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载小干扰RNA的核酸脂质纳米粒用于肝硬化及肿瘤靶向诊疗的研究

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载小干扰RNA的核酸脂质纳米粒用于肝硬化及肿瘤靶向诊疗的研究

作者：张金芳华东师范大学

学位级别：硕士

小干扰RNA(siRNA)可用来沉默任意基因表达,具有高特异性、高效性、长效性的优势,是所有RNA干扰技术中使用最广泛的一类方法。但siRNA呈负电性、极易被降解、缺乏靶向性等诸多缺点导致其成药性差,限制了RNA干扰药物的开发进程。从1998年... 详细信息

小干扰RNA(siRNA)可用来沉默任意基因表达,具有高特异性、高效性、长效性的优势,是所有RNA干扰技术中使用最广泛的一类方法。但siRNA呈负电性、极易被降解、缺乏靶向性等诸多缺点导致其成药性差,限制了RNA干扰药物的开发进程。从1998年RNA干扰技术被首次阐明到2018年首个siRNA药物获FDA批准,研发进程十分缓慢。虽然几款siRNA药物近一年来陆续被批准进行临床试验,但依旧存在诸多问题,比如缺乏对病灶部位的靶向性、体内药效不佳、无法在体外监测siRNA药物在体内的发挥药效的位点与时间等。为了开发能够有效治疗肝硬化的siRNA药物,我们构建了能够递送沉默HMGB1基因的siRNA至肝星状细胞的核酸脂质纳米递送系统SNALP(stable nucleic acid lipid nanoparticles),并构建了两种肝硬化小鼠模型考察药效。首先合成了DSPE-PEG-pPB作为递送系统中的靶向分子,该分子中的pPB多肽可以特异性识别活化的肝星状细胞表面的PDGFR-β受体。然后制备含有脂类分子的油相与含有HMGB1-siRNA的水相,用T型管混合水相与油相,混合过程中在阳离子脂质与负电性的siRNA之间的静电吸引力以及脂质分子本身的疏水作用力的作用下,将siRNA包裹在内部,制备得到pPB多肽修饰的载HMGB1-siRNA的脂质纳米颗粒(HMGB1-siRNA@SNALP-pPB)。活体成像及肝组织的共聚焦成像实验结果证明该纳米粒可以将siRNA高效递送至活化的肝星状细胞。药效学结果表明,该纳米粒可有效降低肝纤维化程度、延长肝硬化小鼠生存时间。为了能够监测siRNA药物在体内发挥药效的位点与时间,我们在上一研究的基础上开发了负载金纳米颗粒与沉默Survivin基因siRNA的SNALP递送系统。首先制备了金纳米颗粒,然后分别在siRNA正义链的5’端与反义链的3’端修饰了Cy5荧光分子与巯基,通过巯基与金纳米颗粒之间形成化学配位键从而将siRNA连接在金纳米颗粒的表面形成Au-DR-siRNA,利用荧光共振能量转移效应使Cy5的荧光处于猝灭状态而不能被检测到。在阳离子脂质与负电性的Au-DR-siRNA之间的静电吸引力以及脂质分子的疏水作用下形成纳米颗粒Au-DR-siRNA@SNALP。实验结果表明,在监测方面,该纳米粒在血液中可有效保护内部的siRNA不被核酶剪切,使得Cy5荧光48h内处于淬灭状态。Au-DR-siRNA在Dicer酶的作用下可快速释放siRNA而恢复荧光。在治疗方面,小鼠乳腺癌皮下模型的药效学结果表明被肿瘤细胞摄取的siRNA可沉默Survivin基因从而发挥抗肿瘤效果。在成像方面,该纳米粒的CT成像功能优于已上市的CT造影剂碘海醇。在以上的两个研究中,通过合理化设计,为解决目前siRNA药物研发过程中遇到的瓶颈问题提供了新思路,对肝硬化的治疗策略以及肿瘤的诊疗一体化技术的发展具有推动作用。

关键词：小干扰RNA 核酸脂质纳米颗粒肝硬化乳腺癌金纳米颗粒荧光共振能量转移效应

界面复合荧光高分子水凝胶层压材料的构建及其力致变色性能研究

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界面复合荧光高分子水凝胶层压材料的构建及其力致变色性能研究

作者：林国庆燕山大学

学位级别：硕士

荧光高分子水凝胶是一种具有可调发光性能和三维网状结构的高分子软材料,其具有许多优异而独特的性能,比如类似生物组织的模量、固有的软湿特性、良好的生物相容性和优秀的光学性能等。此外,荧光高分子水凝胶的制备方法相对简单,且其具... 详细信息

荧光高分子水凝胶是一种具有可调发光性能和三维网状结构的高分子软材料,其具有许多优异而独特的性能,比如类似生物组织的模量、固有的软湿特性、良好的生物相容性和优秀的光学性能等。此外,荧光高分子水凝胶的制备方法相对简单,且其具有易于改性、修饰的特点,因而广受关注,在传感、生物医学成像、仿生软机器人、防伪和智能显示等前沿应用领域显示出巨大应用潜力。然而,单一的荧光高分子水凝胶材料仍有许多不足之处,如力学性强度不佳、功能相对单一等,这些可能对其在某些领域中的发展和应用造成影响。将荧光高分子水凝胶与其他种类材料(如弹性体和金属-有机骨架材料等)复合,从而制备出兼具多种材料优点的新型复合材料是解决荧光高分子水凝胶力学强度不佳等问题的有效方法之一,基于此,本文主要做了如下工作:(1)通过将荧光高分子水凝胶、弹性体和碳纳米管(CNTs)薄膜复合,构筑了一种兼具三者优点的新型复合材料,并将其应用为图案信息显示平台和实时监测人体运动的柔性应变传感器。首先,通过“界面互穿”(interfacial interpenetration)的方法在聚二甲基硅氧烷(PDMS)上“生长”一层聚N-(2-羟乙基)丙烯酰胺(PHEAA)水凝胶,得到兼具有软湿特性和良好力学性能的复合材料;然后,将罗丹明B(RB)作为发光基团通过化学接枝的方法引入到PHEAA水凝胶中,从得到具有红色荧光的双层RB-PHEAA/PDMS复合薄膜;最后,再通过在气-液界面转移碳膜的方法将CNTs薄膜转移到PDMS上并与其复合,从而最终制备得到三层RBPHEAA/PDMS/CNTs复合薄膜。在外界应力作用下复合材料发生相应的拉伸形变时,CNTs薄膜被拉出微小裂纹,就会暴露出下层的荧光,从而实现力致变色。此外,当将其与额外制备的图案化蓝色AIE荧光水凝胶通过共价键和氢键作用复合后,可以实现应力诱导的图案化显示。当密集堆叠的碳纳米管薄膜受外界应力被拉伸会诱导微裂纹的形成,从而使碳纳米薄膜的导电性能发生变化,水凝胶层的红色荧光也会逐渐透出,于是呈现出应变诱导的协同荧光、电信号变化。此外,这种荧光高分子水凝胶复合材料具有良好的力学性能和软湿特性,依据这些独特的性能,可将其作为柔性传感器件来实时监测人体运动情况。(2)在第一个工作的基础上,对荧光高分子水凝胶层的组成进行了调整,并利用多色荧光团的荧光共振能量转移效应(FRET),使其具有可调控的多色荧光图案,并将其作为图案信息显示平台应用于信息显示及加密等领域。首先通过“界面互穿”的方法在弹性体PDMS上聚合“生长”一层PHEAA水凝胶,再将N-丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)与蓝色荧光单体4-(2-二甲氨基乙氧基)-N-烯丙基-1,8-萘酰亚胺(DAEAN)通过界面扩散渗透到PHEAA水凝胶层中,进而共聚“生长”,形成具有互穿网络结构的P(NAGA-DAEAN)-PHEAA水凝胶,从而得到双层P(NAGADAEAN)-PHEAA/PDMS复合薄膜材料。最后,通过在气-液界面转移碳膜的方法将其与碳纳米管薄膜复合,得到具有蓝色荧光的三层P(NAGA-DAEAN)-PHEAA/PDMS/CNTs复合薄膜。此外,为了构建多色图案化水凝胶,基于荧光共振能量转移(FRET)效应,我们在体系中引入了绿色荧光分子核黄素和红色荧光分子罗丹明B,并通过印染的方法在水凝胶层构建多种形状和多种颜色的荧光图案,从而探索力致变色材料在多色荧光图案显示方面的应用。

关键词：荧光高分子水凝胶力致变色柔性传感器荧光共振能量转移效应

基于FRET和AIE效应的荧光聚合物纳米粒子的设计、制备及其动态荧光性能研究

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基于FRET和AIE效应的荧光聚合物纳米粒子的设计、制备及其动态荧...

作者：陶萌浙江理工大学

学位级别：硕士

多色荧光聚合物纳米粒子因其良好的水分散性、细胞相容性、独特的多色发射行为等优点在生物成像、防伪、信息加密以及智能纺织品等领域具有广泛应用。目前,实现荧光材料的多色发射的策略主要包括多种荧光组分用量调控或对具有刺激响应... 详细信息

多色荧光聚合物纳米粒子因其良好的水分散性、细胞相容性、独特的多色发射行为等优点在生物成像、防伪、信息加密以及智能纺织品等领域具有广泛应用。目前,实现荧光材料的多色发射的策略主要包括多种荧光组分用量调控或对具有刺激响应的荧光染料实施多种环境刺激。然而,这些策略往往材料制备路线繁琐、染料化学结构复杂,在很大程度上限制多色荧光材料的实际应用。因此,本研究打破传统策略聚焦于染料结构设计的研究现状,创新性的提出利用聚合物基体调控荧光聚合物纳米粒子的多色发射策略。本研究选用聚集诱导发光染料（AIE）（四苯乙烯基,TPE-）和光致变色染料（螺吡喃）制备了基于荧光共振能量转移（FRET）的具有动态荧光发射的荧光聚合物纳米粒子。通过改变聚合物基体的柔顺性和极性,实现对TPE发光行为和螺吡喃开环动力学的控制,进而调控荧光聚合物纳米粒子的动态荧光发射行为。同时,本研究分别设计具有实心球结构和核壳结构的纳米粒子,以实现FRET体系的协同与独立调控。具体研究内容与结果如下:首先,基于细乳液聚合体系,通过常规单体与AIE单体（TPE-PBE）、螺吡喃单体（SPEA）的自由基共聚合反应,制备了在FRET和AIE效应共同作用下的具有动态荧光特性的实心球型荧光聚合物纳米粒子（FRET-PNPs）。研究表明,螺吡喃的光致异构特性在聚合物基体得以保留且开环态螺吡喃（MC-）的紫外吸收光谱和TPE单元的荧光发射光谱存在重叠。因而,FRET-PNPs在紫外/可见光照射下具有动态变色性能。同时,聚合物基体的物理性质（柔顺性）及化学性质（极性）的变化会对纳米粒子的动态荧光发射行为产生影响:聚合物基体柔顺性的提高会降低TPE单元的分子内运动受限程度,增大SP单元的异构反应速率;MC单元的稳定性随着聚合物基体的极性的降低而降低。因此,在不同聚合物基体组成中,TPE单元和MC单元之间的FRET效率明显不同,从而实现FRET-PNPs颜色从蓝光（TPE）到红光（MC）的不同渐变过程,并在警告标签、动态装饰画、信息加密等领域具有潜在应用价值。随后,为优化聚合物基体调控荧光策略,合成了核壳型荧光聚合物纳米粒子。其中,TPE单元和螺吡喃单元分别与粒子的核层、壳层聚合物基体相结合,拟实现壳层聚合物对螺吡喃异构行为的独立调控,从而调控TPE和MC单元之间的FRET过程。首先利用细乳液聚合得到含有AIE发光单元（TPE-）的种子粒子,通过后补加含有螺吡喃单体（SPEA）的单体混合溶液,最终制得粒子尺寸均一、胶体稳定性良好的核壳型荧光聚合物纳米粒子（CS FRET-PNPs）,动态光散射（DLS）结果以及透射电镜（TEM）图像均证明了CS FRET-PNPs的核壳结构。光刺激下,壳层聚合物基体中螺吡喃的可逆光致异构过程依旧能够顺利进行,核壳乳液同样具有可逆动态变色性能并伴随丰富的渐变色。另外,通过调控CS FRET-PNPs的壳层聚合物基体组成,既可实现对螺吡喃光致异构行为的独立调控且不影响核结构中AIE发光行为。综上所述,本论文通过细乳液聚合技术,利用AIE分子和光致变色螺吡喃分子构建了基于FRET效应的具有动态荧光特性的发光体系,并提出“聚合物基体调控荧光技术”策略,系统研究了聚合物基体对AIE分子发光行为以及螺吡喃光致异构行为的影响。并在此基础上,优化了聚合物基体的调控作用,即利用核壳结构,实现壳层聚合物基体对螺吡喃异构行为的独立调控。

关键词：动态荧光聚集诱导发光荧光共振能量转移效应聚合物基体细乳液聚合

Eu(Ⅲ)(TTA)3(N-phen-PDI-(HHP)2)配合物的制备及其FRET效应

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Eu(Ⅲ)(TTA)3(N-phen-PDI-(HHP)2)配合物的制备及其FRET效应

作者：杨王凯西南科技大学

学位级别：硕士

苝酰亚胺及其衍生物具有大平面共轭结构、高光热稳定性及高荧光量子产率,在发光领域具有广阔的应用前景。稀土元素及其配合物具有独特的能级层结构、高发光效率和高光转换效率。本论文利用氮杂环通过C-N偶联对苝酰亚胺湾位进行修饰,研... 详细信息

苝酰亚胺及其衍生物具有大平面共轭结构、高光热稳定性及高荧光量子产率,在发光领域具有广阔的应用前景。稀土元素及其配合物具有独特的能级层结构、高发光效率和高光转换效率。本论文利用氮杂环通过C-N偶联对苝酰亚胺湾位进行修饰,研究了氮杂环对苝酰亚胺衍生物光学性质的影响;利用稀土配合物与苝酰亚胺衍生物制备了稀土金属有机配合物,通过对配合物的光学性质研究,对其荧光共振能量转移(FRET)效应进行了评价。1.以3,4,9,10-苝四甲酸二酐(PTCDA)为原料,制备了1,7-二溴-N,N′-二丁基-3,4,9,10-苝酰亚胺(PDI-Br),通过C-N偶联在1,7-位分别引入四氢吡咯(THP)、六氢吡啶(HHP)和环己亚胺(HMI)氮杂环取代基,合成了1,7-二(四氢吡咯)-N,N′-二丁基-3,4,9,10-苝酰亚胺(PDI-(THP))、1,7-二(六氢吡啶)-N,N′-二丁基-3,4,9,10-苝酰亚胺(PDI-(HHP))和1,7-二(环己亚胺)-N,N′-二丁基-3,4,9,10-苝酰亚胺(PDI-(HMI))。利用核磁共振氢谱(H NMR)、核磁共振碳谱(C NMR)和质谱(MS)进行了结构表征,通过紫外-可见光谱(UV-Vis)和荧光光谱(FL)进行了光学性质研究,采用参比法计算了荧光量子产率。结果表明,在二氯甲烷溶液中,PDI-(THP)、PDI-(HHP)和PDI-(HMI)的最大吸收波长(λ)分别为699、683和708 nm,在λ=430 nm激发,最大发射波长(λ)分别为735、753和752nm,较PDI-Br的λ(523 nm)和λ(549 nm)均出现了明显红移。PDI-(THP)、PDI-(HHP)和PDI-(HMI)的λ、λ和Stokes位移((35)l)受溶剂分子偶极矩的影响较为明显,其荧光量子产率均明显低于PDI-Br。2.以1,10-菲啰啉(Phen)、2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTA)、PDI-(HHP)和EuCl·6HO为原料,制备了Eu(Ⅲ)(TTA)(N-phen-PDI-(HHP))配合物。利用FTIR、H NMR和MS进行了结构表征,采用UV-Vis和FL进行了光学性质研究。结果表明,Eu(Ⅲ)(TTA)·2HO在340 nm处有较强吸收,在612 nm处有较强的荧光发射;N-phen-PDI-(HHP)在550-850 nm有较强吸收,在690-850 nm有较强荧光发射。Eu(Ⅲ)(TTA)(N-phen-PDI-(HHP))配合物在紫外-可见光区以及近红外光区的吸收波长范围更宽。通过对比PDI-(HHP)与Eu(Ⅲ)(TTA)(phen)的共混物、N-phen-PDI-(HHP)配体和Eu(Ⅲ)(TTA)(N-phen-PDI-(HHP))配合物在340 nm激发产生的荧光光谱发现,Eu(Ⅲ)(TTA)(N-phen-PDI-(HHP))配合物表现出一定程度的FRET效应。

关键词：苝酰亚胺铕(Ⅲ) 氮杂环湾位配合物光学性质荧光共振能量转移效应

基于Zn^(2+)高灵敏检测的多肽荧光化学传感器的合成及荧光性质研究

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西华师范大学学报（自然科学版） 2018年第2期39卷 147-152页

作者：王鹏西华师范大学化学化工学院四川南充637009

锌离子在维持人体正常生命活动过程中发挥着重要作用,设计并合成高灵敏度检测Zn^(2+)的多肽荧光化学传感器对于准确了解锌离子的生理学作用至关重要。基于荧光共振能量转移效应(FRET),利用多肽固相合成技术合成了多肽荧光化学传感器L(Da... 详细信息

锌离子在维持人体正常生命活动过程中发挥着重要作用,设计并合成高灵敏度检测Zn^(2+)的多肽荧光化学传感器对于准确了解锌离子的生理学作用至关重要。基于荧光共振能量转移效应(FRET),利用多肽固相合成技术合成了多肽荧光化学传感器L(Dansyl-His-His-Tyr-Pro-Gly-Tyr-His-His-Trp-Gly-NH2)。在HEPES缓冲溶液(10-2mol/L,pH=7.4)中实现了对Zn^(2+)的高灵敏比率型荧光检测,并进行了传感器L荧光性质研究。

关键词：多肽荧光检测化学传感器锌离子荧光共振能量转移效应