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结核病与胸部肿瘤 2020年第2期 112-119页

作者：赵皎洁付雷王彬张蕾胡明豪陆宇首都医科大学附属北京胸科医院/耐药结核病研究北京市重点实验室/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室 101149

目的―利用中空纤维系统建立体外药代动力学/药效学研究(pharmacokineticsl pharmacodyramics,PKPD)的方法,并利用该方法获得异烟腓PKPD参数及目标靶值,为后续新药的体外PK/PD研究提供方法学参考。方法组装中空纤维系统,在中空纤维培养... 详细信息

目的―利用中空纤维系统建立体外药代动力学/药效学研究(pharmacokineticsl pharmacodyramics,PKPD)的方法,并利用该方法获得异烟腓PKPD参数及目标靶值,为后续新药的体外PK/PD研究提供方法学参考。方法组装中空纤维系统,在中空纤维培养简外腔接种处于对数生长期浓度为1×10^6菌落形成单位(CFU)/ml的H37Rv菌株,共15 ml。在系统中模拟人体25、50、150、300、1200 mg/d给药剂量下的异烟阱浓度-时间分布,分别于给药后0.5、1、3、5、6.5、9.5、13、24、24.5、25、27.5、30.5、33.5、37、48h进行取样,利用高效液相色谱(tighperformance liquid chromatographic,HPLC)测定异烟腓浓度。给药7d内每天对培养筒外腔菌液进行取样,监测系统中总菌量、异烟阱耐药等随时间变化的情况,并用PKSolver插件计算相关PKPD参数。结果结核分枝杆菌中空纤维感染模型中,异烟阱在给药第1天就表现出明显的早期杀菌活性,而杀菌作用停止的时间出现在给药3~5 d。在给药7d后,50~1200 mgld剂量组结核分枝杆菌耐药菌群在所有菌群中占比≥39%。游离药物的血浆药物浓度-时间(0~24h)曲线下面积(AUC0-24)与最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)的比值(AUC0-24/MIC)是异烟阱H37Rv的PKPD参数中拟合效果最好的。给药前2d药物的最大效应(Emax)为3.02 CFU/ml,当AUCg/MIC=52.23时达到半最大效应浓度(EC50)。结论首次在国内建立的结核分枝杆菌中空纤维感染模型构建成功,AUC-MIC是异烟腓对H37Rv的目标PK/PD参数。

关键词：分枝杆菌,结核药代动力学/药效学﹔异烟阱﹔体外研究

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