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精细化工 2020年第10期37卷 2150-2153页

作者：荆华青李红亮天津大学药物科学与技术学院天津300072

以2-苄基吡啶氮氧化物和三氟乙酸酐为原料,通过"一锅三步法"(串联"酰化、[3,3]σ重排和水解"反应)合成了关键药理活性中间体苯基-2-吡啶基甲醇,并对反应条件进行了优化。结果表明,当n(2-苄基吡啶氮氧化物)∶n(三氟乙酸酐)=1.0∶1.2、N,N... 详细信息

以2-苄基吡啶氮氧化物和三氟乙酸酐为原料,通过"一锅三步法"(串联"酰化、[3,3]σ重排和水解"反应)合成了关键药理活性中间体苯基-2-吡啶基甲醇,并对反应条件进行了优化。结果表明,当n(2-苄基吡啶氮氧化物)∶n(三氟乙酸酐)=1.0∶1.2、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为碱、甲苯为溶剂,室温反应6 h,经硅胶柱层析分离即可得到苯基-2-吡啶基甲醇,收率为81.0%。产物经1HNMR、13CNMR和HRMS进行结构确证。该反应以原子经济学的理念实现了由2-苄基吡啶氮氧化物到苯基-2-吡啶基甲醇的高效直接转化。

关键词：酰化 [3 3]σ重排水解 2-苄基吡啶氮氧化物苯基-2-吡啶基甲醇精细化工中间体

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2-苄基吡啶氮氧化物的串联酰化及原位[3,3]σ重排反应研究

2-苄基吡啶氮氧化物的串联酰化及原位[3,3]σ重排反应研究

引用

作者：荆华青天津大学

学位级别：硕士

在有机合成领域,分子内重排反应是一类十分重要的反应类型,它不仅是有机化学理论研究的主要内容,也是合成各种复杂化合物的有效途径。在这个庞大的家族中,[3,3]σ重排反应由于其独特的潜力和优势在各种药物和天然产物的合成中得到了十... 详细信息

在有机合成领域,分子内重排反应是一类十分重要的反应类型,它不仅是有机化学理论研究的主要内容,也是合成各种复杂化合物的有效途径。在这个庞大的家族中,[3,3]σ重排反应由于其独特的潜力和优势在各种药物和天然产物的合成中得到了十分广泛的应用。Claisen重排是第一个被发现的[3,3]σ重排反应,它由Rainer Ludwig Claisen在1912年首次报道,指的是烯丙基苯基醚在高温下经重排生成邻烯丙基苯酚的反应。作为一种构建新的C—C键的有效方法,它逐渐被拓展到各种含烯丙基与碳碳双键相连结构的醚类化合物中,从而在有机合成领域发挥着重要的作用。其次,作为另一类重要的[3,3]σ重排反应,Cope重排由Arthur Clay Cope在1940年发现,指的是1,5-二烯类化合物在受热条件下发生的重排反应,该反应具有高度的立体选择性,已成为周环反应的重要组成部分。自Claisen重排和Cope重排被发现以来,由此衍生的各种含不同杂原子的[3,3]σ重排反应被有机化学家们相继报道。一般来说,在串联反应中经常会涉及到[3,3]σ重排,例如:串联乙烯化、[3,3]σ重排合成吡咯和吲哚类衍生物;串联加成、[3,3]σ重排合成苯并呋喃类衍生物;串联酰化、[3,3]σ重排合成恶唑类衍生物等。串联反应一般指在同一个反应环境中且不进行新的操作时,所加入的反应物连续进行两步或者两步以上的反应,在此过程中,中间体无需分离,并可用于后续的原位反应。因此,串联反应具有简单、高效、环保等优点,并且符合原子经济学和绿色化学的要求,遵循可持续发展的相关理念。所以说,如何基于[3,3]σ重排,合理设计串联反应过程并合成各种药理活性中间体和天然产物已逐渐成为有机化学家的研究热点。在过去的几十年里,作为许多药理活性分子及有机材料和配体的重要组成部分,吡啶及其衍生物已成为有机合成中最重要的结构骨架之一。而作为一种特殊的化工中间体,吡啶氮氧化物因N—O键的存在而具有不同的化学性质和反应性,从而为吡啶衍生物的合成提供了一种新途径。1947年,Katada首次报道了吡啶氮氧化物和乙酸酐的重排反应,并经水解得到了2-吡啶酮。随后,1954年,Boekelheide等对2-烷基取代的吡啶氮氧化物进行研究,经重排反应得到了相应的吡啶基甲醇衍生物,实现了吡啶α位C—O键的构建。另一方面,2-苄基吡啶类衍生物由于其独特的药理活性引起了药物化学家的强烈关注。自Boekelheide反应被报道以来,各种烷基取代的吡啶氮氧化物的重排反应得到了广泛研究,但以2-苄基吡啶氮氧化物为底物的研究还鲜有报道。因此,基于以上研究的重点和难点,本论文选择以2-苄基吡啶氮氧化物为原料,对其串联酰化、[3,3]σ重排反应进行了较为深入的研究和探索。本论文主要由五部分组成:第一部分是背景介绍,作者介绍了[3,3]σ重排反应的三种主要类型,包括Claisen重排、Cope重排以及含杂原子的[3,3]σ重排。并通过对串联乙烯化、[3,3]σ重排;串联加成、[3,3]σ重排以及串联酰化、[3,3]σ重排三种反应类型进行概括,概述了[3,3]σ重排在串联反应中的应用。同时,作者还对吡啶氮氧化物的化学性质及其反应性进行了阐述,并对Boekelheide反应的机理及其应用进行了归纳和总结。论文的第二部分对2-苄基吡啶氮氧化物的串联酰化、[3,3]σ重排反应进行了较为详细的阐述。基于Boekelheide反应,作者开发了一种以2-苄基吡啶氮氧化物为原料,乙酰氯为酰化试剂,在碱性条件下进行的串联酰化、[3,3]σ重排反应,由此实现了在2-苄基吡啶氮氧化物苄位引入C—O键。通过对反应条件的优化,作者确定了以吡啶为碱、二氯甲烷为反应溶剂、室温反应2小时为最佳反应条件。其次,通过底物扩展,作者合成了一系列2-苄酰氧基吡啶的衍生物(23个反应例子,收率为55-96%),该反应条件温和,产率较高,底物耐受性良好。此外,作者尝试将模板反应放大至克级,同样获得了较高的收率(85%),并经水解得到了关键药理活性中间体——苯基-2-吡啶基甲醇。论文的第三部分是关于“一锅三步法”(串联酰化、[3,3]σ重排和水解)合成苯基-2-吡啶基甲醇的概述。以论文第二部分的研究内容为基础,作者进一步开发了一种更为简便有效的合成方法,以2-苄基吡啶氮氧化物为原料,三氟乙酸酐为酰化试剂,通过“一锅三步法”合成了苯基-2-吡啶基甲醇,并对反应条件进行了优化,最佳反应条件如下:以N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为碱、甲苯为反应溶剂,室温反应6 h,经硅胶柱层析分离即可得到苯基-2-吡啶基甲醇,收率为82.0%。此反应条件温和,产率良好,经济高效,且符合原子经济学和绿色化学的理念,实现了由2-苄基吡啶氮氧化物到苯基-2-吡啶基甲醇的高效、直接转化。最后,作者通过对

关键词： 2-苄基吡啶氮氧化物 σ重排串联反应苯基-2-吡啶基甲醇一锅三步法

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