检索结果-南通市图书馆

作者：王婷河南大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性记忆和认知功能障碍为主的神经退行性疾病,其复杂的病因可能由多种病理变化造成,大量研究表明与患者脑中胆碱能水平低下、β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积、炎症反应等有关。从... 详细信息

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性记忆和认知功能障碍为主的神经退行性疾病,其复杂的病因可能由多种病理变化造成,大量研究表明与患者脑中胆碱能水平低下、β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积、炎症反应等有关。从天然产物中寻找先导化合物是新药开发的一个重要途径。芸香宁碱(Graveolinine)是一种从臭草中分离出来的生物碱,具有2-苯基喹啉结构,与他克林(Tacrine,THA)和黄酮结构类似,生物活性广泛。THA是第一个被美国FDA批准用于临床治疗AD的药物,本课题组曾对他克林及黄酮类的抗AD活性有一定的研究。多胺(polyamines)活性广泛,在神经保护及抗肿瘤药物设计中颇受关注。因此,采用多胺对芸香宁碱进行结构修饰,从中寻找到抗AD先导物,非常有意义。本论文在文献调研及前期工作基础上,主要完成了以下工作:(1)概述了 AD的两大主流假说及抗AD药物研究现状;(2)概述了 2-苯基喹啉类化合物的合成和活性研究进展;(3)基于芸香宁碱母核,通过改变取代基,合成了三种母核,并对其进行修饰,共得到36个未见报道的目标化合物,所有化合物均经过1HNMR、13CNMR、元素分析或MS确认;(4)对目标化合物进行了抗AD和抗肿瘤两个方面的活性评价;抗AD方面,包括体外抗胆碱酯酶抑制活性测试、抑制动力学测试、分子对接、体外抑制Aβ自聚集、电镜观察抑制Aβ自聚集效果。这些体外测试表明活性最好的化合物是B8:IC50(AChE)= 0.72±0.06μM,比芸香宁碱提高了70倍;IC50(BuChE)= 0.16±0.011μM,比芸香宁碱提高了200倍;乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制动力学和分子对接实验表明,B8对AChE属于混合型抑制;20μM时B8对Aβ自聚集抑制率为59.59%,高于对照药姜黄素,且对神经细胞的毒性小。AlC13诱导斑马鱼运动功能障碍的AD模型结果表明,B8不仅能够改善AD斑马鱼的运动功能障碍,而且能够提高其对明暗光的反应能力。其中B8在0.6μM时,其反应改善能力优于对照药DPZ。且芸香宁碱及其衍生物对AChE和Aβ聚集的抑制作用均属首次发现。在抗肿瘤方面,采用MTT法测试了这些目标化合物对Hep G2和PC12细胞株的体外抗增殖能力。结果表明经二胺和三胺修饰的化合物IC50值在1-8 μM,其中活性最好的是B19(IC50=0.94±0.21μM),比芸香宁碱毒性增加了50-100倍,而且竞争性实验表明,多胺修饰的目标化合物对肿瘤细胞有选择性作用。另外,光谱学实验表明,此类化合物可以与DNA发生相互作用,主要以嵌入方式结合;在荧光显微镜下可见化合物能够进入细胞,且主要分布在细胞核中,表明化合物的主要作用靶点可能在细胞核中。综上所述,对芸香宁碱进行合理的结构修饰具有积极的作用,这些化合物有可能作为低毒的多靶点抗AD的先导化合物进行更加深入地研究,在抗肿瘤方面也有一定的开发潜力。

关键词：芸香宁碱多胺阿尔茨海默症抗肿瘤

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芸香宁碱及其衍生物的合成研究进展

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广州化工 2019年第13期47卷 19-20,32页

作者：罗稳赵永梅吕剑伍王婷河南大学天然产物与免疫工程重点实验室河南开封475004 河南应用技术职业学院制药工程学院河南开封475004

芸香宁碱属于2-苯基喹啉类,是从华南地区芸香科植物中提取出来的生物碱,具有广泛的生理活性。其合成分为多步法和一步法。前者原料价格低廉,反应条件温和,但是周期较长,原子利用率不高;一步法具有路线短,原子利用率高的优点,但原料价格... 详细信息

芸香宁碱属于2-苯基喹啉类,是从华南地区芸香科植物中提取出来的生物碱,具有广泛的生理活性。其合成分为多步法和一步法。前者原料价格低廉,反应条件温和,但是周期较长,原子利用率不高;一步法具有路线短,原子利用率高的优点,但原料价格昂贵,不易获得,反应收率低。目前中间体法更加经济,更容易衍生化,适用于实验室。但随着合成方法学的发展和高效催化剂的发现,一步法也可使用廉价易得的原料,具有更广阔的发展空间。

关键词： 2-苯基喹啉芸香宁碱合成研究进展

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芸香宁碱抑制血管生成作用的研究

引用

安徽医药 2015年第8期19卷 1442-1445页

作者：华慧李增芜湖市第一人民医院药剂科安徽芜湖241000

目的研究芸香宁碱对血管生成的抑制作用,并研究其初步的作用机制。方法用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的生长、迁移实验及体内动物模型-鸡胚绒毛尿囊膜法(CAM法)研究化合物的体内外抗血管生成作用;用酶联免疫吸附法检测芸香宁碱在非凋亡剂... 详细信息

目的研究芸香宁碱对血管生成的抑制作用,并研究其初步的作用机制。方法用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的生长、迁移实验及体内动物模型-鸡胚绒毛尿囊膜法(CAM法)研究化合物的体内外抗血管生成作用;用酶联免疫吸附法检测芸香宁碱在非凋亡剂量时对肿瘤细胞培养上清液中VEGF蛋白分泌量的影响。结果芸香宁碱对血管内皮细胞具有优先抑制作用,对HUVEC的半数抑制剂量为(33.2±0.4)μmol·L-1,而对其他肿瘤细胞的IC50值均大于这一数值;芸香宁碱在体外能够明显抑制内皮细胞的迁移和对细胞外基质黏附作用,并呈剂量依赖性,体内实验显示30μmol·L-1剂量浓度时显著抑制CAM新生血管形成;芸香宁碱在15μmol·L-1和30μmol·L-1的浓度剂量时显著抑制人肝癌Hep G2细胞培养上清液中VEGF蛋白的分泌,具有显著性差异。结论芸香宁碱在非凋亡浓度剂量具有抑制新生血管形成作用,其机制与抑制血管内皮细胞增殖以及抑制肿瘤细胞表达VEGF有关。

关键词：芸香宁碱抗血管生成作用非凋亡浓度剂量

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