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缬沙坦制剂及包材中亚硝胺类和芳香伯胺类基因毒性杂质的分析研究

缬沙坦制剂及包材中亚硝胺类和芳香伯胺类基因毒性杂质的分析研究

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作者：邹佳佳重庆医科大学

学位级别：硕士

缬沙坦作为一种非肽类血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体抑制剂,在治疗高血压、心脑血管等领域被广泛应用。由于其降压平稳、疗效强、副作用小,成为了抗高血压的一线药物,是目前全球处方量最大的AngⅡ受体抑制剂。2018年,浙江华海药业在缬沙坦... 详细信息

缬沙坦作为一种非肽类血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体抑制剂,在治疗高血压、心脑血管等领域被广泛应用。由于其降压平稳、疗效强、副作用小,成为了抗高血压的一线药物,是目前全球处方量最大的AngⅡ受体抑制剂。2018年,浙江华海药业在缬沙坦中检测到了N-亚硝基二甲胺（NDMA）,此后,药物中基因毒性杂质的污染以及相关药物紧急召回事件层出不穷,引起了各国药品监管部门及研发人员的广泛关注。极微量的基因毒性杂质（GTIs）就可以对人类的遗传物质造成损害,诱发基因变异,甚至诱发癌症,严重影响药物的使用安全。亚硝胺类基因毒性杂质是近年来国际上广泛关注的一类新兴污染物,具有强致癌作用和明显的肝毒性。NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等已被国际癌症研究机构（IARC）确定为2A类致癌物,也就是“可能对人类致癌”。为有效管控药品中的亚硝胺类基因毒性杂质,各国药品监管部门陆续发布了相关指导原则和限量控制法规。但目前报道的文献中,药品中亚硝胺类基因毒性杂质的研究仍有一定的局限性。目前中国药品监管机构发布的测定方法主要是用于检测NDMA和NDEA,其他亚硝胺类化合物的检测还需要进一步开发更适合的方法。芳香伯胺（PAAs）类基因毒性杂质常用于生产某些着色剂,具有强致突变性、致癌和血液毒性。绝大部分芳香伯胺类化合物都被IARC列为2A级,或2B级致癌物（对动物和人类均为可能致癌物）。各国相关部门发布的法规以及相关文献研究中主要是针对食品接触材料及制品中的芳香伯胺进行限量管控。但直接与药品接触的药用铝箔中使用的着色剂也有芳香伯胺残留的风险,为防止药品包装中的芳香伯胺迁移至药品中危害人体健康,药用铝箔中芳香伯胺的检测与限量控制同样意义重大。因此,为严格控制药品质量,确保用药安全,有必要建立全面的药物及包材中亚硝胺类及芳香伯胺类基因毒性杂质的检测方法,对有效检测和控制药品中基因毒性杂质进行综合分析。本论文的研究内容包括以下两个部分:第一部分缬沙坦制剂及辅料中9种亚硝胺类基因毒性杂质的检测本部分建立了气相色谱串联三重四级杆质谱法（GC-MS/MS）检测缬沙坦中9种亚硝胺类基因毒性杂质的含量。采用Αgilent VF-WAXms（30.0 m×0.25 mm×0.25μm）色谱柱,程序升温,工作模式为多反应监测模式（MRM）。采用该方法对缬沙坦胶囊、分散片、原料药（API）及部分辅料中的NDMA、NDEA、N-亚硝基乙基异丙胺（NEIPA）、N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）、N-甲基-N-亚硝基苯胺（NMPHA）、N-亚硝基哌啶（NPIP）、N-亚硝基吡咯烷（NPYR）和N-亚硝基吗啉（NMOR）同时进行检测,9种待测亚硝胺在0.25～50.00ng·m L-1浓度范围内线性关系良好（r>0.9998）,平均加标回收率在86.50%～111.4%之间。该方法操作简单,灵敏度高、准确度高、专属性强,可同时用于缬沙坦胶囊、分散片、API及部分辅料中9种亚硝胺类基因毒性杂质的检测,为其限量控制提供参考。第二部分药用铝箔中34种芳香伯胺类基因毒性杂质的检测本部分建立了超高效液相色谱串联三重四极杆质谱法（UPLC-MS/MS）,对药用铝箔中34种芳香族伯胺的含量进行快速、准确的测定。采用Waters ACQUITY UPLC-HSS T3（100 mm×2.1 mm I.D.,1.8μm）色谱柱,以0.1%甲酸水溶液-乙腈为流动相,梯度洗脱,流速为0.4m L·min-1,柱温为40℃。采用电喷雾离子源（ESI+）,工作模式为MRM。34种芳香伯胺在1.00～100.00 ng·m L-1浓度范围内均具有较好的线性关系（r>0.999）,平均加标回收率在76.31%～113.2%之间。该方法具有灵敏度高、重复性好、准确度高的特点,可用于药用铝箔中34种芳香伯胺的测定。

关键词：缬沙坦亚硝胺类基因毒性杂质芳香伯胺类基因毒性杂质 GC-MS/MS UPLC-MS/MS

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