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苯环喹溴铵对脂多糖诱导的人鼻黏膜上皮细胞表达MUC5AC的影响

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中国药理学通报 2016年第6期32卷 783-788页

作者：杨敏陆雪黄江菊龙锐李娟重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科重庆400016 重庆医科大学附属第一医院药学部重庆400016

目的探讨苯环喹溴铵(bencycloquidium bromide,BCQB)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的人鼻黏膜上皮细胞(human nasal epithelial cells,HNECs)表达黏蛋白MUC5AC的影响。方法将体外培养的原代人鼻黏膜上皮细胞分成对照组(C,不予任何处理)、LPS组(LPS,加入LPS1 mg·L^(-1))、BCQB低剂量组(BCQBL,加入LPS 1 mg·L^(-1)及BCQB 10-8mol·L^(-1))、BCQB中剂量组(BCQBM,加入LPS 1 mg·L^(-1)及BCQB 10^(-7)mol·L^(-1))、BCQB高剂量组(BCQBH,加入LPS 1 mg·L^(-1)及BCQB 10^(-6)mol·L^(-1))和异丙托溴铵组(ipratropium bromide,IB,加入LPS 1 mg·L^(-1)及IB 10^(-6)mol·L^(-1))。经含生长因子的无血清培养基37℃,5%CO_2培养24 h后,采用Real-time PCR法检测鼻黏膜上皮细胞中MUC5AC mRNA的表达,Western blot法检测鼻黏膜上皮细胞中MUC5AC蛋白表达,ELISA法检测上清液中MUC5AC蛋白表达。结果 LPS组与对照组相比,MUC5AC mRNA和蛋白表达明显升高(均P0.05)。结论 BCQB能够抑制LPS诱导的人鼻黏膜上皮细胞黏蛋白MUC5AC表达,提示其可能成为鼻腔黏液高分泌性疾病治疗新药。

关键词：苯环喹溴铵脂多糖鼻黏膜上皮细胞黏液 MUC5AC

苯环喹溴铵长期经鼻给药对小鼠学习记忆能力的影响

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中国新药与临床杂志 2011年第7期30卷 500-504页

作者：李娟何海霞丁黎陈小平周远大重庆医科大学附属第一医院药剂科临床药理研究室重庆400016 中国药科大学药物分析教研室江苏南京210009 北京世桥生物制药有限公司北京100131

目的观察苯环喹溴铵对小鼠学习记忆能力的影响及其形成原因。方法 50只筛选出的雄性昆明小鼠随机分为5组:溶媒组,苯环喹溴铵高、中、低剂量组(5.86、2.93、1.47mg·kg^(-1))及戊乙奎醚组(2.25mg·kg^(-1)),给药容量为5μL·10g^(-1),经... 详细信息

目的观察苯环喹溴铵对小鼠学习记忆能力的影响及其形成原因。方法 50只筛选出的雄性昆明小鼠随机分为5组:溶媒组,苯环喹溴铵高、中、低剂量组(5.86、2.93、1.47mg·kg^(-1))及戊乙奎醚组(2.25mg·kg^(-1)),给药容量为5μL·10g^(-1),经鼻给药,每日1次,持续1mo。以Morris水迷宫和跳台实验测试苯环喹溴铵对其学习记忆能力的影响。另取50只昆明小鼠(雌雄各半)随机分为5组,以LC-ESIMS法测定小鼠在经鼻给予苯环喹溴铵5.86mg·k^g(-1)后10、45min及3、12、48h脑组织和血浆中苯环喹溴铵的浓度(给药后每个时间点各10只小鼠)。结果苯环喹溴铵各剂量组,对小鼠在Morris水迷宫和跳台实验中的学习记忆能力均无明显影响(P>0.05);小鼠在给药后各时间点,脑组织中苯环喹溴铵的浓度均在定量下限以下(苯环喹溴铵在脑匀浆中的定量下限为0.5405μg·L^(-1)),而给药后48h血浆中苯环喹溴铵的浓度为(4.01±0.52)μg·L^(-1)。结论苯环喹溴铵长期经鼻给药对小鼠的学习记忆能力没有影响,可能是由于其难以通过血脑屏障所致。

关键词：苯环喹溴铵学习记忆血脑屏障小鼠

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苯环喹溴铵对豚鼠鼻超敏反应的影响

中国医院药学杂志 2007年第11期27卷 1545-1548页

作者：李娟周远大重庆医科大学附属第一医院临床药理研究室重庆400016

目的:观察苯环喹溴铵对豚鼠超敏性鼻炎的治疗效果。方法:(1)以10%的2,4-二异氰酸甲苯酯(TDI)橄榄油溶液行豚鼠双侧鼻腔给药,建立豚鼠超敏性鼻炎的模型;另设溶媒对照组,以橄榄油溶液代替10%TDI橄榄油溶液行豚鼠双侧鼻腔给药。(2)将模型... 详细信息

目的:观察苯环喹溴铵对豚鼠超敏性鼻炎的治疗效果。方法:(1)以10%的2,4-二异氰酸甲苯酯(TDI)橄榄油溶液行豚鼠双侧鼻腔给药,建立豚鼠超敏性鼻炎的模型;另设溶媒对照组,以橄榄油溶液代替10%TDI橄榄油溶液行豚鼠双侧鼻腔给药。(2)将模型成功的豚鼠随机分模型对照组,苯环喹溴铵大、中、小剂量组和硫酸阿托品组;与溶媒对照组一起合计共6组。治疗2周后,观察各组豚鼠的症状、鼻分泌物、鼻黏膜组胺含量以及光镜下鼻黏膜组织形态学的变化。结果:模型组出现鼻痒、喷嚏、清涕、鼻黏膜组胺含量增高、嗜酸性粒细胞增多等变化。苯环喹溴铵治疗组上述变化明显减轻。结论:经鼻给予苯环喹溴铵,对于豚鼠鼻超敏性鼻炎有明显的治疗作用。

关键词：鼻超敏反应苯环喹溴铵豚鼠

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苯环喹溴铵对大鼠变应性鼻炎的治疗作用

中国新药与临床杂志 2008年第3期27卷 191-194页

作者：李娟周远大陈小平重庆医科大学附属第一医院临床药理研究室重庆400016 北京世桥生物制药有限公司北京100131

目的探讨苯环喹溴铵对大鼠变应性鼻炎的治疗作用及机制。方法以卵清白蛋白(Ova)和Al (OH)_3建立大鼠变应性鼻炎模型。将60只大鼠随机分为模型组,苯环喹溴铵大、中、小剂量组,倍氯米松组和溶媒对照组,每组10只大鼠。各组动物经鼻给予相... 详细信息

目的探讨苯环喹溴铵对大鼠变应性鼻炎的治疗作用及机制。方法以卵清白蛋白(Ova)和Al (OH)_3建立大鼠变应性鼻炎模型。将60只大鼠随机分为模型组,苯环喹溴铵大、中、小剂量组,倍氯米松组和溶媒对照组,每组10只大鼠。各组动物经鼻给予相应药物2 wk后,观察各动物的症状和鼻黏膜组织形态学的状况,对各动物单侧鼻分泌物进行称重,并检测血清和鼻黏膜中Ova特异性IgE。结果模型组大鼠症状评分、鼻分泌物重量、血清和鼻分泌物中Ova特异性IgE水平及鼻黏膜病理学评分均高于溶媒对照组(P苯环喹溴铵各剂量组大鼠的鼻炎症状均得到明显改善(P苯环喹溴铵,对于大鼠变应性鼻炎有明显的治疗作用,其作用机制之一可能是通过降低Ova特异性IgE来实现的。

关键词：鼻炎变应性常年性动物实验大鼠苯环喹溴铵

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苯环喹溴铵吸入气雾剂人体耐受性研究

中国临床药理学杂志 2019年第13期35卷 1333-1336页

作者：罗柱胡超苗佳王颖舒世清朱晓红张辉明门宇春梁茂植四川大学华西医院国家药物临床试验机构/GCP中心

目的观察苯环喹溴铵吸入气雾剂在中国健康受试者的单次和连续用药的耐受性,评估其安全剂量范围。方法单次给药阶段为7个剂量组,每组8例,男女各半,给药剂量分别为125,250,500,750,1125,1500,2000μg。连续给药阶段为2个剂量组,每组8例,... 详细信息

目的观察苯环喹溴铵吸入气雾剂在中国健康受试者的单次和连续用药的耐受性,评估其安全剂量范围。方法单次给药阶段为7个剂量组,每组8例,男女各半,给药剂量分别为125,250,500,750,1125,1500,2000μg。连续给药阶段为2个剂量组,每组8例,男女各半,给药剂量为1500,2000μg·d^-1,分4次给药,连续给药14 d。单次和连续给药每剂量组设安慰剂对照2例,男女各1例。安全性评价指标包括用药后临床症状、生命体征、体格检查、实验室检查、胸片、腹部彩超、心电图等辅助检查。结果共纳入72例健康受试者,均按方案完成研究。单次给药阶段56例受试者中有5例发生了5例次药物不良事件,各剂量组不良事件发生率差异无统计学意义,无重要不良事件和严重不良事件。单次给药在125~2000μg均可耐受,最大耐受剂量为2000μg。连续给药阶段16例受试者中有7例发生了9例次不良事件,各剂量组不良事件发生率差异无统计学意义,无重要不良事件和严重不良事件。上述不良事件程度均为轻度,未采取措施即恢复正常。结论单次和连续给药耐受性试验均提示苯环喹溴铵吸入气雾剂具有良好的安全性,单次给药最大耐受剂量为每次2000μg;连续给药1500,2000μg·d^-1,分4次给药,连续给药14 d,安全性好。

关键词：苯环喹溴铵吸入气雾剂 Ⅰ期临床试验人体耐受性

苯环喹溴铵的毒蕈碱样乙酰胆碱受体亚型选择性研究

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中国新药与临床杂志 2010年第1期29卷 45-49页

作者：李娟何海霞周远大陈小平重庆医科大学附属第一医院临床药理研究室重庆400016 北京世桥生物制药有限公司北京100131

目的探讨苯环喹溴铵对毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M受体)亚型的选择性。方法以表达单一M受体亚型的CHO细胞株进行细胞与[3H]-QNB的饱和实验,并进行竞争抑制药和[3H]-QNB与M受体亚型的竞争结合实验,计算Kd值和Ki值。通过离体膀胱肌条实验评价... 详细信息

目的探讨苯环喹溴铵对毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M受体)亚型的选择性。方法以表达单一M受体亚型的CHO细胞株进行细胞与[3H]-QNB的饱和实验,并进行竞争抑制药和[3H]-QNB与M受体亚型的竞争结合实验,计算Kd值和Ki值。通过离体膀胱肌条实验评价苯环喹溴铵干预乙酰胆碱对离体膀胱肌条的收缩作用,计算pA2值。观察苯环喹溴铵对麻醉犬心率、心电图的影响及其对小鼠气管分泌功能的影响。结果苯环喹溴铵对3种细胞的抑制强度为CHOM3>CHOM1>CHOM2,对CHOM3和CHOM1的抑制能力相似,明显高于对CHOM2的抑制能力(P苯环喹溴铵可拮抗乙酰胆碱对离体膀胱肌条的收缩作用,使量效曲线平行右移,PA2值为7.09±s0.06。与溶媒组相比,苯环喹溴铵经鼻给药后对麻醉犬的心率和心电图无明显影响(P>0.05)。苯环喹溴铵大剂量组给药后1h、2h和中剂量组给药后2h能明显减少小鼠气管分泌物的分泌(P苯环喹溴铵是一种可选择性作用于M1和M3受体亚型的拮抗药。

关键词：受体,毒蕈碱乙酰胆碱 CHO细胞苯环喹溴铵

苯环喹溴铵鼻喷雾剂和布地奈德鼻喷雾剂联合用药在人体内的药代动力学相互作用

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中国药科大学学报 2013年第5期44卷 447-450页

作者：钟水生罗柱孙鲁宁恩格百特梁茂植丁黎中国药科大学药物分析教研室南京210009 四川大学华西医院临床药理研究室成都610041

考察苯环喹溴铵鼻喷雾剂(BCQB)与布地奈德鼻喷雾剂(BUD)联用时在人体内的药代动力学相互作用。采用随机、两周期、序贯交叉、多次给药试验设计,12名男性健康受试者随机分成两组:Ⅰ组受试者序贯单次鼻腔给药BCQB180μg,连续给药BCQB 6 d... 详细信息

考察苯环喹溴铵鼻喷雾剂(BCQB)与布地奈德鼻喷雾剂(BUD)联用时在人体内的药代动力学相互作用。采用随机、两周期、序贯交叉、多次给药试验设计,12名男性健康受试者随机分成两组:Ⅰ组受试者序贯单次鼻腔给药BCQB180μg,连续给药BCQB 6 d(一天4次,每次180μg),联合给药(BCQB 180μg和BUD 256μg);Ⅱ组受试者序贯单次鼻腔给药BUD 256μg,连续给药BUD 7 d(一天1次,每次256μg),联合给药(BUD 256μg和BCQB 180μg)。一周清洗期后两组交换给药方式继续进行试验。采用LC-MS/MS法分别测定受试者给药后血浆中苯环喹溴铵与布地奈德的血药浓度。计算BCQB和BUD单用及联用两种用药方式下的药代动力学参数c max、AUC、t max,并进行统计分析。结果表明,BCQB与BUD联合用药不存在显著的体内药代动力学相互作用。

关键词：苯环喹溴铵布地奈德药代动力学药物相互作用 LC—MS MS 鼻喷雾剂

LC-MS/MS法研究苯环喹溴铵对大鼠肝微粒体CYP450酶的抑制作用

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中国药科大学学报 2013年第2期44卷 134-140页

作者：孙鲁宁丁黎严拯宇杜晓琅罗雪梅陈小平中国药科大学药物分析教研室南京210009 中国药科大学分析化学教研室南京210009 南京医科大学第一附属医院南京210029 北京世桥生物制药有限公司北京100131

建立同时测定大鼠肝微粒体中7种特异性底物对应代谢产物(对乙酰氨基酚、4″-羟基美芬妥英、右啡烷、4-羟基甲苯磺丁脲、6-羟基氯唑沙宗、1-羟基咪达唑仑和6β-羟基睾酮)的LC-MS/MS法,并应用探针底物法研究苯环喹溴铵对大鼠肝微粒体CYP45... 详细信息

建立同时测定大鼠肝微粒体中7种特异性底物对应代谢产物(对乙酰氨基酚、4″-羟基美芬妥英、右啡烷、4-羟基甲苯磺丁脲、6-羟基氯唑沙宗、1-羟基咪达唑仑和6β-羟基睾酮)的LC-MS/MS法,并应用探针底物法研究苯环喹溴铵对大鼠肝微粒体CYP450酶的抑制作用。将CYP450酶6种亚型的7种特异性探针底物非那西丁(CYP1A2)、S-美芬妥英(CYP2C11)、右美沙芬(CYP2D1/2)、甲苯磺丁脲(CYP2C6)、氯唑沙宗(CYP2E1)、咪达唑仑(CYP3A1/2)和睾酮(CYP3A1/2)分别与大鼠肝微粒体及系列浓度的苯环喹溴铵溶液进行温孵反应,合并处理后的微粒体溶液,采用LC-MS/MS法同时测定对应底物代谢产物的含量,计算相应的IC50,评价是否有抑制作用。并应用已知抑制剂对所建立的探针底物法进行验证。在大鼠肝微粒体温孵体系中,苯环喹溴铵对CYP1A2,CYP2C11,CYP2C6,CYP2E1和CYP3A1/2的IC50均大于100μmol/L,对CYP2D1/2的IC50为(2.16±0.22)μmol/L。结果表明,苯环喹溴铵对CYP2D1/2可能有抑制作用,对CYP450酶的其他亚型无抑制作用。

关键词：苯环喹溴铵肝微粒体底物法细胞色素P450 LC-MS MS 药物相互作用

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苯环喹溴铵在大鼠肝微粒体中的代谢转化研究

中国药房 2010年第41期21卷 3872-3874页

作者：徐勤丁黎刘文英陈小平桂林医学院桂林市541004 中国药科大学药物分析教研室南京市210009 北京世桥生物技术有限公司北京市100080

目的:建立检测大鼠肝微粒体中苯环喹溴铵代谢产物的方法,验证其在大鼠体内的代谢途径。方法:采用大鼠肝微粒体体外温孵法,建立液相色谱-质谱法测定并分析肝微粒体中苯环喹溴铵及其代谢物。色谱及质谱条件如下:色谱柱为TSK-gelODS-80Ts,... 详细信息

目的:建立检测大鼠肝微粒体中苯环喹溴铵代谢产物的方法,验证其在大鼠体内的代谢途径。方法:采用大鼠肝微粒体体外温孵法,建立液相色谱-质谱法测定并分析肝微粒体中苯环喹溴铵及其代谢物。色谱及质谱条件如下:色谱柱为TSK-gelODS-80Ts,流动相为甲醇-40mmol·L-1的乙酸铵水溶液(含0.1%甲酸)梯度洗脱;正离子模式,扫描型离子检测。结果:在体外代谢系统中,根据质谱碎片信息检测出6个代谢产物,分别是苯环喹溴铵的二羟基、单羟基和氧化产物。结论:建立的液相色谱-质谱法能够准确灵敏地测定大鼠肝微粒体中苯环喹溴铵的代谢产物,验证了在大鼠体内苯环喹溴铵的代谢部位在环戊烷基上。

关键词：苯环喹溴铵肝微粒体代谢转化液相色谱-质谱法