国2005—2012年发表文献使用的药源性肝损伤(DILI)的诊断标准,了解我国DILI诊断标准的使用情况及其特点。方法:中国期刊全文专题数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万... 详细信息

目的:通过系统综述总结我国2005—2012年发表文献使用的药源性肝损伤(DILI)的诊断标准,了解我国DILI诊断标准的使用情况及其特点。方法:中国期刊全文专题数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据以关键词"药物性/药源性+肝损害/肝损伤/肝病/肝炎"对2005—2012年文献进行检索,使用Noteexpress软件对检索到的文献进行管理,排除不同数据库间重复的文献,按照纳入和排除标准,对文献进行筛选。用Excel2007建立文献摘录表,进行数据提取和分析。结果:有273篇文献纳入研究,包括199篇病例系列和74篇病例报告。199篇病例系列采用的DILI诊断标准不一,有15个不同的标准,采用最多的是我国通用标准、1997年Maria评分、以及以"病史、临床表现和相关检查等"作为诊断标准。199篇病例系列对这3种标准的使用并没有明显随时间变化的趋势。不同类别杂志的文献对DILI诊断标准的使用也没有明显的趋势。74篇病例报告均是根据病史、临床表现和相关检查等做出诊断。结论:药源性肝损伤(DILI)目前没有统一的标准,在DILI诊断标准的选择上应根据患者年龄、原患疾病、临床症状、各项相关检查等选择合适的诊断标准,尽量避免漏诊和误诊的发生。

关键词：药源性肝损伤诊断标准

系统生物学技术在药源性肝损伤中应用的研究进展

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中国药学杂志 2014年第12期49卷 1009-1013页

作者：吴骁陆益红汪玉馨汤道权樊夏雷徐州医学院药物分析教研室江苏徐州221004 江苏省食品药品监督检验研究院南京210008 中国药科大学南京210009

目的药源性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床表现和病理变化较为复杂,传统的临床生化指标不足以全面评价其发病机制,笔者综述近年来基于基因组学、蛋白质组学及代谢组学等系统生物学技术在肝毒性中的研究进展,为药源性肝... 详细信息

目的药源性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床表现和病理变化较为复杂,传统的临床生化指标不足以全面评价其发病机制,笔者综述近年来基于基因组学、蛋白质组学及代谢组学等系统生物学技术在肝毒性中的研究进展,为药源性肝损伤的预防、诊断、治疗提供依据。方法对近几年国内外采用不同组学技术研究肝损伤相关文献进行分析综述。结果与传统评价方法相比,系统生物学对于发现新型肝脏毒性生物标志物及探讨其形成机制更为全面,且准确度和灵敏度更高。结论基于基因组学、蛋白质组学、代谢组学的系统生物学技术将为肝毒性生物标记物的发掘及肝毒性诊断提供可靠的依据,将在药品肝毒性评价、机制研究及临床诊断等方面发挥重大的作用。

关键词：药源性肝损伤系统生物学基因组学蛋白质组学代谢组学

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抗感染药致药源性肝损伤572例分析

中国药房 2015年第26期26卷 3663-3666页

作者：朱曼郭代红史录文韩晟任昭蔡乐凡超陈超马亮徐元杰北京大学药学院药事管理与临床药学系北京100191 解放军总医院药品保障中心北京100853

目的:了解抗感染药相关的药源性肝损伤(DILI)发生的情况及特点,为防治抗感染药相关的DILI提供参考。方法:采用回顾性分析方法,调取2009-2013年解放军药品不良反应(ADR)监测中心数据库中抗感染药致DILI报告572例,对涉及患者的年龄、性别... 详细信息

目的:了解抗感染药相关的药源性肝损伤(DILI)发生的情况及特点,为防治抗感染药相关的DILI提供参考。方法:采用回顾性分析方法,调取2009-2013年解放军药品不良反应(ADR)监测中心数据库中抗感染药致DILI报告572例,对涉及患者的年龄、性别、主要诊断等基本信息,引发DILI的药物类别与品种、剂型、给药途径、发生时间、实验室指标、DILI分型及临床表现,保肝药物的应用以及转归等情况进行描述性统计、分析。结果:572例DILI中,男性患者412例(72.03%),女性患者160例(27.97%),平均年龄(44.54±23.75)岁;涉及抗感染药六大类57个品种,引发ADR频次较高的药物为利福平、异烟肼、莫西沙星、氟康唑、阿奇霉素、头孢呋辛、头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、头孢西丁和伏立康唑等;静脉滴注是引发ADR的主要给药途径,占74.48%。ADR的发生时间相对集中,多在用药后2周以内(86.19%)。对可进行肝损伤分型的360例ADR评价,以肝细胞损伤型为主,占93.33%。大部分病例在停药和对症治疗后治愈和好转(82.17%)。结论:头孢菌素类、氟喹诺酮类、抗结核药以及抗真菌药物可能是引发抗感染药致DILI的主要药物,临床分型以肝细胞损伤型最为常见,患者大多预后良好。临床医务人员应该提高对抗感染药致DILI的认识,并加强防范。

关键词：药源性肝损伤抗感染药药品不良反应药品不良事件

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药源性肝损伤的研究概述

药学进展 2008年第8期32卷 357-362页

作者：黄精俸江振洲王涛姚金成张陆勇中国药科大学新药筛选中心江苏南京210038

随着各种新药的广泛应用以及联合用药的增多,药源性肝损伤的发生率明显增高,按其发病机制可分为药物及其活性代谢物直接造成的可预测的肝损伤及药物特异质反应所致的不可预测的肝损伤两大类。综述近年来对药源性肝损伤的发病机制的研究... 详细信息

随着各种新药的广泛应用以及联合用药的增多,药源性肝损伤的发生率明显增高,按其发病机制可分为药物及其活性代谢物直接造成的可预测的肝损伤及药物特异质反应所致的不可预测的肝损伤两大类。综述近年来对药源性肝损伤的发病机制的研究进展,为预防药源性肝损伤提供思路。

关键词：药源性肝损伤肝毒性线粒体天然性免疫适应性免疫

三唑类抗真菌药物的药源性肝损伤主动监测研究

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中国药物应用与监测 2017年第1期14卷 45-47,68页

作者：朱曼郭茂文郭代红吴旭马亮赵鹏芝赵靓解放军总医院药学部临床药学中心北京100853 首都儿科研究所附属儿童医院北京100020 重庆医科大学药学院重庆401331

目的:研究应用计算机辅助系统主动监测住院患者3种三唑类抗真菌药物致药源性肝损伤的可行性和关键要素。方法:利用住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统,通过团队论证的方式优化住院患者三唑类抗真菌药物致药源性肝损伤主动监测... 详细信息

目的:研究应用计算机辅助系统主动监测住院患者3种三唑类抗真菌药物致药源性肝损伤的可行性和关键要素。方法:利用住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统,通过团队论证的方式优化住院患者三唑类抗真菌药物致药源性肝损伤主动监测的事件配置器。回顾性调取2015年1月1日–2015年11月30日我院经静脉途径应用氟康唑氯化钠注射液、注射用伏立康唑、伊曲康唑注射液的住院患者,对系统提示的阳性预警病例进行人工再评价。结果:计划3参数为最优的事件配置器参数,分别筛查氟康唑组、注射用伏立康唑组和伊曲康唑组病例840例、211例和81例。其中氟康唑组系统阳性预警病例377例,人工再评价实际阳性病例为42例,人工阳性预警率为5.00%;注射用伏立康唑组系统阳性预警病例94例,人工再评价实际阳性病例为15例,人工阳性预警率为7.11%;伊曲康唑注射液组系统阳性预警病例28例,人工再评价实际阳性病例为4例,人工阳性预警率为4.94%。结论:本研究中设置的肝损伤事件配置器结合了多种标准参数,可操作性好,弹性空间大,阳性病例丢失率低。采用该系统进行主动监测研究时,事件配置器的参数设置为关键要素,应基于不同目标药物和药品不良事件特点进行个体化设置。

关键词：三唑类抗真菌药物药源性肝损伤主动监测氟康唑伏立康唑伊曲康唑