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2型糖尿病苦性中药药物的筛选及蛋白质二硫键异构酶磷酸化在2型糖尿病发病机制中的作用

2型糖尿病苦性中药药物的筛选及蛋白质二硫键异构酶磷酸化在2型糖...

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作者：刘梦君北京中医药大学

学位级别：硕士

内质网作为真核细胞钙离子的储藏库、脂质合成的场所和蛋白质合成与折叠的主要场所,其维持稳态对于细胞正常的生命活动非常重要。内质网中含有二硫键的蛋白质折叠被称作为蛋白质的氧化折叠,催化氧化折叠的酶是蛋白质二硫键异构酶(protei... 详细信息

内质网作为真核细胞钙离子的储藏库、脂质合成的场所和蛋白质合成与折叠的主要场所,其维持稳态对于细胞正常的生命活动非常重要。内质网中含有二硫键的蛋白质折叠被称作为蛋白质的氧化折叠,催化氧化折叠的酶是蛋白质二硫键异构酶(protein disulfide isomerase,PDI)。内质网中错误折叠或未折叠蛋白质的累积,即内质网应激,激活未折叠蛋白响应(unfolded protein response,UPR)。UPR由三个内质网跨膜传感器蛋白(IRE1、PERK和ATF6)介导,激活下游的转录因子,上调内质网分子伴侣的表达来恢复内质网的蛋白质稳态,然而过度激活的IRE1通路则会启动细胞凋亡通路,诱导细胞死亡。PDI的357位丝氨酸在内质网应激发生时会被分泌途径激酶Fam20C磷酸化,磷酸化的PDI与IRE1蛋白结合,抑制IRE1信号通路的过度激活。内质网应激和UPR与多种生理疾病的发病密切相关,其中就包括2型糖尿病。2型糖尿病作为一种常见的慢性疾病,严重地危害了人们的身体健康。在2型糖尿病病人的发病过程中,其肝脏细胞和胰腺细胞中,往往伴随发生着长期的内质网应激与高水平激活的UPR。长期处于高水平激活的UPR可能会导致病人肝脏细胞和胰岛细胞的凋亡,从而加快加重病情的发展。PDI磷酸化在2型糖尿病的发生过程中所起作用一直未阐明。本实验室之前的研究发现PDI磷酸化在高脂喂养造模的2型糖尿病小鼠的肝脏中上调,这表明PDI磷酸化与糖尿病的发生正相关。在我的课题中,我们通过制备PDI357位丝氨酸突变的基因敲入小鼠并进行2型糖尿病造模,我们发现基因敲入小鼠的空腹血糖显著高于野生型小鼠,表明PDI磷酸化与血糖调控有关。对小鼠血液生化指标的检测结果表明,基因敲入小鼠相比野生型小鼠,有着更高水平的血胆固醇和低密度脂蛋白,表明PDI磷酸化参与了机体胆固醇稳态的调控。基因敲入小鼠肝脏中更高的HMGCR蛋白的表达也表明基因敲入小鼠胆固醇合成比野生型更为旺盛。除此之外,通过体外建立胰岛素耐受的细胞模型和基因表达水平检测,我们初步开展了对于缓解胰岛素耐受的苦性中药药物的筛选,发现丹皮酚、芍药苷和梓醇等苦性中药成分可以显著缓解胰岛素耐受,芍药苷还具有抗氧化和抗衰老的作用。综上,本论文揭示了 PDI磷酸化在机体的血糖调控和胆固醇稳态维持中所扮演的重要角色,阐述了 PDI磷酸化对血脂稳态维持的重要意义;建立了体外筛选缓解胰岛素耐受的细胞模型,并鉴定到多种苦性中药成分对缓解胰岛素耐受和抗氧化、抗衰老的作用。该工作为2型糖尿病的发病机制和中药治疗策略提供了新的思路。

关键词：蛋白质二硫键异构酶蛋白质磷酸化苦性中药糖尿病未折叠蛋白质响应

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