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药效动力学研究中流式细胞术方法学验证概述

中国医药工业杂志 2020年第7期51卷 815-822页

作者：高恩惠陈探马璟程远国朱晰上海工程技术大学上海201620 中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价中心上海201203 上海益诺思生物技术股份有限公司上海201203

药效动力学研究是药物开发过程中的重要组成部分,特别是有助于加快药物的临床前和早期临床研究。在抗肿瘤和免疫相关药物的药效动力学研究方面,基于流式细胞术的检测方法已被广泛用于细胞免疫表型和功能分析、受体占有率、蛋白表达和修... 详细信息

药效动力学研究是药物开发过程中的重要组成部分,特别是有助于加快药物的临床前和早期临床研究。在抗肿瘤和免疫相关药物的药效动力学研究方面,基于流式细胞术的检测方法已被广泛用于细胞免疫表型和功能分析、受体占有率、蛋白表达和修饰、通路研究等方面。流式细胞术强大的分析能力和多参数的特点,使其成为药效动力学研究中十分重要的技术手段。流式细胞检测技术的方法性能在很大程度上决定了所获得的药效动力学数据的可靠程度和应用价值。然而,流式细胞术相对复杂和独特的技术特点,使方法的建立、验证与检测应用具有较大挑战。在目前药物研发的监管环境下,国内外都没有流式细胞术应用于药效动力学研究的指导原则出台。本文综述了流式细胞术在药效动力学研究中的应用领域、法规要求和相关技术指南、方法建立的重要关注点、方法学验证等几个方面的研究进展,以期为业内形成更多共识提供帮助。

关键词：药效动力学生物标志物流式细胞术方法学验证

基于结合药物代谢动力学-药效动力学大鼠模型的小檗碱干预脓毒症肠损伤量效关系研究

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创伤与急诊电子杂志 2022年第4期10卷 233-240页

作者：朱丽萍王凌福建医科大学省立临床医学院福州350001

目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]并于... 详细信息

目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]并于不同时间点获得血浆样本,运用高效液相色谱法测定小檗碱血浆浓度并绘制药时曲线,同时通过酶联免疫法检测血浆样本中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平,获得时效曲线。采用房室模型对小檗碱的PK参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的PK参数,对时效关系进行拟合,得到相关的PD参数,根据PD参数,建立小檗碱的PK-PD模型。结果与假手术组相比,模型组大鼠中小檗碱药峰浓度(peak concentration,C_(max))(1.8±0.1)mg/L、血药浓度-时间曲线下面积(area under curve,AUC)(27.1±2.6)h·mg/L明显增大(P药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=0.4+(0.4×药物浓度)/(药物浓度+3.1)。以DAO为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=4.3+(1.3×药物浓度)/(药物浓度+0.2)。结论本文构建的小檗碱PK-PD模型可进行小檗碱血浆浓度和肠损伤指标的相互推算,阐明了小檗碱抑制脓毒症肠损伤的药效物质基础。

关键词：小檗碱药物代谢动力学药效动力学脓毒症肠损伤

顺铂和依托泊苷对人肺癌细胞株PAa、PG的药效动力学

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复旦学报（医学版） 2003年第1期30卷 56-58页

作者：沈宜汤为学段红唐俐重庆医科大学基础医学院病理生理教研室重庆400016

目的　利用中效原理观察化疗药物顺铂和依托泊苷配伍在体外对人肺癌细胞株PAa与PG的相互作用 ,判断联合用药的效果。方法　采用四甲基偶氮唑盐 (MTT)法利用中效原理判断联合用药的效果。结果　两种药物单独应用时随药物剂量增加 ,其效... 详细信息

目的　利用中效原理观察化疗药物顺铂和依托泊苷配伍在体外对人肺癌细胞株PAa与PG的相互作用 ,判断联合用药的效果。方法　采用四甲基偶氮唑盐 (MTT)法利用中效原理判断联合用药的效果。结果　两种药物单独应用时随药物剂量增加 ,其效应也增加 ,两种药物合用时产生协同作用 ,两种药物合用时的给药时间次序会影响效应大小。结论　上述两种药物合用产生协同作用。

关键词：顺铂依托泊苷药效动力学肺癌联合化疗

左旋门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的药代和药效动力学研究

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中华血液学杂志 2005年第2期26卷 100-102页

作者：陈福雄崔彦芹吴梓梁叶铁真赖永洪邹亚伟卢成瑜关镜明卫凤桂张辉广州医学院第一附属医院儿科血液病研究室 510210

目的观察急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿应用常规剂量左旋门冬酰胺酶(Lasp)后,其血浆中Lasp活性变化及底物门冬酰胺(ASN)耗竭的规律,寻找Lasp合理的用药方法。方法ALL患儿15例(340份外周血样本),基本联合化疗采用VDLP(D)方案,诱导缓解用V... 详细信息

目的观察急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿应用常规剂量左旋门冬酰胺酶(Lasp)后,其血浆中Lasp活性变化及底物门冬酰胺(ASN)耗竭的规律,寻找Lasp合理的用药方法。方法ALL患儿15例(340份外周血样本),基本联合化疗采用VDLP(D)方案,诱导缓解用VDLP方案,早期强化及定期维持治疗阶段用VDLD方案,其中Lasp每次10000U/m2,静脉滴注,隔天1次,共10次,分别检测应用常规剂量Lasp(每次10000U/m2)疗程前、疗程中及疗程后多个时间点患儿血浆Lasp活性及ASN浓度。结果在用药过程中,血浆Lasp活性峰值有逐渐增高的趋势,在第8次用药后达到最高峰,之后缓慢下降,而血浆中ASN浓度始终维持在极低的水平,处于“几乎完全缺乏”甚至“完全缺乏”的状态。停药后,血浆中Lasp活性持续7d维持100U/L以上,ASN浓度持续7d保持在“几乎完全缺乏”水平,随后逐渐上升至用药前水平。结论目前常规用药剂量的Lasp能够完全耗竭血浆ASN,由于Lasp应用后达到药物效应所需的血浆活性在停药后可持续7d,且Lasp相关并发症与其血浆中活性相关,为减少并发症的发生,目前Lasp的用量及用药间隔时间需要更深入探讨,使Lasp的使用更趋合理。

关键词：血浆 L-asp 并发症左旋门冬酰胺酶治疗常规剂量药效动力学活性研究强化

补阳还五汤小鼠体内抗氧化作用的药效动力学研究

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中草药 2015年第1期46卷 96-100页

作者：张继业李亚楠常春杨范莉杨广德刘婷婷林蓉西安交通大学医学部药学院陕西西安710061 西安交通大学医学部药理系陕西西安710061

目的研究补阳还五汤(BHD)小鼠体内的药效动力学过程,为临床合理用药提供参考。方法测定小鼠ig BHD后肝脏组织中丙二醛(MDA)水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性,制备BHD含药血清,并观察含药血清对小鼠空白肝匀浆内MDA水平和SOD活性的影响,并... 详细信息

目的研究补阳还五汤(BHD)小鼠体内的药效动力学过程,为临床合理用药提供参考。方法测定小鼠ig BHD后肝脏组织中丙二醛(MDA)水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性,制备BHD含药血清,并观察含药血清对小鼠空白肝匀浆内MDA水平和SOD活性的影响,并进一步考察BHD对MDA及SOD活性影响的时效、量效关系,估算相应的药效动力学参数。结果 BHD整体给药及其含药血清均显著降低小鼠肝内MDA水平,增强SOD的活性,与对照组相比,差异显著(P药效动力学参数除效应达峰时间(tp)和效应呈现半衰期[t1/2(Ka)]比较接近外,其余参数均具有明显差异(P药效强度较高,作用时间长,其单次给药的药效动力学模型为一室开放模型。

关键词：补阳还五汤抗氧化药效动力学丙二醛超氧化物歧化酶血清药理学

注射用重组人胰高血糖素类多肽-1在中国2型糖尿病患者中的药效动力学研究

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中国药学杂志 2013年第24期48卷 2146-2149页

作者：张春燕方翼荆珊王茜冯婉玉北京大学人民医院药剂科北京100044 北京大学人民医院心内科北京100044

目的在中国2型糖尿病患者中进行注射用重组人胰高血糖素类多肽-1（GLP-1）单独应用以及与盐酸二甲双胍片联合应用的多次给药的药效动力学试验研究。方法24名中国2型糖尿病受试者，随机分至3组，每组8人，进行GLP-1单独应用、GLP-1与盐... 详细信息

目的在中国2型糖尿病患者中进行注射用重组人胰高血糖素类多肽-1（GLP-1）单独应用以及与盐酸二甲双胍片联合应用的多次给药的药效动力学试验研究。方法24名中国2型糖尿病受试者，随机分至3组，每组8人，进行GLP-1单独应用、GLP-1与盐酸二甲双胍片联合应用的多次给药，测定受试者用药后不同时间的静脉血糖浓度及胰岛素水平，对血糖及胰岛素水平进行分析。结果受试者用药后的2h内血糖水平较基线有显著下降。对血糖下降幅度进行组间比较，可见0．2mg合并二甲双胍组〉0．2mg组〉0．1mg组。在用药后10～30min观察到胰岛素水平较基线日升高，有效降低了餐后血糖水平。结论该药在给药后短时间内升高胰岛素水平、降低餐后血糖。

关键词：重组人胰高血糖素类多肽-1 中国2型糖尿病药效动力学

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乌头注射液的抗炎作用及其药效动力学研究

中国药学杂志 2006年第16期41卷 1249-1251页

作者：黄衍民李成韶张祚建郭爱民朱建伟潘留华解放军第456医院济南250031 山东省中医药研究院济南250014

目的观察乌头注射液抗炎作用的强弱及其药效动力学过程,求出相应的药效动力学参数,为合理用药提供参考。方法分别用巴豆油和琼脂所致的小鼠耳肿模型和足肿模型,以耳片重量和足肿体积为指标研究了乌头注射液的抗炎作用,以与空白对照组相... 详细信息

目的观察乌头注射液抗炎作用的强弱及其药效动力学过程,求出相应的药效动力学参数,为合理用药提供参考。方法分别用巴豆油和琼脂所致的小鼠耳肿模型和足肿模型,以耳片重量和足肿体积为指标研究了乌头注射液的抗炎作用,以与空白对照组相比,一次给药后足肿程度变化的经时过程进行房室模型拟合和药效动力学参数估算。结果显示乌头注射液具有显著的抗炎作用,其药效消除呈一级动力学过程并基本符合血管外给药的一房室开放模型,其上升相的速率常数Ka=1.876 1 h-1,药效倍增期为0.37 h;其消除相的速率常数K=0.136 2 h-1,半衰期t1/2E=5.09 h;其达峰时间为2.21 h;持续时间约为8.67 h。结论乌头注射液具有显著的抗炎作用,求算其药效动力学参数,可为合理用药作参考。

关键词：乌头注射液抗炎药效动力学

采用正葡萄糖钳夹技术评价联邦制药生产的门冬胰岛素药代动力学、药效动力学及生物等效性

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四川大学学报（医学版） 2020年第3期51卷 397-402页

作者：喻红玲刘辉李佳琦谭惠文余叶蓉四川大学华西医院内分泌代谢科成都610041

目的在中国健康受试者中,对联邦制药公司生产的速效胰岛素--门冬胰岛素(作为受试制剂)进行人体药代动力学、药效动力学研究,并以丹麦诺和诺德公司生产的门冬胰岛素(商品名:诺和锐■)为参比制剂,评价两种制剂的生物等效性。方法招募24例... 详细信息

目的在中国健康受试者中,对联邦制药公司生产的速效胰岛素--门冬胰岛素(作为受试制剂)进行人体药代动力学、药效动力学研究,并以丹麦诺和诺德公司生产的门冬胰岛素(商品名:诺和锐■)为参比制剂,评价两种制剂的生物等效性。方法招募24例男性健康受试者,对受试者采用自身前后对照、单次剂量、随机、双交叉研究。受试者分别在2个试验日接受试验观察,2次试验间隔时间为7~10 d。受试者按随机数字表法随机分为A、B两组,A组第1次用受试制剂门冬胰岛素,第2次用参比制剂诺和锐■;B组则与A组给药顺序相反。采用正常血糖葡萄糖钳夹技术进行药代动力学和药效动力学研究。结果受试制剂门冬胰岛素降糖作用的相对生物利用度(反映降糖作用的有效性)为98.3%±18.8%,反映血药浓度的相对生物利用度为97.3%±8.3%。药代动力学参数血胰岛素峰浓度和0~10 h的血胰岛素浓度曲线下面积90%可信区间分别为88.8%~106%(等效范围70%~143%)和94.0%~100%(等效范围80%~125%),药效动力学参数最高葡萄糖输注率、0~10 h葡萄糖输注率曲线下面积90%可信区间分别为95.5%~113%(等效范围70%~143%)和89.9%~104%(等效范围80%~125%),两种制剂具有生物等效性。试验中1例受试者出现无症状高尿酸血症,余受试者试验前、后各安全性指标均无临床意义的异常值。试验过程中未见有低血糖、过敏反应及注射局部不良反应发生。结论受试制剂联邦制药的门冬胰岛素和参比制剂诺和锐■具有生物等效性。

关键词：正常血糖葡萄糖钳夹胰岛素制剂药代动力学药效动力学生物等效性

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氟卡胺的药代动力学与药效动力学

中国药理学与毒理学杂志 1989年第4期3卷 271-276页

作者：黄如衡查咏梅徐旭军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

氟卡胺是抑制心脏传导间期AH,HV,QRS,QT的抗心律不齐新药。犬iv 2,4 mg/kg氟卡胺后呈二室型代谢动力学特点,其t_(1/2)为60～70min。健康人po 200 mg/kg与小鼠sc 10 mg/kg氟卡胺后呈一级吸收一室型,t_(1/2)为60～76 min。以抑制传导间... 详细信息

氟卡胺是抑制心脏传导间期AH,HV,QRS,QT的抗心律不齐新药。犬iv 2,4 mg/kg氟卡胺后呈二室型代谢动力学特点,其t_(1/2)为60～70min。健康人po 200 mg/kg与小鼠sc 10 mg/kg氟卡胺后呈一级吸收一室型,t_(1/2)为60～76 min。以抑制传导间期为药效指标,犬iv 4 mg/kg氟卡胺后测各传导间期变化,计算药效动力学,公式为:△％=(△_(max)％)c^(-kt)。以血药浓度对数对相应时间传导间期变化(△％)作图呈线性相关,计算公式为:C=ae^b(△％)。

关键词：氟卡胺药代动力学药效动力学